抑制或减少口腔表面上细菌粘着的颗粒、相关组合物和方法

摘要

本发明描述含有颗粒的口腔护理组合物，所述颗粒具有含氧化物或其盐的芯，该氧化物或其盐连接至生物粘附性聚合物，以便抑制薄膜形成、菌斑形成、生物膜形成和微生物粘着或附着在口腔表面上。本发明也描述使用所述组合物处理口腔表面的方法。

说明书

发明背景

蛀牙的病变过程已成为仔细而彻底检查的对象。蛀牙一般是从开 始有含产酸菌的菌斑形成的过程引起，产酸菌酸蚀和侵蚀牙表面从而 刺激或侵蚀齿龈和软的牙组织表面。在刷牙或专业洁牙之后的几分钟 菌斑形成开始，此后几小时内细菌附着发生。

为了防止菌斑菌及其酸与牙表面的直接接触，尽管已利用专业应 用的固体聚合物密封材料作为可替换的保护涂层，但定时重复去除菌 斑是保持蛀牙处于停顿状态的主要途径。也已将抗菌药物包括在牙科 治疗用组合物中，以便杀灭口腔细菌，且在一些情况下在用组合物刷 牙之后形成的菌斑层中提供抗细菌繁殖的暂时剩余效应。

然而，需要提供一种有效的策略以防止或抑制细菌附着在牙齿和 口腔软组织表面，而无需用邻近的聚合物层将牙齿封闭，也无需涉及 牙科专业人员的介入。

发明概述

本发明提供中断和/或阻止细菌在口腔表面附着的颗粒和含该颗 粒的组合物。所述颗粒包括(i)具有氧化物化合物或盐的芯，和(ii)生物 粘附性聚合物。生物粘附性聚合物连接至氧化物化合物或盐。本发明 也提供制备颗粒的方法、使用所述颗粒抑制或减少菌斑在口腔表面形 成的方法以及其他相关方法。

附图详述

图1举例说明以下的反应流程：氧化多糖以提供羰基，接着经羰 基与胺基的反应使所得聚合物反应，以将其连接至固体颗粒芯表面。

图2举例说明将含羧酸的聚合物连接至固体颗粒芯表面的反应流 程：使用碳二亚胺化学试剂和N-羟基琥珀酰亚胺，通过羧基羟基的反 应形成琥珀酰亚胺酯，然后该琥珀酰亚胺酯与连接(tethered)至颗粒芯 表面的氨基反应，形成氨基链烷酸酯(即烷酰氧基-氨基)键。

图3提供按本发明实施方案制备颗粒的整个方法的图解：用化合 物预处理颗粒芯(如二氧化硅)，该化合物提供连接至其表面的连接的 氨基，接着通过反应化学将含羰基或酸基的聚合物连接至连接的氨基 上。

发明祥述

本发明涉及用于抑制生物膜形成和细菌粘附至表面，尤其是口腔 菌斑沉积和细菌粘附至牙表面的组合物和方法，所述表面包括工业、 家庭、医疗、人和动物躯体的表面。

本文描述的组合物防止和/或中断细菌附着在牙齿、齿龈和其他口 腔表面，无需应用接触的聚合物层。

本发明也提供一种有助于防止细菌通常在生物和其他表面(如牙 齿表面、粘膜表面和/或皮肤表面)上粘着/附着的方法。该方法利用生 物粘附性聚合物的防污性能，生物粘附性聚合物优选多糖及相关聚合 物，如多糖、葡聚糖和透明质酸盐(酯)(HA)。提供包含这样的聚合物 的本发明颗粒，该聚合物稳定连接至固体颗粒芯如二氧化硅(SiO₂)或 氧化锌(ZnO)的颗粒芯。为了通过有机分子(如有机物泡沫成分)产生抗 微生物(如细菌)附着在表面和抗附着在已处理表面的屏障，将这些颗 粒施用至表面，可以是生物表面如口腔表面。本发明提供方法，所述 方法用于抑制细菌在表面如牙齿和口腔软组织表面附着，从而抑制生 物膜形成和沉积的发生和/或速度，和/或减少生物膜附着的强度，这 样在口腔使用的情况下可抑制龋齿和牙周病如齿龈炎和牙周炎的发 作。例如SiO₂或ZnO颗粒可以且优选包括在施用至表面的制剂如洁 齿剂制剂和其他口腔护理消费品中，也可包括在牙科专业人员用的口 腔护理产品中。

