一种麻黄配方颗粒及其制备方法和质量控制方法

摘要

本发明公开了一种麻黄配方颗粒及其制备方法和质量控制方法。该配方颗粒是以麻黄(HERBA EPHEDRAE)为原料，经过酸化水提取、减压低温浓缩、喷雾干燥制得麻黄喷雾干燥粉，麻黄喷雾干燥粉直接或和适量辅料混合后干法制粒得到麻黄配方颗粒；本发明麻黄配方颗粒每克含相当生药量10克，颗粒中盐酸麻黄碱的含量不低于3.0％；本发明麻黄配方颗粒具有如附图3所示的红外指纹图谱。

说明书

技术领域

本发明涉及一种中药配方颗粒及其制备方法和质量控制方法，特别涉及一种麻黄配方颗粒及其制备方法和质量控制方法。

背景技术

中药颗粒剂的传统制法是：取中药饮片，加水煎煮，煎液减压浓缩至稠膏，加糊精或乳糖或麦芽糊精，湿法制粒，烘干，封装即得。该湿法制粒需要在稠膏中加入大量的辅料(通常为稠膏的7-8倍量)填充。但制成的制剂，药物浓度低，服用量大，疗效不明显。中药配方颗粒，是在中医药理论指导下，以经过规范炮制加工的中药饮片为原料，采用提取、低温浓缩、喷雾干燥等工艺技术加工成的，供医生处方使用或作为制剂原料药使用的颗粒剂。

麻黄配方颗粒是常用中药配方颗粒的一种，常规工艺为水提取浓缩、真空干燥或喷雾干燥后制粒；其质量标准一般为薄层定性鉴别和盐酸麻黄碱的含量测定。该产品目前存在的缺陷是：(1)大生产工艺落后，多为传统水提取，麻黄碱的转移率相当有限，药效受到严重的影响；(2)质量标准针对麻黄配方颗粒的质量控制专属性一般，不能真正实现完全意义上的产品的质量控制。目前该产品的质量标准只能保证产品中含有盐酸麻黄碱，并不能保证产品是以麻黄为原料进行生产的，缺乏产品的其他应有的质量的信息，无法准确判定麻黄配方颗粒产品的质量优劣及全貌。

发明内容

本发明的目的在于公开一种麻黄配方颗粒；本发明的目的还在于公开该配方颗粒的制备方法；本发明的目的还在于公开该配方颗粒的质量控制方法。

本发明目的是通过如下技术方案实现：

本发明所述麻黄配方颗粒每克含相当生药量10克；颗粒中盐酸麻黄碱的含量不低于3.0％；用红外光谱技术测定其红外指纹图谱，测定结果为：最强峰：峰位1023cm^-1，在1078cm^-1、1152cm^-1具有两个峰与之组成峰簇；次强峰：峰位1629cm^-1；与1726cm^-1，1514cm^-1组成峰簇；较强峰：峰位575cm^-1、在526cm^-1、704cm^-1、762cm^-1、843cm^-1各有一个峰；另外按照峰的强度从高至低依次具有2931cm^-1、1430cm^-1、1338cm^-1、1236cm^-1四个峰(见图3)；

其红外指纹图谱测定条件：仪器为傅里叶变换红外光谱仪，傅里叶变换红外光谱仪，测定范围4000cm^-1-400cm^-1，DTGS检测器，分辨率4cm^-1，扫描次数16次，扫描过程中时时扣除水和二氧化碳干扰，环境相对湿度低于60％，溴化钾直接压片法进行检测。

