含低粘度藻酸盐的水溶性薄膜

摘要

一种薄膜，其包括作为薄膜形成剂的单价阳离子藻酸盐或含有至少一种单价阳离子藻酸盐的藻酸盐混合物，该薄膜形成剂是这样的，使得它的10％水溶液在20℃的温度下具有100－1000mPas的粘度，当利用布氏粘度计使用2号转子在20rpm的剪切速率下测量时。一种制备该薄膜的方法。该薄膜可用于将活性成分输送到哺乳动物。

说明书

发明领域

本发明涉及一种含有藻酸盐聚合物的聚合物薄膜，也涉及一种制备该薄膜的方法。此外，本发明涉及一种藻酸盐薄膜形式的组合物，其包括至少一种生物学活性物质，例如治疗活性物质，以及涉及一种制备该组合物的方法，最后，本发明涉及含藻酸盐聚合物的聚合物薄膜用于制备药物的用途，又涉及基于含藻酸盐聚合物的聚合物薄膜的药用薄膜组合物用于治疗的用途。

发明背景

藻酸盐(藻酸的盐)是一种由褐海藻(褐藻门，主要是海带)自然产生的线性多糖。其通常是由在柔性链中连接在一起的100-3000个残基组成。这些残基具有两种类型：即分别是β-(1→4)连接的D-甘露糖醛酸(M)残基和α-(1→4)连接的L-古罗糖醛酸(G)残基。这些残基是差向异构体(聚合反应后D-甘露糖醛酸残基被酶转化成L-古罗糖醛酸(G)残基)并且仅在C5处不同。然而，在聚合物链中它们产生非常不同的构象；任意两个D-甘露糖醛酸(M)残基是⁴C₁-双平伏键连接的，而连接任意两个L-古罗糖醛酸(G)残基的键是¹C₄-双轴键，如下式I所示。

式I

残基是以相同或严格交替的残基的嵌段(例如MMMMMM....GGGGGG...或GMGMGMGM...)有机组织在一起的。

存在不同的单价和多价阳离子例如Na⁺、K⁺、NH₄⁺、Mg²⁺和Ca²⁺，作为藻酸盐的负电荷基团的反荷离子。

取决于存在的以下因素，例如平均聚合物链长、聚合物组成和阳离子，藻酸盐的流量特性从自由流动的(低粘度)到无滴液(高粘度)的宽范围内变化。

藻酸盐在各种领域中，例如在药用和食物产品中找到了用途，其中应用它们作为例如增稠剂、稳定剂和胶凝剂。许多专利和专利申请中提及了它们在药用组合物中的用途。如此，转让给Lipocine公司的美国专利号6,923,988公开了一种用于改进活性成分输送的固体药用组合物，它提及了该药用组合物可含有藻酸盐作为崩解剂。

转让给Warner-Lambert公司的美国专利号6,923,981公开了用于口腔卫生的速溶口服可消耗膜。给出了薄膜形成剂列表并且在其中提及藻酸钠时，阐明普鲁兰多糖是优选的，并且没有给出藻酸盐薄膜例子。

美国专利号6,656,493和6,740,332(两者都转让给了Wm.WrigleyJr.公司)公开了用于口腔卫生的可食薄膜制剂。该薄膜制剂包含至少三种类型的薄膜形成剂，即麦芽糖糊精、水胶体和填料。水胶体的目的是提供稠密度和减小脆性，并且提及藻酸盐作为水胶体的例子。

转让给FMC公司的美国专利申请号20050013847涉及包括均质热致可逆的凝胶薄膜的输送系统，其中该凝胶薄膜包括：形成薄膜量的水溶性热致可逆的藻酸盐以及任选的至少一种增塑剂、第二种薄膜形成剂、膨胀剂和pH控制剂以及活性物质。所述第二种薄膜形成剂是任选的，但是全部实施例显示薄膜包括至少两种薄膜形成剂。用于制备该凝胶薄膜的示例性的方法包括将含藻酸盐的混合物加热到高温以形成均匀熔融组合物。在熔融组合物形成之前或之后加入活性物质，然后冷却含有活性物质的熔融组合物并进一步加工。还提及为了改良剂型的溶出曲线，薄膜可包含能形成固体剂型的添加组分，该固体剂型具有直接释放、肠释放或缓释能力。

转让给LTS Lohmann Therapie-Systeme AG的美国专利号6,709,671公开了由粘附性组合物形成的单层薄膜，该组合物包括至少一种水溶性聚合物、单一表面活性剂或与选自多元醇和增塑剂、或多元醇和增塑剂中的至少一种成分的组合；以及用于应用到口腔中的至少一种化妆用或药用成分。

有许多将活性药物成分(药)输送到人体的方式，其取决于药物类型和待治疗的病症。例如口服剂型如药片、胶囊和锭剂；用于注射的小瓶药溶液和预充式注射器；局部剂型，例如贴片和软膏以及鼻喷雾。也存在其它给药方式，例如待置入体内的植入式泵和缓释储存剂型。所选择剂型对于药物的治疗效果、其副作用和病人能够采用该药物的舒适度通常具有显著的影响。