本发明颗粒包括芯。颗粒芯可以为至少基本上水不溶性的固体颗 粒芯。在一个实施方案中，颗粒芯将为粒状实体，其包含至少基本上 水不溶性的金属、半金属和非金属；金属、半金属、非金属和混合金 属卤化物、碳化物、氮化物、硫化物、氧化物(包括如碳酸盐、磷酸盐、 硫酸盐)等和陶瓷、矿物(包括生物矿物)及其合金中的一种或多种。这 些物质的实例包括：AgBr、AlN、Al₂O₃、BaLiF₃、BaY₂F₈、Bi₂O₃、 CdS、CdSe、CdTe、CuCl、FeC、Fe₄N、Fe₂O₃、GaAs、GaP、HgS、 HgSe、HgTe、InAs、InP、InSn、KI、LiCaAlF₆、LiNb、NaCl、NiO、 SiC、Si₃N₄、SiO₂、SnO₂、TiN、TiO₂、WO₃、YLiF₄、ZnC、ZnS、ZnSe、 ZnTe、ZrN、ZnO、Sn、Ag、Au、Cu、Ni、Pt、碳、硅、锗；包含它 们的化合物、盐和络合物；前述任何物质彼此间的混合物或前述任何 物质与其他成分的混合物。

在一个实施方案中，用于这些金属化合物、盐和混合物的金属将 选自碱金属、碱土金属、Zn、Sn、Fe、Se、Cu、Mn、Mo、Co、Ni、 Cr、V、W、Ti和Al，优选选自碱金属、碱土金属、Zn、Sn、Fe、Cu、 Mn、Mo和Ti，更优选选自碱金属、碱土金属和Zn。在一个优选的 实施方案中，金属将包含碱土金属、Zn中任何一种或它们彼此间的组 合、或它们与碱金属的组合或两者。

在一个实施方案中，固体颗粒芯包含氧化物化合物或其盐。优选 的氧化物包括基本上水不溶性的氧化物：简单氧化物、碳氧化物(如金 属碳酸盐)、磷氧化物(如金属磷酸盐、金属多磷酸盐)、硫氧化物(如金 属硫酸盐)、硅酸盐及其组合。在一个实施方案中，颗粒芯包含简单氧 化物化合物。简单氧化物化合物的实例包括Al₂O₃、Fe₂O₃、MgAl₂O₄、 SiO₂、SnO₂、TiO₂和ZnO及其组合如xMOy-zAl₂O₃-SiO₂系统(M为金 属阳离子)。在优选的实施方案中，简单氧化物化合物可为SiO₂或ZnO。

在一个实施方案中，颗粒芯包含为碳氧化物、磷氧化物、硫氧化 物或硅酸盐的至少一种氧化物化合物或盐。这些化合物各自优选的实 例分别包括同核金属(homo-metal)和异核金属(hetero-metal)：1)碳酸盐 如CaCO₃、CaMg(CO₃)₂；2a)多磷酸盐如焦磷酸盐，如Ca₂P₂O₇、 CaMgP₂O₇，和2b)磷酸盐如Ca₃(PO₄)₂、羟磷灰石如Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)、 氧磷灰石如Ca₁₀(PO₄)₆O、卤磷灰石、卤羟磷灰石和卤-氧磷灰石如 Ca₁₅(PO₄)₉(F)O；3)硫酸盐如CaSO₄和硫酸盐磷灰石如 Na₆Ca₄(SO₄)₆(F，Cl)₂；和4)硅酸盐如Al₂SiO₅、硅酸钠、硅酸钙和云母。 在一个实施方案中，优选金属碳酸盐、磷酸盐和硫酸盐。可使用属于 一种以上该类化合物的复合氧化物，例如碳酸盐磷灰石如 Ca₁₀(PO₄)₆CO₃、硅酸盐硫酸盐磷灰石如Ca₁₀(SiO₄)₃(SO₄)₃(OH，F，Cl)₂、 碳酸盐硫酸盐如Ca₂(SO₄)(CO₃)、磷酸盐硫酸盐如Ca₂HPO₄SO₄以及硅 酸盐磷酸盐和硫酸盐磷酸盐如钙硅酸盐磷酸盐或硫酸盐磷酸盐如 Ca₅(SiO₄，PO₄，SO₄)₃(F，Cl，O，OH)。

固体颗粒芯可以选择性或另外包含至少基本上水不溶性的聚合 物，优选不显著水溶涨性的聚合物如聚烯烃、聚苯乙烯、聚碳酸酯、 聚酯(包括聚羟基链烷酸酯)等。在颗粒芯选择用于口腔护理组合物中 时，颗粒芯为口可接受的，如在使用的条件和浓度下没有显著毒性。

颗粒芯优选为基本上水不溶性的。在本文中使用时，这是指在 pH6至pH8的pH下、水性条件下颗粒芯会保持其尺寸至少3小时， 优选至少4小时，至少5小时或至少6小时。在某些情况下，沉积在 口腔表面的颗粒可与细菌或食物酸接触。当存在这种酸性条件时，颗 粒芯用的材料优选为耐该酸侵蚀的材料或者为侵蚀或降解产生无毒 产物的材料。于酸性条件下可降解产生无毒产物的颗粒芯材料的实例 包括无毒金属碳酸盐、硫酸盐和磷酸盐，优选当金属包含无毒碱土金 属，优选钙(即Ca(II)阳离子)时。