本发明所述麻黄配方颗粒的制备方法为：

原料麻黄采用红外指纹图谱进行质量鉴别，红外指纹图谱鉴别方法为：用傅里叶变换红外光谱仪，测定范围4000cm^-1-400cm^-1，DTGS检测器，分辨率4cm^-1，扫描次数16次，扫描过程中时时扣除水和二氧化碳干扰，环境相对湿度低于60％，溴化钾直接压片法进行检测；麻黄HERBA EPHEDRAE标准红外指纹图谱(图1)具有如下特征：最强峰：峰位1623cm^-1，具有1547cm^-1峰与之形成峰簇；次强峰：峰位1032cm^-1，具有1103cm^-1峰与之形成峰簇；较强峰：峰位2922cm^-1，在2851cm^-1有一个峰与之形成峰簇；另外按照峰的强度从高至低依次具有1317cm^-1、1384cm^-1、1443cm^-1、1240cm^-1形成的峰簇和516cm^-1、780cm^-1两个峰；

取上述原料麻黄切碎后加入1-2倍重量份的1％-2％的盐酸，浸润4-8小时，再加入原料麻黄4-8倍重量份的水提取一遍，即一煎，提取时间1.5-2小时；一煎后药材加入原料麻黄6-8倍重量份的水，即二煎，提取1-1.5小时；两煎药液合并，减压浓缩至相对密度1.05-1.15，得浓缩液；浓缩液喷雾干燥，得麻黄喷雾干燥粉；干燥粉直接制粒或者在麻黄喷雾干燥粉中加入其自身重量份0％-20％的辅料糊精或者乳糖；干法制粒，得麻黄配方颗粒。

上述制备方法优选为：取原料麻黄切碎后加入1.5倍重量份的1.5％的盐酸，浸润6小时，再加入原料麻黄6倍重量份的水提取一遍，即一煎，提取时间2小时；一煎后药材加入原料麻黄7倍重量份的水，即二煎，提取1.5小时；两煎药液合并，减压浓缩至相对密度1.10，得浓缩液；浓缩液喷雾干燥，得麻黄喷雾干燥粉；干燥粉直接制粒或者在麻黄喷雾干燥粉中加入其自身重量份10％的辅料糊精或者乳糖；干法制粒，得麻黄配方颗粒。

本发明所述麻黄配方颗粒的制备方法中喷雾干燥工艺参数为：药液预热温度低于60℃；进风温度170℃-185℃；料泵转速450-700转/分；出风温度70℃-85℃；风送温度40℃-50℃。

本发明所述麻黄配方颗粒的制备方法中制粒参数为：主压轮压力：4-6MPa；侧压轮压力：0.4-0.6MPa；主轴转速：300-500转/分；送料电压：100-150V；颗粒大小：20-60目。

本发明麻黄配方颗粒的质量控制方法包括如下方法中的一种或几种：

A.  麻黄喷雾干燥粉的质量控制：麻黄喷雾干燥粉采用傅里叶变换红外光谱仪，测定范围4000cm-1-400cm^-1，DTGS检测器，分辨率4cm^-1，扫描次数16次，扫描过程中时时扣除水和二氧化碳干扰，环境相对湿度低于60％，溴化钾直接压片法进行检测；麻黄喷雾干燥粉的标准红外指纹图谱(见图2)特征为：

最强峰：峰位1616cm^-1，具有1727cm^-1、1515cm^-1两个峰与之组成峰簇；次强峰：峰位1076cm^-1；较强峰：峰位1384cm^-1，在1407cm^-1具有一个峰与之组成峰簇；另外按照峰的强度从高至低依次具有621cm^-1、703cm^-1两个峰；

B.  麻黄配方颗粒的质量控制：麻黄配方颗粒采用傅里叶变换红外光谱仪，测定范围4000cm^-1-400cm^-1，DTGS检测器，分辨率4cm^-1，扫描次数16次，扫描过程中时时扣除水和二氧化碳干扰，环境相对湿度低于60％，溴化钾直接压片法进行检测：麻黄配方颗粒的标准红外指纹图谱(图3)特征为：

最强峰：峰位1023cm^-1，具有1078cm^-1、1152cm^-1两个峰与之组成峰簇；次强峰：峰位1629cm^-1，与1726cm^-1，1514cm^-1组成峰簇；较强峰：峰位575cm^-1，在526cm^-1，704cm^-1，762cm^-1，843cm^-1各具有一个峰；另外按照峰的强度从高至低依次具有2931cm^-1、1430cm^-1、1338cm^-1、1236cm^-1四个峰。

