透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架及制备方法

摘要

本发明公开了一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架及制备方法，透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架包括空心管，所述管的内径为0.2mm－1mm，所述管的壁厚为0.1－0.5mm，所述管的长度为0.1－0.5mm，所述管的壁上设置有贯穿壁的小孔，所述管的材质为负载有细胞生长因子或/和肝素的生物可降解聚合物，本发明的支架可以阻止透室壁性心肌血运重建(TMR)孔道闭合，保持其血流灌注通畅；在完成其支撑作用和药物缓释作用后一段时间降解成小分子排除体外，避免长时间滞留体内带来不利影响；缓慢释放的生长因子类药物可以促进血管再生，肝素可以起到抗凝血的作用，有利于局部缺血心肌功能的修复。

说明书

技术领域

本发明涉及一种生物可降解性支架及制备方法，特别是涉及一种用于透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架及制备方法。

背景技术

透室壁性心肌血运重建术(TMR)是利用激光或机械方法进行透室壁性心肌打孔治疗顽固性心绞痛的一项新型外科技术。它主要用于治疗冠状动脉旁路移植术(CABG)或经皮冠脉腔内成形术(PTCA)适应症的晚期心绞痛患者。其减轻心绞痛、提高缺血心肌灌注、改善心功能的作用已得到广泛关注。近期研究表明，TMR后透室壁性心肌血管通道便因凝血而闭塞，不能保持长时间通畅，容易闭合，直接血流灌注效果受到影响。打孔后心肌管道的贯通需要重点解决，它直接关系着血运重建效果的质量。通过支架置入透室壁性心肌孔道能够缓解该问题，置入支架后通过“支坑道”的方法阻止心肌孔道自行闭合，同时血流可以对缺血心肌进行直接灌注，进而起到心肌血运重建的作用。美国Myocardial stents公司和Kensey Nash公司分别在专利US5878757和US6514271中报道了该类心肌金属支架及其植入方法。

生物可降解性聚合物支架在各种腔道支架中有较好的应用，包括血管支架、胆管支架、食管支架等。该类支架能够在一定时间内维持支架的支撑性能，保证腔道通畅，最后降解为无毒物质排除体外(Biomaterials，2002，23：3575-3582，Biomaterials，2006，27：1573-1578)。与金属支架相比，生物可降解性聚合物支架有较多优势。当它们完成其支撑作用后，可以被组织完全吸收，副作用较少。同时其力学性能和降解时间可以通过聚合度和制备过程来控制，制备工艺简单，可以通过熔融挤出法、溶剂挥发法、静电纺丝法等制备，因此它们在临床应用上有较大的潜力。

通过细胞生长因子，如血管内皮细胞生长因子VEGF、碱性成纤维生长因子bFGF、β型转化生长因子TGF-β等，均能够刺激血管再生，改善组织血液灌流。其与透室壁性心肌血运重建术的结合能够提高治疗效果。但是生长因子在血液循环中的半衰期很短，仅为数十分钟，而且靶向定位差，难以发挥长久的、持续的促血管生成作用，全身性大量应用又会引起血压下降和潜在的促肿瘤诱变等不良副作用，通过药物的缓控释技术可以改善治疗效果。

由于心肌支架研究较少，其它用途的支架也不能完全满足于心肌血运重建的需要，而且释放的药物也有较大的差别，因此，亟需一种药物缓释支架不仅能阻止心肌自行闭合，还可促进孔壁生成血管内皮将是对透室壁性心肌血运重建术的优化，在心肌缺血性疾病的治疗中发挥一定的作用，为真正意义上的全心肌血运重建提供必要的基础条件。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架。

本发明的第二个目的是提供一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架的制备方法。

本发明的技术方案概述如下：

一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架，包括空心管，所述管的内径为0.2mm-1mm，所述管的壁厚为0.1-0.5mm，所述管的长度为0.1-0.5mm，所述管的壁上设置有贯穿壁的小孔，所述管的材质为负载有细胞生长因子或/和肝素的生物可降解聚合物。

所述细胞生长因子、肝素和生物可降解聚合物的比例为0ug-50ug∶0mg-50mg∶0.1-1g。

所述生物可降解聚合物为聚己内酯或聚乳酸或聚乙醇酸或聚乳酸-聚乙醇酸共聚物或聚己内酯-聚乳酸共聚物或聚二氧六环。

所述细胞生长因子为碱性成纤维生长因子、血管内皮生长因子或β型转化生长因子。

一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架的制备方法，包括如下步骤：按0ug-50ug∶0mg-50mg∶0.1-1g的比例，将细胞生长因子、肝素和生物可降解聚合物混合均匀加入到螺杆挤出机，通过熔融挤出内径为0.2mm-1mm，壁厚为0.1-0.5mm的管，切成长度0.5-1cm，在管壁上打出贯穿壁的小孔，即制成一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架。