在经口组合物中对于颗粒芯来讲，使用这种酸降解性材料可提供 层叠在口腔表面的颗粒群体，这些颗粒保持不溶直至细菌蓄积已经达 到微生物酸产生明显的点。自该点起，这样的颗粒层起到牺牲、酸中 和层的作用，给牙齿提供耐酸蚀的进一步保护。这样的颗粒也能通过 帮助中和其他来源的酸提供益处，如食物酸(如饱和和不饱和羧酸包括 醋酸、草酸、柠檬酸、苹果酸和酒石酸；和磷酸)和胃酸，它们能够相 似地侵蚀牙釉质。

颗粒芯可具有任何形态。优选的形态包括至少基本上球状、椭圆 状或扁平状的形态。颗粒芯可具有任何尺寸，优选小于1mm。在一 个实施方案中，颗粒芯的平均最大尺寸，即其平均最大直径或其他轴 向尺寸将优选为约1nm至约100μm，更优选为约10nm至约100μm。 因此，在一个实施方案中，芯的尺寸为纳米或微米级。在一个实施方 案中，颗粒芯的平均尺寸为约1至约100μm，优选约5至约50μm， 更优选约5至约25μm。在一个实施方案中，颗粒芯的尺寸为约1nm 至约1μm；因此，颗粒芯可具有胶体尺寸。在一个实施方案中，颗粒 芯可具有一个分子尺寸。因此，整个颗粒可具有规则或不规则的高度 支化结构如树状聚体或刷状结构(brush architecture)的形式。这些分子 级的芯不同于用作芯的较大级别“超-分子”级的颗粒，例如尺寸为1nm 至1mm的那些。

超-分子级的颗粒芯可为多孔的或无孔的；在一个实施方案中， 它们为至少基本上无孔的。当多孔材料用于或用作颗粒芯时，其小孔 可任选包含经口可接受的物质如药物如抗菌药(如三氯生)、抗氧化剂 或疼痛缓解剂；营养剂如植物提取物(如木兰提取物、茶提取物)；维 生素；口气清新剂；或在口腔中释放的其他药物或其组合。

连接可为本领域熟知的手段，可包括任何类型的键合连接形式和 /或一个或多个插入或接头分子。颗粒将包含缀合至至少一种生物粘附 性聚合物的颗粒芯，所述聚合物通过共价键或非共价键连接至颗粒。 在与芯共价键合的情况中，这将通过涉及活性基团对的反应发生：活 性基团对的一个成员由颗粒芯或与其预连接的接头或其他活性基团 提供，且一个成员由聚合物或与其预连接的接头或其他活性基团提 供。在一个实施方案中，由聚合物提供的活性基团为伯羰基或仲羰基 或酸基。

生物粘附性聚合物包括任何天然或合成的均聚物或杂聚物，它们 能够在认为对选择的用途有效的最短时间内，通过物理吸引或化学反 应粘附至所需的目标表面如硬的或软的口腔表面。这类生物粘附性聚 合物的优选实例包括：

(1)多糖和相关聚合物；

(2)多肽(包括二肽、寡肽)，如白蛋白、酪蛋白、胶原、纤维蛋白、 明胶、球蛋白(如免疫球蛋白)、凝集素、醇溶蛋白(如燕麦蛋白、麦醇 溶蛋白、谷蛋白、面筋、麦谷蛋白、大麦醇溶蛋白、高粱醇溶蛋白、 米谷蛋白(oryzins)、pennisetins、黑麦醇溶蛋白、玉米醇溶蛋白)、合成 的聚酰胺和靶向多肽(如多肽适体)；

(3)丙烯酸聚合物，如丙烯酸酯和/或丙烯酰胺单体，包括丙烯酸 酯和(如C₁-C₄)烷基丙烯酸盐和酯和(如C₁-C₄)烷基丙烯酰胺，与另一种 (如聚甲基异丁烯酸酯)和/或与藻酸或其他共聚单体氰基丙烯酸酯的均 聚物和杂聚物；

(4)其他多元酸聚合物如非丙烯酸、不饱和羧酸的均聚物和杂聚 物，如其他聚(不饱和羧酸，即一、二和多羧酸)聚合物，如聚(巴豆酸、 衣康酸和/或马来酸)聚合物、聚磷酸酯(盐)、聚(有机磷酸酯(盐)或有机 膦酸酯(盐))聚合物、聚(有机硫酸酯(盐)或有机磺酸酯(盐))聚合物、聚 (不饱和羟基羧酸)聚合物等；