附图说明

图1：麻黄HERBA EPHEDRAE标准红外指纹图谱；

图2：麻黄喷雾干燥粉标准红外指纹图谱；

图3：麻黄配方颗粒标准红外指纹图谱；

图4：麻黄-葛根药对饮片煎液与本发明颗粒配方“全成分”红外光谱图比较；

图5：麻黄附子细辛汤饮片煎液与本发明颗粒配方“全成分”红外光谱图比较。

图6麻黄药材与麻黄配方颗粒薄层色谱比较(注：薄层板从左向右依次为1麻黄配方颗粒2麻黄药材3空白)

图7麻黄药材与麻黄配方颗粒薄层样品红外指纹图谱比较

本发明麻黄配方颗粒具有完整的、先进的生产工艺及专属性强的、可控的质量控制标准，工艺先进可实现，质量标准涉及检测方法科学、先进、快捷，可操作性强。本发明麻黄配方颗粒具有服用方便，辅料含量低，药物浓度高，服用量小，质量可控，容易保存，便于携带等优势。

下面实验例与实施例用于进一步说明但不限于本发明。

实验例1  本发明配方颗粒与麻黄药材的盐酸麻黄碱利用量比较

取麻黄饮片50克，以10倍量提取30分钟，滤出药液药渣加水8倍量，提取20分钟，滤出药液，合并两煎药液，适当浓缩得浓缩液100毫升。按照《中华人民共和国药典》2005年版一部中麻黄药材含量测定项方法，测定浓缩液中盐酸麻黄碱得含量，并计算煎液中盐酸麻黄碱的量，上述试验用不同批次的麻黄重复做3次，测得煎液中盐酸麻黄碱的量依次为0.18克，0.15克和0.16克。测定三批麻黄配方颗粒中的盐酸麻黄碱含量，依次为3.0％，3.4％，3.3％，即5克麻黄配方颗粒所含的盐酸麻黄碱分别为0.15克，0.17克，0.165克。说明5克麻黄配方颗粒中盐酸麻黄碱的量等效于50克麻黄饮片在汤剂中盐酸麻黄碱的利用量，1克本发明麻黄配方颗粒相当于10克麻黄药材的当量是科学的。

实验例2  提取工艺筛选研究

根据现代药理学研究的结果，麻黄碱类成分为麻黄止咳、利尿等功能的主要药效成分，因此麻黄配方颗粒中麻黄生物碱类的含量将直接影响到麻黄配方颗粒的疗效。我们通过正交实验确定麻黄的提取工艺，实验设计如下：

表1实验设计表

表2实验及结果

上述实验过程中，所有实验一煎时间2小时，2煎时间1.5小时。

正交直观分析结果：

1.浸润时间和酸浓度对麻黄碱含量影响明显，尤其是浸润时间，表现趋势为增加酸浓度和浸润时间，有利于提喷雾干燥粉中麻黄碱的含量，但是这种趋势主要表现在酸浓度低于1.5％时，当酸浓度高于1.5％时，这种趋势不明显。

2.一煎二煎加水量对出粉率的影响明显，影响程度接近，加水量加大出粉率增加。

3.浸润时间对出粉率有一些影响，影响不很明显。

4.酸浓度对出粉率几乎没有影响。

从出粉率、麻黄碱含量和生产成本各种条件综合考虑，优选实际生产条件为1.5％的盐酸浸润8小时，一煎6-8倍水，二煎6-8倍水。

重复上述优选的生产条件生产3个批次，麻黄碱含量依次为3.56％、3.62％、3.57％，出粉率依次为13.8％、13.5％、13.6％工艺稳定，麻黄碱含量稳定。

实验例3  含麻黄经典方饮片煎液与颗粒配方“全成分”红外光谱图比较

麻黄-葛根伍用出自《伤寒论》葛根汤。麻黄性浊辛散，开闭发汗，善解在表之风寒，乃太阳经药；葛根性凉辛甘，归脾胃经，擅于发汗解肌退热，升发阳明之清气儿生津止渴。二药相使为用，升散发汗，解表祛邪作用加强，用治风寒外束，经络不利而致的表实兼见的项背强直证的经典药对。