所述生物可降解聚合物为聚己内酯或聚乳酸或聚乙醇酸或聚乳酸-聚乙醇酸共聚物或聚己内酯-聚乳酸共聚物或聚二氧六环。

所述细胞生长因子为碱性成纤维生长因子、血管内皮生长因子或β型转化生长因子。

第二种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架的制备方法，包括如下步骤：按0.1-1g∶2ml的比例，将生物可降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲烷或四氢呋喃或丙酮中，制成生物可降解聚合物溶液，将0ug-50ug∶0mg-50mg的细胞生长因子或/和肝素均匀分散在所述生物可降解聚合物溶液中，转移到模具中，在溶剂挥发完全后形成薄膜，剪成条形，再卷成内径为0.2mm-1mm，壁厚为0.1-0.5mm的管，切成长度0.5-1cm，在管壁上打出贯穿壁的小孔，即制成一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架。

所述生物可降解聚合物为聚己内酯或聚乳酸或聚乙醇酸或聚乳酸-聚乙醇酸共聚物或聚己内酯-聚乳酸共聚物或聚二氧六环。

所述细胞生长因子为碱性成纤维生长因子、血管内皮生长因子或β型转化生长因子。

第三种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架的制备方法，包括如下步骤：按0.1-1g∶2ml的比例，将生物可降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲烷或四氢呋喃或丙酮中，制成生物可降解聚合物溶液，将0ug-50ug∶0mg-50mg的细胞生长因子或/和肝素均匀分散在所述生物可降解聚合物溶液中，加入到注射器中，通过静电纺丝设备制成纳米纤维，采用金属管状接收器卷绕收集成内径为0.2mm-1mm，壁厚为0.1-0.5mm的管，切成长度0.5-1cm，在管壁上打出贯穿壁的小孔，即制成一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架。

所述生物可降解聚合物为聚己内酯或聚乳酸或聚乙醇酸或聚乳酸-聚乙醇酸共聚物或聚己内酯-聚乳酸共聚物或聚二氧六环。

所述细胞生长因子为碱性成纤维生长因子、血管内皮生长因子或β型转化生长因子。

本发明的优点是：1.本发明一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架可以阻止透室壁性心肌血运重建(TMR)孔道闭合，保持其血流灌注通畅；2.本发明的支架在完成其支撑作用和药物缓释作用后一段时间降解成小分子排除体外，避免长时间滞留体内带来不利影响；3.缓慢释放的生长因子类药物可以促进血管再生，肝素可以起到抗凝血的作用，有利于局部缺血心肌功能的修复。

附图说明

图1为本发明一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架结构示意图；

图2中的A图为本发明的一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架置入示意图；B图为一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架作用示意图；

图3为本发明一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架结合透壁式心肌钻孔促进血管再生效果(心肌支架作用6周后心肌组织HE染色图片黑色箭头为生长的新血管，白色箭头处为支架残留物)。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1

一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架，包括空心管1，所述管的内径为0.5mm，所述管的壁厚为0.3mm，所述管的长度为0.3mm，所述管的壁上设置有贯穿壁的小孔2，所述管的材质为负载有碱性成纤维生长因子和肝素的聚己内酯，所述碱性成纤维生长因子、肝素和聚己内酯的比例为30ug∶20mg∶0.5g。

实施例2

一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架，包括空心管1，所述管的内径为0.2mm，所述管的壁厚为0.1mm，所述管的长度为0.1mm，所述管的壁上设置有贯穿壁的小孔2，所述管的材质为负载有血管内皮生长因子和肝素的聚乳酸，所述血管内皮生长因子、肝素和聚乳酸比例为50ug∶20mg∶0.1g。

实施例3

一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架，包括空心管1，所述管的内径为1mm，所述管的壁厚为0.5mm，所述管的长度为0.5mm，所述管的壁上设置有贯穿壁的小孔2，所述管的材质为负载有β型转化生长因子和肝素的聚乙醇酸，所述β型转化生长因子、肝素和聚乙醇酸的比例为20ug∶50mg∶1g。

实施例4

一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架，包括空心管1，所述管的内径为0.3mm，所述管的壁厚为0.2mm，所述管的长度为0.4mm，所述管的壁上设置有贯穿壁的小孔2，所述管的材质为负载有碱性成纤维生长因子的聚乳酸-聚乙醇酸共聚物，所述碱性成纤维生长因子和聚乳酸-聚乙醇酸共聚物的比例为20ug∶0.5g，所述聚乳酸-聚乙醇酸共聚物的摩尔比为60/40。