(5)聚酯，包括均聚和杂聚羟基链烷酸酯(如聚乳酸聚合物、聚乙 交酯等)、官能化聚酯(如羧基化聚酯、羟基聚酯)和聚原酸酯；

(6)聚酐如富马酸-癸二酸共聚物；

(7)聚亚烷基聚合物如合成的聚亚烷基、聚烷二醇(如聚乙二醇)、 聚环氧烷、聚对苯二甲酸亚烷基酯等；

(8)聚硅氧烷；

(9)聚氨酯；和

(10)聚乙烯基聚合物，如聚(乙烯醇)、聚乙烯酯、聚乙烯醚、聚 乙烯基卤化物、聚乙烯酚和聚乙烯吡咯烷酮。

这些生物粘附性聚合物可以线性或支化聚合物形式提供，或者以 含此类聚合物如胶体或胶乳的较大结构形式提供。在一些情况下，此 类生物粘附性聚合物的单体本身可提供生物粘附。因此，在一些实施 方案中，生物粘附性物质可为生物粘附性单体如氨基酸或单糖。

生物粘附性聚合物可容易地从商业来源获得，包括如Fluka(美国 纽约Ronkonkoma)、Polysciences(美国宾夕法尼亚Warrenton)和 Sigma-Aldrich(美国成斯康星州Milwaukee和美国密苏里St.Louis)； 或者可使用熟知技术从这些供应商获得的单体合成。

在一个实施方案中，生物粘附性聚合物为生物相容性聚合物。在 一个实施方案中，聚合物为多糖或相关聚合物。有用的多糖和相关聚 合物的实例包括：多糖；聚(一去氧和二去氧糖)；聚(糖酸)如聚(葡萄 糖醛酸、葡糖酸、葡糖二酸和葡萄糖酮酸(-ulosonic acids))；聚(糖醇)； 和聚(氨基糖)。

这些多糖和相关聚合物可以基于任何醛糖或酮糖单体，如丙醛糖 或丙酮糖、丁糖、戊糖、己糖、庚糖；它们的去氧、酸、醇和胺同系 物；它们的取代衍生物等。因此，本文使用的多糖和相关聚合物可以 包含取代或未取代的单体单元或两者。当取代单体单元存在于多糖或 相关聚合物中时，取代优选选自C₁-C₄：烷基醚(如甲基醚、乙基醚或 丙基醚)、羟烷基醚和羧烷基醚取代；烷基胺和链烷酰胺(如N-乙酰基) 或氨基磺酸(sulfamidic)、磺酰胺酸(sulfonamidic)和氨基磺酸(sulfamic) (如N-磺基)取代；烷酰基酯如丙酮酸酯、醋酸酯和甲酸酯，或次硫酸 (sulfoxy acid)酯或次磷酸(phosphoxy acid)酯取代(在聚合物羟基上)；和 链烷醇、二元醇和多元醇酯取代(在聚合物酸基上)。

在一个实施方案中，多糖或相关聚合物的单体单元优选选自取代 和未取代的己糖、己酮糖、已糖酸、己糖醛酸、己糖二酸、己酮糖酸 (hexulosonic acid)、戊糖、戊酮糖、戊糖酸、戊糖醛酸、戊糖酸和戊酮 糖酸(pentulosonic acid)残基。在一个实施方案中，聚合物为葡萄糖、 葡萄糖酸和/或葡萄糖醇聚合物或共聚物。

优选的多糖和相关聚合物的代表性实例包括纤维素；脱乙酰壳多 糖；淀粉；糖原；胶如植物、微生物和藻胶，如琼脂糖、瓜尔胶、葡 聚糖和角叉菜胶，和合成的多糖基的胶；和糖胺聚糖如皮肤素、软骨 素、类肝素、透明质酸盐(酯)和角蛋白，包括硫酸皮肤素、硫酸软骨 素、硫酸类肝素、肝素和硫酸角质素；取代的糖聚合物如烷基纤维素、 羟烷基纤维素、羧烷基纤维素、纤维素酯(包括如硝基纤维素)等；微 生物胞外聚合物；含这类聚合物的结构如海洋胶体和合成的多糖水胶 体。在一个优选的实施方案中，多糖或相关聚合物为聚糖或共聚糖、 胶或糖胺聚糖；优选的胶包括葡聚糖；优选的糖胺聚糖包括透明质酸。

在一个实施方案中，生物粘附性聚合物为聚羧酸酯聚合物，例如 如下聚合物的任何一种：聚(丙烯酸酯和/或异丁烯酸酯)聚合物；其他 聚(酸)聚合物；和任何聚合物类的羧基化衍生物，如羧基化多糖或相 关聚合物、羧基化多肽(如多(酸性侧链)肽)或羧基化聚酯。羧基化多糖 和相关聚合物的实例包括藻酸盐(酯)、羧甲基化多糖(如羧甲基淀粉、 羧甲基纤维素)、透明质酸盐(酯)、氧化多糖(如氧化淀粉、氧化瓜尔胶)、 果胶酸盐(酯)、聚天冬氨酸盐(酯)、聚谷氨酸盐(酯)、黄原胶等。