最广泛使用的药物剂型是片剂，将其咽下以在肠内释放药物。由药物组成的片剂与许多附加物质被机械压缩在一起，其提供药片的结构和输送性能。需要用液体例如水吞下药片，并且某些病人例如儿童和老年病人可能在吞咽它们时有困难。

与口服药片相关的一个问题是，许多药物在通过胃部的酸性环境期间可能被降解。当药物已经进入肠时，药物被吸收进入血液，经由门静脉进入肝脏，其中大部分活性药物成分通常被酶代谢为无活性化学药物，该酶通常可处理食物中的异物，即所谓首过代谢。这些因素导致在可看到之前正面治疗效果明显延迟，与例如将药物溶液直接注入静脉所需药物相比，由于需要给药量高很多，造成胃肠副作用增加的危险。

虽然注射提供了迅速的治疗效果并且减小了副作用危险，但是注射通常必须通过有医疗资格的工作人员在医疗中心或医院进行，因此限制了这种给药形式的方便性。

鼻喷雾可引起作用迅速开始，但是通常局限于呼吸道局部治疗。其它剂型例如储存型、贴片或注入装置通常应用到在长时间周期内需要相同药量水平的治疗情形。

发明概述

本发明总的目的是提供一种薄膜，其能粘合到哺乳动物体潮湿表面并且与潮湿表面接触时具有迅速溶出曲线。

本发明另一总目的是提供一种薄膜，其易于制备并且不需要具有添加剂，例如表面活性剂和分解剂，来得到上面指出的有益性能。

本发明还有进一步的目的是提供一种含有生物活性物质(它可以是治疗或非治疗物质)的薄膜制剂，通过将该薄膜制剂应用到潮湿表面例如哺乳动物的粘膜，该薄膜制剂可用于将生物活性物质输送到哺乳动物。

本发明的又一目的是提供一种自己给药轻松方便的药用薄膜组合物，可用于降低活性成分剂量并因此潜在的副作用较少并且其能够以迅速可靠的方式产生理想的药物效果。

本发明的另一目的是提供含有一种或几种活性成分的药用薄膜组合物，其能够避免该活性物质的首过代谢。

本发明的另一目的是提供一种药用薄膜组合物，其便于一种或几种活性成分的药理作用迅速开始。

本发明另一目的是提供一种药用薄膜组合物，其便于在胃肠道中易受影响而破坏或变质的活性成分给药。

本发明又一目的是提供一种药用或非药用薄膜组合物，其可用于轻松方便地将活性成分给药到受治疗的哺乳动物全身和/或局部。

本发明又一目的是提供一种药用或非药用薄膜组合物，在其已经溶解之前，其牢固地粘附到受治疗哺乳动物的口腔粘膜。

本发明另一目的是提供一种含有活性成分的薄膜制剂，其在高温例如明显高于室温的温度下易受影响而变质。

本发明进一步的目的是提供一种药用或非药用薄膜制剂，其能够以高含量包含至少一种活性成分。

本发明的一个目的是提供一种制备薄膜的方法，该薄膜可用于根据本发明的药用或非药用薄膜制剂。

本发明是基于令人惊讶的发现：即通过使用在此详细说明的藻酸盐组合物作为单一的薄膜形成剂，可得到一种薄膜，该薄膜能粘合到哺乳动物体的潮湿表面上并且在与该潮湿表面接触时具有迅速溶出曲线。非常有利地，本发明薄膜是生物粘附性的，这意味着当施加到潮湿表面例如粘膜或角膜时，优选它在几秒内粘附其上。

此外，与潮湿表面例如粘膜接触时，本发明薄膜能够在少于几分钟的时间周期例如少于2分钟内溶解。

因此，根据本发明的一个方面，提供了一种薄膜，其包括作为薄膜形成剂的单价阳离子藻酸盐或含有至少一种单价阳离子藻酸盐的藻酸盐混合物，该薄膜形成剂是这样的，使得它的10％水溶液在温度为20℃下具有100-1000mPas的粘度，当利用布氏粘度计使用2号转子在剪切20rpm的速率下测量时。

在本发明的一种实施方式中，该薄膜包括至少一种生物活性物质。

根据本发明的其它一个方面，提供了一种组合物用于制备薄膜的用途，该组合物包括一种或多种活性成分以及作为薄膜形成剂的单价阳离子藻酸盐或单价阳离子藻酸盐混合物，其特征在于该薄膜形成剂是这样的，使得它的10％水溶液在20℃的温度下具有100-1000mPas的粘度。

利用本发明的薄膜形成剂，可制备一种薄膜制剂，其包括能含有高含量的一种或几种活性成分并具有非常理想性能的薄膜，如上所述。因此，根据本发明的一个方面，提供了一种薄膜制剂，其包括生物活性成分，所述薄膜制剂能够牢固地粘合到哺乳动物体潮湿表面并且与潮湿表面接触时具有迅速溶出曲线。