本试验例目的在于研究二者饮片合煎液与颗粒配方的异同，确定麻黄配方颗粒工艺及当量的合理性。

实验方法：取麻黄饮片、葛根饮片各10g组方，按饮片汤剂的煎煮方法煎煮制备饮片煎液样品；另取葛根饮片10g，按饮片汤剂的煎煮方法煎煮，药液适当浓缩，加入本发明麻黄配方颗粒1g，搅拌至完全溶解，制颗粒配方样品；分别取饮片煎液样品、颗粒配方样品进行红外光谱检测。

检测条件：检测仪器为傅里叶变换红外光谱仪，测定范围为4000cm^-1-400cm^-1，DTGS检测器，分辨率4cm^-1，扫描次数16次，扫描过程中时时扣除水和二氧化碳干扰，环境相对湿度低于60％，溴化钾直接压片法进行检测。

检测结果：如图4所示饮片煎液样品与颗粒配方样品红外指纹图谱峰形、峰位、峰强度基本一致，相关性达98.2％。证明本发明配方颗粒所配汤液与饮片合煎液成分一致，即1g本发明麻黄配方颗粒与10g麻黄饮片所煎出成分一致，本发明麻黄配方颗粒1g相当于麻黄饮片10g的当量及生产工艺是合理的。

实验例4  含麻黄经典方饮片煎液与颗粒配方“全成分”红外光谱图比较

麻黄附子细辛汤出自《伤寒论》，处方组成包括麻黄、附子、细辛3个药味。功用温经通脉，助阳散寒平喘作用。

本试验例目的研究麻黄附子细辛汤饮片煎液与颗粒配方的异同，确定麻黄配方颗粒工艺及当量的合理性。

实验方法：按麻黄附子细辛汤配比取麻黄各药味组方，按饮片汤剂的煎煮方法煎煮制备饮片煎液样品；另按麻黄附子细辛汤处方配比分别取除麻黄外的其他饮片，按饮片汤剂的煎煮方法煎煮，药液适当浓缩，按麻黄附子细辛汤处方配比和当量关系取本发明麻黄配方颗粒加入浓缩药液中，搅拌至完全溶解，制备颗粒配方样品。分别取饮片煎液样品、颗粒配方样品进行红外光谱检测。

检测条件：仪器为傅里叶变换红外光谱仪，测定范围为4000cm^-1-400cm^-1，DTGS检测器，分辨率4cm^-1，扫描次数16次，扫描过程中时时扣除水和二氧化碳干扰，环境相对湿度低于60％，溴化钾直接压片法进行检测。

检测结果：如图5所示饮片煎液样品与颗粒配方样品红外指纹图谱峰形、峰位、峰强度基本一致，相关性达93.2％。证明配方颗粒所配汤液与饮片合煎液成分一致，即所加本发明麻黄配方颗粒与麻黄饮片所煎出成分一致，本发明麻黄配方颗粒1g相当于麻黄饮片10g的当量及生产工艺是合理的。

实验例5

(1)麻黄配方颗粒与麻黄药材薄层色谱比较研究

按照《中华人民共和国药典》2005年版一部中麻黄药材鉴别项下薄层色谱法试验，用麻黄药材和本发明麻黄配方颗粒制备样品，进行测定，所得结果如图6所示，麻黄配方颗粒色谱中，在与麻黄药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(2)麻黄配方颗粒与麻黄药材薄层样品红外指纹图谱比较

用傅里叶变换红外光谱仪测定(1)中制备的麻黄药材和麻黄配方颗粒的薄层样品，其结果如图7所示，麻黄配方颗粒和麻黄药材的薄层样品红外指纹图谱峰形、峰位、峰强度基本一致，相关性达到97.1％。