连接至芯的聚合物可以化学修饰以增强生物粘附。例如，聚合物 可通过改变存在于聚合物表面的带负电荷(如羧基化物)基团和/或带正 电荷(如氨基)基团的数目进行修饰。为了增强聚合物在牙组织带电荷 表面区域的粘附能力，可进行这类修饰。例如，牙釉质的赤裸区可存 在许多带正电荷的表面区域，而釉质的唾液糖蛋白涂布区常存在带负 电荷区域。即在使用的条件下，可选择、制备或修饰分别具有负或正 电荷的聚合物，以获得聚合物粘附至这些表面电荷的有利程度。可通 过采用本领域已知的任何有用连接化学反应对聚合物进行化学修饰， 如美国专利申请公告第2005/064027 A1号(Jacob等)中描述的那些，其 内容通过引用结合到本文中。

在一个实施方案中，生物粘附性聚合物为亲水性生物粘附性聚合 物。在一个实施方案中，亲水性生物粘附性聚合物为当沉积或附着于 水性环境中的表面时提供粘和作用的任何聚合物；优选为能够形成水 凝胶(包括如真凝胶(true gels)、微凝胶、准凝胶、假凝胶(pseudo-gels) 等)或水胶体的亲水性聚合物。

附着于颗粒芯的有用生物粘附性聚合物为以下的那些聚合物：能 够物理或化学粘附至颗粒芯，以便在使用的条件下，约3小时或更长 时间内聚合物不会从芯分离，优选直至例如芯降解或聚合物被环境成 分化学水解或生物水解。

在一个实施方案中，生物粘附性聚合物共价键连接至芯。在一个 实施方案中，生物粘附性聚合物共价键连接至接头部分，接头自身共 价或非共价键连接至芯。这样的接头首先可连接至芯，然后与生物粘 附性聚合物接触，或者首先可连接至生物粘附性聚合物，然后与芯接 触。所有三个组件可同时连接在一起。或者，第一接头可连接至芯， 第二接头可单独连接至聚合物，第一和第二接头共同提供可共价键连 接的活性基团对或共同提供形成稳定的非共价键连接的非共价相互 作用表面；接着将衍生化芯与衍生化聚合物接触。或者，颗粒芯可共 价键连接至接头，该接头能够形成与生物粘附性聚合物连接的稳定非 共价键连接。

在生物粘附性聚合物共价键连接至接头或直接连接至芯表面的 实施方案中，聚合物具有至少一个可用于反应提供共价键的活性基 团，如下述基团的任何一种：羰基如醛基；胺基如伯胺基，酸基或衍 生物如酰胺或酯，如羧酸、酰胺或酯；羟基(hydroxide group)等。在一 个实施方案中，优选的生物粘附性聚合物为含有或已衍生化含有醛基 或羧酸基团的聚合物。

和任何生物聚合物缺乏所需活性基团的情况一样，在选定的生物 粘附性聚合物没有任何羰基或酸基，或特别是没有任何醛基或羧酸基 团(如果需要)，或者不具有足以满足实践人员需要的许多羰基或酸基 时，则在将聚合物连接至颗粒芯或接头的反应之前，对聚合物进行预 处理以提供这样的基团。同样地，当选定其他连接化学时，活性基团 可已经存在于聚合物和颗粒芯中，或可通过预处理加入其中。

因此，或者可采用其他连接化学，其中聚合物和颗粒芯或接头一 起提供活性基团对，该两个活性基团的一个提供亲核基团，另一个提 供亲电基团。亲核和亲电基团可已经存在于颗粒芯或接头或聚合物 上，或者颗粒芯或接头和/或聚合物可使用已知可因此用于本领域的许 多化学反应中的任何一种进行预处理以包含它们。这些化学反应的代 表性实例包括采用例如表1中所列亲核和亲电基团对的那些。

在一个优选的实施方案中，活性基团对包含由颗粒芯提供的胺基 和聚合物醛基，两者形成席夫氏(Schiff)碱，然后将其还原(如使用氰基 硼氢化物盐)形成仲胺键。在一个优选的实施方案中，活性基团对包含 由颗粒芯提供的胺基和聚合物酸基，该聚合物酸基在过程中已经使用 碳二亚胺化学品衍生化形成琥珀酰亚胺酯。

缀合至颗粒芯的生物粘附性聚合物分子组可包含一类以上的聚 合物和/或一类以上的与颗粒芯的连接方式。例如，颗粒芯可包含不同 长度的连接体(tethers)，聚合物待与该连接体连接，或者可在颗粒芯表 面上或接头的远端提供不同亲电或亲核基团，以便使用各种不同反应 化学品使聚合物与其连接。

在颗粒芯提供连接反应用的氨基的实施方案中，这将优选为连接 的伯氨基或仲氨基，优选已通过用含氨基试剂预处理加入至颗粒芯表 面的连接的伯氨基。对于该目的，优选的含氨基试剂包括如氨基聚硅 氧烷化合物。