在一种实施方式中，该薄膜组合物是一种药用组合物；在另一实施方式中，该薄膜组合物是一种非药用组合物。根据另一方面，提供了一种通过制备一种组合物来制备薄膜的方法，该组合物包括作为薄膜形成剂的单价阳离子藻酸盐或含有至少一种单价阳离子藻酸盐的藻酸盐的混合物，所述薄膜形成剂是这样的，使得它的10％水溶液在20℃的温度下具有100-1000mPas的粘度，当利用布氏粘度计使用2号转子在20rpm的剪切速率下测量时，使该组合物分布到固体表面上，并且允许该组合物在该表面上干燥。

通常，一旦本发明藻酸盐组合物已经溶解，该藻酸盐溶液的粘度就随时间仅稍微变化。例如，如上所述，在10分钟内由藻酸盐溶解而测量粘度。

在本发明方法的一种实施方式中，将至少一种生物活性物质加入成膜组合物中。

根据又一方面，提供了采用本发明薄膜来制备药剂的用途。

根据还有的又一方面，本发明提供了一种医疗，需要这种治疗的哺乳动物的方法，它是通过将根据本发明的药用薄膜组合物给药到所述哺乳动物来进行的。

从以下说明书和所附权利要求书中，本发明的还有的进一步目的、方面和实施方式将是显而易见的。

本发明的详细说明

根据本发明的一种实施方式，提供了一种藻酸盐薄膜，其基于包括含藻酸盐组合物的成膜组合物。根据本发明待使用的藻酸盐组合物包括藻酸和一种或几种单价阳离子的至少一种盐，该单价阳离子优选选自钠、钾和铵离子。最优选本发明的藻酸盐组合物包括藻酸钠。

本发明的藻酸盐组合物的动态粘滞度为100-1000mPas或200-800mPas，例如300-700mPas，当在温度为20℃下，利用Brookfield LVF粘度计(来自Brookfield Engineering Laboratories，Inc)，采用2号转子在剪切速率为20rpm下对它的10％水溶液进行测量时。

应该注意到，为了本发明目的，除非指出别的方式，任何％值都基于组分的重量。换句话说，例如100g的10％藻酸盐水溶液含有10g藻酸盐和90g其它组分(包括水)。

优选本发明藻酸盐组合物的古罗糖醛酸(G)平均含量为50-85％重量，优选为60-80％重量，最优选为65-75％重量，甘露糖醛酸(M)的平均含量为15-50％重量，优选为20-40％重量，最优选为25-35％重量，以及平均分子量范围为30,000g/mol-90,000g/mol，例如35,000g/mol-85,000g/mol，如40,000g/mol-70,000g/mol或40,000g/mol-50,000g/mol。

用于本发明用途的一种示范藻酸盐组合物是LFR 5/60，由FMC BioPolymer销售。LFR 5/60是一种从极北海带的茎中提取的低分子量(低粘度)藻酸钠。

为了改进藻酸盐组合物的粘度，作为可与单价阳离子藻酸盐混合的藻酸盐例子，可提及LF 10/60，这是由FMC BioPolymer销售的一种藻酸钠，其具有G/M％比为65-75/25-35，粘度为20-70，当利用布氏粘度计使用2号转子在温度为20℃和剪切速率为20rpm下对它的1％水溶液进行测量时。

藻酸盐聚合物组合物的平均分子量增加将导致该组合物粘度增加。在藻酸盐基体系统中，粘度越高，所得释放速率越低。人们预期藻酸盐组合物的粘度可通过混合任何数量的具有不同粘度的藻酸盐组合物来调节。应该认识到，如果采用了一种藻酸盐混合物，则不是所有藻酸盐各自必须具有指定范围内的粘度。然而，对于本发明目的，有利的是由多于一种藻酸盐种类的组合产生的藻酸盐混合物必须是这样以使所具有的粘度值在上述范围内。的确，非常有利的是本发明的藻酸盐基成膜组合物将产生与潮湿表面例如口腔粘膜或角膜接触时具有适当溶解性能的薄膜。该薄膜的溶解性能强烈地影响到混入薄膜中的任何活性成分输送到正在治疗的受治疗者体内。利用本发明的速溶薄膜，有可能在短时间周期内，即基本上是薄膜的溶解时间内，即优选小于2分钟内，将一定量的活性成分输送到正在治疗的受治疗者体内。与其它给药形式相比，这将得到非常有益的受治疗者体内活性成分浓度-时间曲线，能够在比较低的活性成分总剂量下得到高峰值浓度水平。

本发明的成膜组合物另外可包括任何适当的赋形剂，例如一种或多种填料或增塑剂。当具有增塑剂时，其可选自例如聚乙二醇、丙三醇和山梨糖醇。优选的增塑剂是山梨糖醇和小部分的丙三醇。增塑剂的适当量为：例如每100g藻酸盐，增塑剂为10-85g，或30-70g，例如50-60g。