实施例5

一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架，包括空心管1，所述管的内径为0.5mm，所述管的壁厚为0.3mm，所述管的长度为0.3mm，所述管的壁上设置有贯穿壁的小孔2，所述管的材质为负载有血管内皮生长因子的聚己内酯-聚乳酸共聚物，所述血管内皮生长因子和聚己内酯-聚乳酸共聚物的比例为40ug∶0.2g，所述聚己内酯-聚乳酸共聚物的摩尔比为60/40。

实施例6

一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架，包括空心管1，所述管的内径为1mm，所述管的壁厚为0.5mm，所述管的长度为0.5mm，所述管的壁上设置有贯穿壁的小孔2，所述管的材质为负载有肝素的聚二氧六环，所述肝素和聚二氧六环的比例为20mg∶0.4g。

实施例7

一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架的制备方法，包括如下步骤：按20ug∶50mg∶1g的比例，将碱性成纤维生长因子、肝素和分子量为3万的聚己内酯混合均匀加入到螺杆挤出机，通过熔融挤出成内径为0.5mm，壁厚为0.2mm的管，切成长度为1cm，用直径为1mm的电动机械钻头在管的侧壁四周均匀打贯穿的小孔，小孔数量为一周4个，共4排16个小孔，制成一种用于心肌血运重建的生物可降解性药物缓释支架。(见图1)

实施例8

一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架的制备方法，包括下述步骤：按0.6g∶2ml的比例，将摩尔比为60/40的聚己内酯-聚乳酸共聚物加入至二氯甲烷，制成溶液，将比例为50ug∶50mg的血管内皮生长因子和肝素均匀分散在溶液中，混合均匀，倒入聚四氟乙烯的模具后，在室温下自然干燥，待溶剂挥发后形成薄膜，通过控制浇注溶液的量控制膜的厚度，成模厚度为0.2mm，制备成宽度为1cm，长度为1cm的条状薄膜，使每张药物薄膜含有血管内皮生长因子50ug和肝素50mg，将上述药物薄膜缠绕在一个金属管上，卷绕成内径为0.5mm，壁厚为0.2mm的管，切成长度1cm的空心管状支架，溶剂固定，待溶剂挥发完全；用直径为0.5mm的电动机械钻头在管壁上打出贯穿壁的小孔，小孔数量为一周4个，共5排20个小孔，即制成一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架。

实施例9

一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架的制备方法，包括下述步骤：按0.1g∶2ml的比例，将摩尔比为60/40的聚乳酸-聚乙醇酸共聚物加入至三氯甲烷，制成溶液，将碱性成纤维生长因子均匀分散在溶液中，混合均匀，倒入聚四氟乙烯的模具后，在室温下自然干燥，待溶剂挥发后形成薄膜，通过控制浇注溶液的量控制膜的厚度，成模厚度为0.5mm，制备成宽度为1cm，长度为1cm的条状薄膜，使每张药物薄膜含有碱性成纤维生长因子40ug，将上述药物薄膜缠绕在一个金属管上，卷绕成内径为0.5mm，壁厚为0.2mm的管，切成长度1cm的空心管状支架，溶剂固定，待溶剂挥发完全；用直径为0.5mm的电动机械钻头在管壁上打出贯穿壁的小孔，小孔数量为一周5个，共4排20个小孔，即制成一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架。

本实施例的溶剂三氯甲烷用四氢呋喃或丙酮替代，可以组成新的实施例。

实施例10

一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架的制备方法，包括下述步骤：将聚己内酯-聚乳酸共聚物(摩尔比为60/40)加入到二氯甲烷中，配成浓度为15％(g/ml)的聚合物溶液，充分搅拌，溶解；按50ug∶40mg的比例将β型转化生长因子和肝素均匀分散在聚合物溶液中，加入到注射器中，在电压13KV，流量为10ul/ml下，通过静电纺丝设备制成纳米纤维，用金属管状旋转收集器收集纳米纤维卷绕成内径为0.8mm，壁厚为0.5mm，切成长度0.5-1cm的空心管状支架，待溶剂挥发完全后取下，用直径为0.5mm的电动机械钻头在覆有载药生物可降解聚合物薄膜层的空心内管的侧壁四周均匀打孔，小孔数量为一周4个，共4排16个小孔，制成一种透室壁性心肌血运重建生物可降解性药物缓释支架，使每个支架含β型转化生长因子50ug和肝素40mg。

本实施例的溶剂二氯甲烷用三氯甲烷或四氢呋喃或丙酮替代，可以组成新的实施例。

实施例11

动物实验将实验猪通过戊巴比妥钠注射麻醉，沿胸骨正中切口，打开胸腔及心包，暴露心脏，直视下在左室前壁进行心肌打孔，穿透心壁后血液自心腔射出，迅速将本发明制备的支架放在心肌孔道内，并于管道外口处结扎固定。动物均于术后6周处死.心肌取材经福尔马林固定.石蜡连续切片，染色，光镜下观察血管再生与重建等形态学变化。(见图2和图3)