在一个优选的实施方案中，氨基聚硅氧烷化合物为下式的(ω-氨 基脂烃基)-三(脂烃氧基)硅氧烷：

其中R¹为C₁-C₈同(homo)-或杂(hetero)-烃基，R²、R³和R⁴独立 选自C₁-C₈同-或杂-烃基，在任一情况下烃是指环烃、脂环烃、支链烃 和直链烃。如本文中使用，术语C₁同-或杂-烃基是指含一个碳原子的 有机基团，其实例包括-CH₃-、-CH₂-、-CH₂SiH₂-。

在其一个实施方案中，R¹选自C₁-C₈脂烃基(包括环脂烃基)。在 一个实施方案中，R²、R³和R⁴独立选自C₁-C₈脂烃基。

在其一个实施方案中，R¹选自C₁-C₅烷基。在一个实施方案中， R²、R³和R⁴独立选自C₁-C₅烷基。在一个实施方案中，选定的R¹基 团大于R²、R³和R⁴选定基团的任何一个。在一个实施方案中，R²和 R⁴为相同基团。在一个实施方案中，R²、R³和R⁴为相同基团。在一 个实施方案中，R¹为C₁、C₂、C₃或C₄基团；优选正丙-1，3-二基。在 一个实施方案中，R²、R³和R⁴独立为乙基或甲基；优选R²、R³和R⁴都为乙基或都为甲基。

有用的(ω-氨基烷基)-三烷氧基硅氧烷的优选实例包括：3-氨基丙 基三乙氧基硅烷、H₂N(CH₂)₃Si(OCH₂CH₃)₃；3-氨基丙基三甲氧基硅烷、 H₂N(CH₂)₃Si(OCH₃)₃；2-氨基乙基三甲氧基硅烷、H₂N(CH₂)₂Si(OCH₃)₃； 和2-氨基乙基三乙氧基硅烷、H₂N(CH₂)₂Si(OCH₂CH₃)₃。

本领域熟知可用于颗粒预处理和连接反应的反应条件。可使用任 何这样的条件，如下面实施例中所述的那些。

可以提供本文的颗粒用于含它们的组合物形式。本发明组合物可 包含不同颗粒的混合物，这些颗粒在芯材料特性、多孔性、尺寸、形 态、聚合物特性或聚合物与颗粒的连接上彼此不同。

本发明的组合物可为洁齿剂(如糊剂、凝胶、粉末或液体洁齿剂)、 预防性糊剂、牙涂料、糖锭剂、口香糖或其他能够单独或与涂布器作 用联合从牙齿和/或口腔软组织去除沉积物如菌斑的研磨剂、洗涤剂或 清洁组合物。相似的固体、半固体和液体形式可用于其他局部和全身 应用，如以及片剂、胶囊剂、乳膏剂、软膏剂、预凝胶、灌洗剂、手 术部位洗剂、肠胃外溶液剂和混悬剂以及栓剂。组合物也可配制成工 业或消费产品用漆、喷雾剂、清洁剂、滴剂、冲洗剂等。

或者，局部用组合物或经口组合物可设计成清洁后的处理组合物 如液体凝胶、浆液或混悬型含漱液或漱口液。在口腔、局部和全身躯 体使用中，组合物分别包含口腔、局部或全身可接受的物质。这些物 质包括固体、半固体或液体载体，可任选包括一种或多种以下成分： 其他活性成分如抗菌剂(如水不溶性非阳离子型抗菌剂如三氯生)、抗 氧化剂、药物、维生素、氟化物源、营养剂等；赋形剂和惰性成分如 湿润剂、胶凝剂、增稠剂、溶剂、稀释剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、 防结块剂、崩解剂、胶、润肤剂、油脂化学制品、着色剂、矫味剂、 增香剂、pH调节剂(酸、碱)、缓冲剂、表面活性剂、乳化剂、悬浮剂、 酶、涂料(如肠溶包衣、丙烯酸涂料或碳水化合物涂料或纤维素涂料)、 螯合剂、防腐剂等。这些熟知的添加剂的代表性实例在如下文献中有 描述，如Worrell等的共同待审的美国专利申请顺序号60/639,080中， 含绿茶提取物的洁齿剂(2004年12月23日提交)；Xu等的60/639,331， 含黄酮和黄烷的口腔护理组合物(2004年12月22日提交)；和Boyd 等的60/639,169，含乌龙茶提取物的经口组合物(2004年12月23日提 交)；以及在L.V.Allen Jr，药物组合的艺术、科学和技术(The Art， Science and Technology of Pharmaceutical Compounding，第二版，2003 年)；J.G.Hardman等，Goodman和Gilman的治疗药理学基础(Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，2001 年)；R.C.Rowe等，药用赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients，第4版，2003年)；所有这些文献通过引用而整体结合到 本文中。

本发明组合物包含载体。载体一般为稠度适用于组合物选定给药 方式的水、水性湿润剂和/或水醇混合物，如糊剂、凝胶、片剂、糖锭 剂、糖浆剂、冲洗剂等。用于本发明经口组合物的载体包括本领域中 熟知的所有载体。