当具有填料时，其可以是例如微晶纤维素。适当量的填料可以是药用组合物总重量的0-20％，例如5-10％。然而，应该认识到除了藻酸盐组合物之外，需要没有或非常低量的影响薄膜物理特性的其它剂物例如填料和增塑剂是本发明的一个非常有益的特征。这个特征使高含量的活性成分能够被包含在本发明的薄膜组合物中，当活性成分以高含量存在时，其自身可提供有益的薄膜性能，例如适当的表面性能。

本发明薄膜的机械性能是非常令人满意的，特别是该薄膜是柔性的，即能够弯曲和折叠而不破坏，并且具有非常好的抗张强度。

通过采用以上所定义的基于藻酸盐的成膜组合物，可制得根据本发明的一种制剂，其为含有一种或几种生物活性成分的薄膜形式。术语“生物活性成分”、“活性成分”、“活性物质”和“生物活性物质”在此可交替使用，并且意欲包括根据本发明给药到受治疗哺乳动物时具有所需生物活性或效应的任何物质。活性成分/物质可以是例如治疗活性成分。它也可以是一种生物活性成分，虽然通常不认为它是药用制剂，例如自然疗法制剂。作为非药用活性成分的例子，可提及刺激物或营养添加剂食品，后者通常被定义为这样的物质，其可看作是食品或食品的一部分并且提供医疗和健康益处，包括疾病的预防和治疗。其它生物活性物质可具有治疗和非治疗用途两者。

优选此处使用的术语“潮湿表面”是指具有一定湿度的表面，优选该湿度相似于受治疗哺乳动物的通常含水的粘膜或角膜，但是也相似于湿度小几分的表面，例如存在于耳朵里面的。

优选根据本发明的薄膜制剂的厚度为0.1-2mm，例如0.2-1mm，或0.2-0.6mm例如0.5mm。

考虑活性成分在薄膜中的浓度和待给药的适当剂量，剂量单位可以具有任何适当的表面积。作为例子，当薄膜待施加到口腔内时，可选择表面积为1cm²-10cm²的剂量单位，而在薄膜待施加到眼睛中时，可优选较小的表面积，例如0.04cm²-1cm²。考虑以下参数例如薄膜内活性成分的填充量、要求剂量、受治疗哺乳动物的给药位置等，修改薄膜剂量单位的尺寸和形状将是在本领域技术人员知识范围内的。而且，应该认识到该薄膜剂量单位可具有任何适当的形状以与活性成分的给药位置相匹配，例如它可以是矩形、圆形、长方形椭圆形等。

本发明薄膜制剂可包括制剂总重量的85％重量以下，例如70％重量以下或60％重量以下，例如多于20％重量，或多于30％重量，例如多于40％重量的一种或几种活性成分。但是应该了解的是，本发明薄膜制剂可含有非常低含量的活性成分也是预期的，如果这是由于任何需要的理由，例如如果待输送活性成分的剂量非常小。因此，如果优选，则薄膜制剂可含有非常低含量的活性成分，例如少至0.000001％重量。活性成分可选自所有目前已知的活性物质和将来那些目前未知的之中。

因此，根据一个方面，本发明提供了薄膜形式的单位剂量形式，其具有所选择的表面积和厚度并且含有规定浓度的活性成分。

活性成分，其使本发明的溶解薄膜制剂穿过界面扩散，将达到深部组织和血液循环，以便能够不仅局部而且全身给药，同时基本上避免了首过代谢和胃肠消化。

除了活性成分之外，本发明薄膜制剂还可包括任何生理学上可接受的(例如在添加的水平下无毒性的)和/或药理学上可接受的添加剂，例如一种或多种调味剂(味道掩蔽剂)和/或着色剂。调味剂的例子是山梨糖醇、薄荷油、橙香料、樱桃香料和越橘汁。着色剂的例子是二氧化钛和绿色或红色食物颜料。

薄膜的pH值对薄膜的溶解速率有影响。通常，pH值为6-9(例如8-9)的薄膜与潮湿表面接触时具有最佳溶解速率。

此外，根据本发明的薄膜的溶解时间与薄膜厚度以及薄膜中任何颗粒的浓度成比例。

考虑到对于给定应用所需的溶解时间，仅通过制备不同厚度范围的薄膜并测试所述薄膜的溶解时间，本领域技术人员能够选择出适当的薄膜厚度。

活性物质可以被溶解于薄膜溶液中，和/或可以是不溶解的，并且以例如乳剂或悬浮液形式存在于其中。例如，活性物质可以是以颗粒悬浮液形式存在。在这种情形中，如上所述，由于薄膜中存在颗粒材料，溶解时间会稍长。考虑到颗粒材料量和所需溶解时间，本领域技术人员能够确定所需的厚度和单位剂量表面，如果必要的话，则通过进行简单的试验来确定。

在本发明的一种实施方式中，本发明的薄膜具有印刷主题内容、印刷图像，例如品牌、商标、剂量指示标记等。

在本发明的一种实施方式中，薄膜制剂是一种药用薄膜组合物。此处使用的“药用薄膜组合物”或“薄膜药用制剂”等意欲包括薄膜形式的本发明组合物，其包括以上所定义的任何生物活性成分，即当给药到受治疗哺乳动物时具有所需生物活性或效应的任何物质，并且该物质可用于治疗。