这些经口可接受的载体包括牙膏、牙粉、预防性糊剂、漱口液、 糖锭剂、胶等的常用成分，下文将更详细地描述。具体载体成分的选 择取决于所需产品的形式，包括洁齿剂、冲洗剂、凝胶和糖果。

在各种实施方案中，用于制备经口组合物的经口可接受的洁齿剂 载体包含水相。如本领域技术人员所认识到的，本发明的经口组合物 任选包含其他材料，如粘度调节剂；稀释剂；表面活性物质如表面活 化剂、乳化剂和泡沫调节剂；pH调节剂；研磨剂；湿润剂；润肤剂 和增湿剂；口感剂；甜味剂；调味剂；着色剂；防腐剂及其组合。应 理解尽管上述各类材料的一般属性可以不同，但可以有一些共同属 性，这类材料的两种或多种中的任何给定材料可用于多种目的。选定 的这些载体材料优选与颗粒和组合物的其他成分相容。

在漱口剂、喷雾剂或冲洗剂的情况中，经口可接受的载体一般包 含含水或水和醇混合物的水相。此外，在各种实施方案中，经口载体 包含湿润剂和/或表面活性剂。水与醇的重量比一般为约1∶1至约20∶ 1，优选约3∶1至10∶1，更优选约4∶1至约6∶1。在该类制剂中水-醇 混合物的总量一般占制剂约70％至约99.9％。在各种实施方案中，醇 一般为乙醇或异丙醇。本发明这些液体和其他制剂的pH一般在约4.5 至约10的范围，该pH范围可用pH调节剂(酸或碱)和/或缓冲剂来达 到和/或维持，缓冲剂如柠檬酸钠、苯甲酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐、磷 酸氢二钠或磷酸二氢钠。

在如糖锭剂、片剂和珠的情况中，经口可接受的载体可为非生龋 性的固体水溶性多元醇(多元醇)，如甘露糖醇、木糖醇、山梨醇、麦 芽糖醇(malitol)、氢化淀粉水解产物(starch hydrozylate)、氢化葡萄糖、 氢化二糖或氢化多糖，其用量占总组合物约85％至约95％。约0.1％ 至5％的少量乳化剂如甘油和压片润滑剂可掺入片剂、珠或糖锭剂中 以促进片剂、珠和糖锭剂的制备。在包括牙粉、牙膏(牙用软膏)和凝 胶的洁齿剂的情况中，经口可接受的载体可包含水和湿润剂，其用量 一般占经口组合物约10％至约80％。

在一个实施方案中，以组合物重量计，根据本发明配制应用于选 定最终用途的组合物包含约50％或更少量的颗粒，或占组合物约或少 于40％、30％、20％或10％的颗粒。在一个实施方案中，以组合物重 量计，组合物包含约1％至约10％，更优选约5％。本发明的组合物也 可以浓缩预混合物的形式提供，或者纯颗粒可以冷冻、干燥或冻干形 式提供，并提供有使用这些制备使用的最终制剂的方式的说明。在这 些组合物中，组合物可占其重量大于50％，且最大至100％。

本发明颗粒可用于将生物粘附性聚合物有效释放至口腔表面，在 此它们粘附至细菌附着或粘着区。含颗粒的经口可接受组合物优选通 过口腔表面与组合物的接触施用至口腔。在实施方案中，在口腔表面 清洁期间或之后引入口腔的颗粒可保持停留在清洁的口腔表面，从而 抑制或减少细菌附着、菌斑形成等。本发明的组合物也可用于防止或 减少细菌在皮肤、头发、医用植入物、支架、IV线、器械等的附着。

在上下文中不同于口腔、局部、全身或者甚至躯体应用，本发明 的组合物也可用于防止或减少生物膜形成或微生物附着。例如，在海 洋和淡水应用中或在水处理(贮藏或运输)或处理系统中，通过将这样 的组合物施用至处于与水性环境接触的表面或待置于与水性环境接 触的表面，可减少生物膜形成、微生物附着和生物淤积。这些组合物 也可用作生物膜释放促进剂，例如用于这些海洋、淡水和水性操作或 处理系统如网筛、滤板、滤筒等的可重复使用的组件上。

这些组合物可施用至工业或家用系统组件以抑制生物膜形成和/ 或提供生物膜释放剂，从而促进在清洁期间去除如霉、藻类、真菌、 细菌和有机物泡沫。例如，组合物可有利地施用至如船、舰、筏、浮 台、浮桥、码头、食物加工表面、灰浆、洗涤盆、水龙头、水井和水 泉、鸟澡盆、游泳池和配件(如阶梯、滑梯)、空气加湿器、排水孔和 排水管、储罐、水泵和搅拌叶轮、排水塞和滤网、浓缩收集盘、抽水 马桶、卫生间贮水池、浴缸垫和其他浴缸配件(台架、脚垫、窗帘)、 澡盆和浴室隔板、滑动门轨道、浴缸和淋浴外壳、水族馆表面、动物 饮水瓶和碗等。