本发明还涉及本发明的药用薄膜组合物用于治疗的用途，特别是用于烟碱治疗和止痛治疗。

根据本说明书，本发明的药用制剂在治疗如上所述病症以及治疗许多其它疾病中的非常有益的特性，对于本领域技术人员将是显而易见的。

应该注意到，根据本发明的药用薄膜组合物可以是经由病人的伤口、耳朵和眼睛口部、鼻部、直肠、阴道内、局部给药，当经由病人的眼睛给药时，优选将该药用薄膜组合物在眼睛下部直接施加到角膜。

当该薄膜用作对针眼睛的活性成分给药方式时，这可以代替例如滴眼剂或药膏，具有明显的优点。当然，滴眼剂可能难于给药使得达到均匀且准确的剂量。而且，药膏或其它半液体制剂通常被提供在包装，例如管或瓶中，由于细菌性腐败，开启后保存限期非常短，所以在许多情形中，该包装必须在还没有空时就丢弃。另一方面，本发明制剂易于施加准确且可控的剂量并且可以被提供在独立的剂量包装中，例如在泡罩包装、气密性包装中或任何其它适当方式，这些对于本领域技术人员来说是显而易见的。

本发明薄膜可用于将多种物质输送到身体以及一系列不同目的。

由于该薄膜的性质是将要粘着和迅速溶解并且与潮湿组织完全接触，由此在溶液中释放物质，最显而易见的应用是局部地输送物质，局部病症的例子是上呼吸道和生殖道微生物感染，肌肉或关节局部发炎，皮肤病症例如牛皮癣、伤口愈合或用于局部疼痛处理。

然而，从薄膜中释放出的化合物也可被周围组织吸收并经血流分布到身体剩余部分。通过直肠内给药物质，已经显示了对于许多物质迅速和有效地输送到血流并伴有很小副作用的构思。然而，由于给药困难并且因为采用药片口服的习惯，采用直肠制剂可能不被广泛地使用。

薄膜也可用于将某些物质输送到身体，其通过肌肉缓慢吸收，例如通过将该物质释放到口腔来吞咽以便缓慢输送到内脏。

为了举例说明基于薄膜的输送可如何用于各种病症，一些例子被给出如下：

可采用薄膜来治疗胃部病症，其中输送物质源自“血清侧”，而不是源自胃侧或通过从肠和后面的肝脏通道吸收。适合于薄膜输送的典型胃部病症是酸相关性疾病例如胃炎、溃疡、反流或由幽门螺旋杆菌引起的感染。可采用的物质类型包括抗菌剂、组胺H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂。由于该薄膜能够在无需与压缩片一样吞咽水的情况下输送物质，本发明对于患者的病症使他们不能吞咽和/或在身体中留存药物的任何药物治疗都是非常有利的。典型的病症是中风、偏头痛、急性心脏病情形以及病人消化道阻塞、晕船、恶心、及不能采用水或不能吞咽的其它情形。在这些CNS-作用物质例如血清素受体拮抗剂、无处方晕船药片和各种抗炎物质之中，可采用许多不同类型的物质。

可采用本申请中所述的薄膜技术的另一病症是肥胖。当然，肥胖病人可以被采用外科手术方式治疗(除去其部分胃或肠)以减少源于肠的物质吸收。通过薄膜制剂输送药物，其对神经系统有影响，将不受专利(病人)胃肠手术历史影响。根据本发明可在薄膜制剂中输送的物质类型例子是西布曲明(sibutramin)。

一类令人感兴趣的物质包括肽和蛋白质。这类物质不能经由口腔并进入肠而容易地吸收，因为它们将通过存在于胃和肠两者中的酶(蛋白酶和肽酶)而被消化。然而，肽和某些蛋白质在从薄膜中释放出来之后通过粘液组织可被吸收，因为与肠形成对比，口腔中肽酶活性很小。

由于薄膜在口腔中融化，没有糖添加剂并且不是必须吞咽，因此非常适用于糖尿病治疗。合适的物质种类的例子是砜酰脲、双胍衍生物。

非常适合于薄膜输送物质的候选病人是中老年人和儿童。较之平均水平，这两类病人通常接受更多的药物治疗，并且通常不能完全自己用药。中老年人经常服用药物治疗睡眠和与老化病变相关的病症例如痴呆、帕金森氏病、阿尔茨海默病、焦虑、抑郁症以及缺乏维生素、营养及辅因子。用于这群病人的物质种类包括CNS-作用药物、抗菌剂和低分子量辅因子。

在一种本发明实施方式中，提供了一种制备薄膜的方法，该薄膜包括作为薄膜增塑剂的单价阳离子藻酸盐或含有至少一种单价阳离子藻酸盐的藻酸盐的混合物，所述薄膜形成剂是这样的，使得它的10％水溶液在温度为20℃下具有100-1000mPas的粘度，当通过制备所述薄膜形成剂的溶液，将该溶液分布到固体表面上，并且允许该溶液在该表面上干燥，利用布氏粘度计使用2号转子在20rpm的剪切速率下测量时。

为了将溶液或组合物分布到固体表面上，可以只是将溶液或组合物简单地浇在该表面上和/或均匀地涂在整个表面上，例如通过使用下拉刮刀(draw-down blade)或类似装置来进行。

根据本发明的薄膜制剂，其含有至少一种活性成分，其制备可以是通过例如将活性成分溶解在适当的溶剂中；非必须选择地将活性成分溶液的pH值调节到约为中性或碱性pH值；非必须选择地添加增塑剂和微晶纤维素以及任何其它适当的生理学上和/或药学上可接受的添加剂；添加藻酸盐组合物，该组合物是这样的，使得它的10％水溶液在20℃的温度下具有100-1000mPas的粘度，当利用布氏粘度计使用2号转子在20rpm的剪切速率下测量时；以及加工该溶液以得到薄膜。

用于溶解活性成分的适当溶剂可以是例如水或醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或叔丁醇。取决于活性成分的溶解度和稳定性，可以将其溶液调节到pH值为6-10，例如8-10或8-9。为此目的，可采用与预期目的及该组合物的其它成分相适合的任何pH调节剂，例如适当的缓冲系统、含水氢氧化钠、含水氢氧化钾、碳酸氢钠等。

在根据制备本发明的一种薄膜制剂的方法的实施方式中，该制剂包括至少一种活性成分，该活性成分和藻酸盐只是简单地在一种适当溶剂或溶剂混合物中一起溶解，然后将该溶液加工成薄膜并允许其干燥。在另一实施方式中，将活性成分加入藻酸盐溶液中以得到活性成分在藻酸盐溶液中的乳液或悬浮液。

在又一实施方式中，本发明的成膜组合物可包括溶解的或不溶解的活性成分。作为例子，本发明的成膜组合物可包括溶解于藻酸盐溶液中的活性成分和悬浮于该溶液中的活性成分的组合。

在将成膜组合物(非必须选择地包括任何活性成分)分布到固体表面上之后，允许该组合物在该表面上干燥。优选根据本发明的干膜制剂含有均匀分布的溶解的或悬浮的活性成分，这提供了非常有利的活性成分通过潮湿表面(薄膜粘附到其上)的输送。因此，当粘附到身体的潮湿表面例如粘膜或角膜时，薄膜将迅速溶解并且在薄膜溶解时，在薄膜和潮湿表面的界面上迅速建立活性成分的浓度梯度，引起活性成分穿过该界面扩散，活性成分由此穿透进入身体，当活性成分溶解时，留下薄膜。

在一种实施方式中，在形成薄膜之后，将活性成分施加到本发明的薄膜，该薄膜可包括或可以不包括(另一种)活性成分。因此，例如可作为气雾剂被喷到干或湿膜之上来施加活性成分，活性成分也可作为粉末被施加到薄膜上，而且也可以用相同的方式施加调味剂。

加工溶液以得到干膜可包括以下步骤：在载体上流延溶液并且使湿膜干燥。优选在室温例如17-25℃，并且在标准大气压下进行一段时间如10小时来干燥。也可以在干燥大气压下或低于大气压下进行干燥。假设活性成分不易受热降解的影响，则可通过升高温度来加速干燥，例如升高到35℃.

然后通过例如冲压或切割，可将如此所得的薄膜成形为适当的大小和形状。

任选地，在将溶液加工成薄膜之前，通过例如适度加热或利用真空可除去任何气泡。

根据本发明的薄膜制剂具有例如以下优点：

-薄膜的生产是可重复再现的；

-无需增塑剂或填料；

-薄膜可打褶和碾压而没有任何粘住、破裂或断开的风险；

-薄膜具有非常好的表面拉伸(断裂)强度；

-薄膜中可含有相当大量的活性成分；

-在制备过程中不需要热处理；

-活性成分被迅速地新陈代谢，在胃部没有任何停顿，能够使剂量减少和副作用减小，因此可在对进餐摄食不进行任何考虑下给药该薄膜；

-当应用于口腔时，吐出薄膜的风险低，因为该薄膜粘附到口腔中的粘膜上。

-在口或在口腔给药之后在口中没有残余物；

-主题或数字可被容易地印刷于其上；

-薄膜可以是毫米级的并且被切成所需的长度和形状(例如圆形、椭圆形、正方形、矩形等)；

-可容易地使剂量单个地适合于每个病人；

-不需要用糖、或任何其它覆盖物涂覆，使产品更简单并且费用更低；以及

-薄膜不含乳糖(其可引起过敏反应)和明胶。

以下具体实施例应被解释为仅仅是举例说明，并且无论如何也不以任何方式限制本公开的剩余部分。不用进一步钻研，人们认为本领域技术人员可基于此处的说明书，最大程度地利用本发明，将这里引用的所有出版物全部引入作为参考。措辞“包括/含有”是指“包含/含有但不限于此”。因此，可包括其它成分。