因此，在本发明的一种方法中，将含本发明颗粒的组合物施用至 其上需要颗粒沉积的表面。然后组合物的非沉积成分可与表面保持接 触，但是通常更易被清洗或被生物吸收。在一个优选的实施方案中， 组合物为配制用于清洁表面的清洁组合物(如研磨剂和/或洗涤剂组合 物)如洗液。在一个实施方案中，组合物为能够将颗粒沉积在新表面或 已清洁表面的任何组合物如冲洗剂。

在本发明方法中，本发明颗粒按包括以下步骤的方法制备：提供 芯、生物粘附性聚合物和任选的接头，和将生物粘附性聚合物连接至 芯。

实施例

实施例1-颗粒预处理以加入连接的胺基

用H₂SO₄/H₂O₂(75％/25％v/v)强氧化溶液刻蚀清洁SiO₂(ZEODENT二氧化硅，8-16μm平均直径的颗粒，由美国新泽西州 Edison J.M Huber公司提供)。接着，通过3-氨基丙基三乙氧基硅烷 (APTES)沉积将SiO₂修饰。尽管优选溶液沉积，但也可用气相沉积替 代。为了避免不必要的水解反应，气相沉积途径使用严格的无水条件， 如可通过干燥手套箱提供。酸性条件下的溶液沉积提供更可广泛适用 的方法。在该方法中SiO₂被分散在蒸馏水中，用HNO₃调节所得溶液 的pH至约6.5的pH值。然后搅拌悬浮液1小时，此后加入1mL APTES，再次搅拌悬浮液。搅拌24小时之后，过滤去除过量APTES， 用乙醇和丙酮洗涤。沉积的APTES分子交联是期望的。为了促进各 APTES分子在SiO₂表面的交联(即缩合)，于800℃干燥修饰的二氧化 硅，优选干燥约8小时。可类似地预处理ZnO颗粒以提供胺侧基。

实施例2-与多糖胶缀合的颗粒制备

将微生物胶葡聚糖共价连接至实施例1制备的氨基修饰的颗粒 芯，即APTES-修饰的SiO₂颗粒(以下称SiO₂+APTES)。首先预处理多 糖以提供其上的羰基。如图1所示，用高碘酸钠(NaIO₄)处理葡聚糖从 而氧化糖环，形成醛羰基和释放甲酸。氧化反应的产物为对应于(2) 的二醛。表面结合的APTES能够还原胺化(2)，形成席夫氏碱(结构未 显示)，席夫氏碱用氰基硼氢化钠(NaBH₃CN)还原形成稳定的仲胺键。 因为葡聚糖的氧化程度控制(2)产生的量，它也控制葡聚糖和 SiO₂+APTES之间的接枝密度(即键数)。为了优化葡聚糖的接枝密度， 采用了许多葡聚糖氧化时间如0.5、1、2、4和24小时。考虑的其他 实验参数为葡聚糖的大小(即分子量)和多分散度(即分子量分布宽度)。 这两种结构性质也影响各SiO₂颗粒之间的相互作用程度。结果为葡聚 糖连接的SiO₂颗粒。

实施例3-与糖胺聚糖缀合的颗粒制备

将透明质酸盐(酯)(HA)共价接枝至实施例1中制备的下文称 SiO₂+APTES的颗粒上。因为HA具有羧酸盐(酯)官能团，因此在接枝 之前无需进行修饰。通过N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺 (EDC)/N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的偶合化学反应(见图2)实现透明质酸 盐(酯)与SiO₂+APTES的共价键连接。SiO₂+APTES上透明质酸盐(酯) 的接枝密度通过改变EDC/NHS的比例而控制。

注意，对于HA来讲，如实施例2中所述的高碘酸盐化学反应或 者可以用于形成醛羰基，以产生HA衍生物，该HA衍生物可通过涉 及此类羰基的反应共价连接至颗粒芯。相似地，具有伯胺基、羟基或 酸(或酯或酰胺)基的聚合物可通过反应共价连接至未加工或衍生化的 颗粒芯，该反应涉及聚合物中存在的那些化学基团中任何一个或多个 和颗粒芯上存在的相应反应对基团。

整个修饰方法如图3所示，图3举例说明按实施例2中所述与葡 聚糖衍生物，或按实施例3中所述与HA残基缀合的SiO₂+APTES颗 粒的制备。

经口可接受组合物中颗粒的优选浓度可由一系列供试组合物的 常规分析确定，该供试组合物含有如不同浓度的任何给定尺寸或尺寸 范围的颗粒，例如在一系列条件，如聚合物或颗粒芯预处理的程度或 为缀合反应提供的时间下，该颗粒已经与聚合物缀合。用组合物处理 后细菌附着在口或口腔模型(如“人工口”)的抑制率或程度可由定量或 半定量分析评价，如通过比色法技术评价羟磷灰石盘上的细菌蓄积或 薄膜形成。