实施例1

一种根据本发明的薄膜制剂是通过采用以下成分来制备的：

-12g藻酸钠，对应于粘度为300-700mPas的LFR 5/60，是10％水溶液并且温度为20℃；

-80g蒸馏水

-3g山梨糖醇

-2g甘油

-2g越橘提取物

-1滴绿色食物颜料

-氢氧化钠

-5g醋氨酚(作为活性药物成分)。

将活性药物成分与水相混合，并且通过加入含水NaOH将pH值调节到大约8-8.5，加入增塑剂、调味剂和着色剂，然后在室温下于上述水溶液中加入少部分LFR 5/60并且混合直至得到同质溶液。

利用涂敷湿膜的刮样刮刀将溶液施加到作为载体的900cm²玻璃板上，将厚度调节到0.8-1mm，在室温和大气压力下将薄膜干燥约12小时，所得薄膜厚度损失约为30％。

制备的薄膜表面积为900cm²。由此薄膜可得适当大小的剂量单位。作为例子，6cm²的薄膜剂量单位含有大约33mg醋氨酚。

当置于口内，靠着上颚，薄膜剂量单位几乎立即粘附其上并且在1.5分钟内溶解，没有剩下任何残余物。

实施例2

通常与实施例1一样进行，一种根据本发明的薄膜制剂是通过采用以下成分来制备的：

-12g藻酸钠，对应于粘度为300-700mPas的LFR 5/60，它是10％水溶液并且温度为20℃；

-80g蒸馏水

-3g山梨糖醇

-2g甘油

-2g越橘提取物

-1滴绿色食物颜料

-氢氧化钠

-12g醋氨酚(作为活性药物成分)

6cm²的薄膜剂量单位含有大约80mg醋氨酚。

实施例3

一种根据本发明的薄膜制剂是通过采用以下成分来制备的：

-12g藻酸钠，对应于粘度为300-700mPas的LFR5/60，是10％水溶液并且温度为20℃；

-80g蒸馏水

-3g山梨糖醇

-2g甘油

-2g越橘提取物

-1滴绿色食物颜料

-氢氧化钠

-6g溶解于乙醇中的布洛芬(作为活性药物成分)

将布洛芬溶解于小体积乙醇中并且将该溶液与水混合，结果导致布洛芬晶体析出。加入增塑剂、调味剂和着色剂，然后在室温下加入少部分LFR 5/60并且混合直至得到布洛芬晶体的均质乳状白色悬浮液。

利用涂敷湿膜的下拉刮刀将悬浮液施加到作为载体的900cm²玻璃板上，将厚度调节到0.8-1mm，在室温和大气压力下将薄膜干燥约12小时，所得薄膜厚度损失约为30％。

制备的薄膜表面积为900cm²。由此薄膜可得适当大小的剂量单位。作为例子，6cm²的薄膜剂量单位含有大约40mg布洛芬。

当置于口内，靠着上颚，薄膜剂量单位几乎立即粘附其上并且在1.5分钟内溶解，没有剩下任何残余物。

实施例4

通常与实施例1一样进行，除了采用含水重碳酸盐缓冲剂来调节成膜组合物的pH值外，一种根据本发明的薄膜制剂是通过采用以下成分来制备：

-12g藻酸钠，对应于粘度为300-700mPas的LFR5/60，它是10％水溶液并且温度为20℃；

-80g含水碳酸氢钠缓冲剂pH 8-8.5

-3g山梨糖醇

-2g甘油

-2g越橘提取物

-1滴绿色食物颜料

-碳酸氢钠

-5g乙酰水杨酸(作为活性药物成分)

6cm²的薄膜剂量单位含有大约33mg乙酰水杨酸。

实施例5

通常与实施例1一样进行，一种根据本发明的薄膜制剂是通过采用以下成分来制备的：

-12g藻酸钠，对应于粘度为300-700mPas的LFR 5/60，它是10％水溶液并且温度为20℃；

-80g蒸馏水

-2g越橘提取物

-1滴绿色食物颜料

-氢氧化钠

-12g醋氨酚(作为活性药物成分)

6cm²的薄膜剂量单位含有大约80mg醋氨酚。没有用增塑剂制备的薄膜更易坏，但是与潮湿表面接触时非常迅速地溶解。

实施例6

一种根据本发明的薄膜制剂是通过采用以下成分来制备的：

-11g藻酸钠，对应于粘度为300-700mPas的LFR 5/60，是10％水溶液并且温度为20℃；

-80g磷酸钾缓冲剂pH 8.5，0.1M

-2g甘油

-3g山梨糖醇

-5.5g重酒石酸烟碱(作为生物活性物质)

将活性成分与缓冲剂混合，加入甘油和山梨糖醇，然后在室温下于由此制备的水溶液中加入少部分LFR 5/60并且混合直至得到均质溶液。

利用涂敷湿膜的下拉刮刀将溶液施加到作为载体的1200cm²玻璃板上，将湿膜厚度调节到0.3mm，在室温和大气压力下将薄膜干燥约12小时，所得薄膜的厚度损失约为30％。

从干膜厚度约为0.2mm的该薄膜切下3cm²的剂量单位。

当置于口内，靠着上颚，薄膜剂量单位几乎立即粘附其上并且在1.5分钟内溶解，没有剩下任何残余物。

实施例7

采用与实施例6相同的成膜组合物和步骤，制得了湿膜厚度约为0.15mm的重酒石酸烟碱薄膜，并且干膜厚度约为0.1mm，剂量单位为3cm²的，当置于口内，在45秒内溶解，没有剩下任何残余物。

实施例8

通常与实施例1一样进行，一种根据本发明的薄膜制剂是通过采用以下成分来制备的：

-11g藻酸钠，对应于粘度为300-700mPas的LFR 5/60，是10％水溶液并且温度为20℃；

-80g蒸馏水

-3g山梨糖醇

-2g甘油

-6g醋氨酚(作为活性药物成分)

制得了干膜厚度不同的薄膜并且测试其与口腔上颚潮湿表面接触时的溶解时间，所得结果记录在下面此处的表1中。

表1：溶解时间作为本发明薄膜的干膜厚度的函数

    近似干膜厚度(mm)    溶解时间(秒)    ＜0.05mm    1-2    0.05-0.1mm    5-8    0.1-0.15mm    10-12    0.1-0.3    约20

还在添加薄荷油作为调味剂下制备相同的薄膜。该调味剂有效地掩蔽了醋氨酚的味道而对薄膜溶解时间没有显著的影响。

一般地，利用根据本发明的薄膜制剂输送活性成分比利用例如口服制剂更令人惊讶地有效。作为例子，如以上示例的一种活性成分薄膜剂量单位在输送到例如受治疗成年人时显示出预期的治疗效果，而其含有的活性成分量仅相当于为了获得相同水平的治疗效果，例如止痛，通常口服进药的一部分。

实施例9

将根据本发明，通过利用具有一定粘度的藻酸盐而得到的薄膜与没有根据本发明利用藻酸盐而得到的薄膜进行比较。

采用以下成分：

-11g藻酸盐A、B或C(如下表1所定义)

-3g甘油

-4g山梨糖醇

-80g蒸馏水

制备甘油和山梨糖醇的水溶液，并且在利用混合容器底部的转动叶片轻度搅拌下加入藻酸盐。将该溶液混合均匀，如果需要，由此另外加入水。

利用涂敷湿膜的下拉刮刀将溶液施加到作为载体的900cm²玻璃板上，将薄膜厚度调节到1mm，在室温和大气压力下将薄膜干燥约12小时，分别采用藻酸盐A、B或C所得的薄膜的特征示于表2中。

表2

^*利用布氏粘度计使用2号转子在20rpm的剪切速率下对1％溶液进行测量。

^**相当于10％水溶液时粘度为300-700mPas。

^***相当于10％水溶液时粘度大于1000mPas。

实施例10

选择治疗用途不同和化学性质不同的5种化合物来研究它们是否能够包含进入薄膜剂型中并且保有输送性能(薄膜的结构完整性、牢固地粘合到粘液、在潮湿条件下迅速溶解、溶解时释放物质。

物质1：醋氨酚(N-乙酰基-对氨基苯酚或4′-羟基乙酰苯胺)

pKa 9.5，Mw 151.2

仅稍微溶于水

物质2：乙酰水杨酸；2-乙酰氧基苯甲酸

pKa 3.5，Mw 180.16

水1g/100g

物质3：布洛芬；对异丁基氢化阿托酸

pKa 4.8，Mw 206.29

稍微溶于水

物质4：烟碱；(S)-3-(1-甲基-2-吡咯烷基)嘧啶

pKa 8.5；Mw 162.23

与水易混合的液体

物质5：利多卡因；二乙基氨基乙酰-2，6-二甲基苯胺

pKa 7.9，Mw 234.34

溶于水的盐酸盐

由化学式可见，这些化合物的大小、pKa、水中溶解度、环系类型、碱性基团(胺基)和酸性基团(羧)基(所示全部物质被充分质子化)的存在等不同。

醋氨酚、烟碱和利多卡因具有7.9-9.5的高pKa值。布洛芬和乙酰水杨酸具有3.5-4.8的低pKa值。

pKa值显示开始三种物质是碱性的，然而最后两种化合物是酸性的。据报告记录醋氨酚和布洛芬仅稍微溶于水并且碱性和酸性物质必需处于低或高pH值下。

虽然这些物质的不同溶解性反映出物理性能变化大，然而其全部都可能被顺利地配制成根据本发明的保留有每种正面特性的薄膜制剂，表明本发明薄膜制剂是有益的，基本上与待混入其中的活性物质的pKa值无关。因此，通常pKa值约为1-14，例如2-12，或3-10例如3.5-9.5之间的物质将适于用本发明的薄膜技术来配制。