证明本发明麻黄配方颗粒和麻黄药材成分一致，本发明工艺是合理的。

下述实施例均能实现上述实验例的效果。

具体实施方式

实施例1：麻黄配方颗粒的制备方法

原料麻黄采用红外指纹图谱进行质量鉴别，红外指纹图谱鉴别方法为：用傅里叶变换红外光谱仪，测定范围4000cm^-1-400cm^-1，DTGS检测器，分辨率4cm^-1，扫描次数16次，扫描过程中时时扣除水和二氧化碳干扰，环境相对湿度低于60％，溴化钾直接压片法进行检测：所得结果与麻黄标准红外指纹图谱一致；麻黄标准红外指纹图谱特征为：最强峰：峰位1623cm^-1，具有1547cm^-1峰与之形成峰簇；次强峰：峰位1032cm^-1，具有1103cm^-1峰与之形成峰簇；较强峰：峰位2922cm^-1，在2851cm^-1有一个峰与之形成峰簇；另外按照峰的强度从高至低依次具有1317cm^-1、1384cm^-1、1443cm^-1、1240cm^-1形成的峰簇和516cm^-1、780cm^-1两个峰；

取上述原料麻黄1kg切碎后加入1.5kg的1.5％的盐酸，浸润6小时，再加入原料麻黄6kg的水提取一遍，即一煎，提取时间2小时；一煎后药材加入原料麻黄7kg的水，即二煎，提取1.5小时；两煎药液合并，减压浓缩至相对密度1.10，得浓缩液；浓缩液在药液预热温度低于60℃、进风温度170℃、料泵转速700转/分、出风温度70℃、风送温度50℃的条件下喷雾干燥，得麻黄喷雾干燥粉0.13kg；干燥粉在主压轮压力4MPa、侧压轮压力0.6MPa、主轴转速300转/分、送料电压150V的制粒条件下直接干法制粒，得20～60目颗粒大小的麻黄配方颗粒。

实施例2：麻黄配方颗粒的制备方法

原料麻黄采用红外指纹图谱进行质量鉴别，红外指纹图谱鉴别方法为：用傅里叶变换红外光谱仪，测定范围4000cm^-1-400cm^-1，DTGS检测器，分辨率4cm^-1，扫描次数16次，扫描过程中时时扣除水和二氧化碳干扰，环境相对湿度低于60％，溴化钾直接压片法进行检测：所得结果与麻黄标准红外指纹图谱相似度为98％；麻黄标准红外指纹图谱特征为：最强峰：峰位1623cm^-1，具有1547cm^-1峰与之形成峰簇；次强峰：峰位1032cm^-1，具有1103cm^-1峰与之形成峰簇；较强峰：峰位2922cm^-1，在2851cm^-1有一个峰与之形成峰簇；另外按照峰的强度从高至低依次具有1317cm^-1、1384cm^-1、1443cm^-1、1240cm^-1形成的峰簇和516cm^-1、780cm^-1两个峰；

取上述原料麻黄1kg切碎后加入1.5kg的1.5％的盐酸，浸润6小时，再加入原料麻黄6kg的水提取一遍，即一煎，提取时间2小时；一煎后药材加入原料麻黄7kg的水，即二煎，提取1.5小时；两煎药液合并，减压浓缩至相对密度1.10，得浓缩液；浓缩液在药液预热温度低于60℃、进风温度185℃、料泵转速450转/分、出风温度85℃、风送温度40℃的条件下喷雾干燥，得麻黄喷雾干燥粉0.14kg；干燥粉加入0.014kg的辅料糊精；在主压轮压力6MPa、侧压轮压力0.4MPa、主轴转速500转/分、送料电压100V的制粒条件下干法制粒，得20～60目颗粒大小的麻黄配方颗粒。

实施例3：实施例1制备的麻黄配方颗粒的质量控制方法

A.麻黄喷雾干燥粉的质量控制：麻黄喷雾干燥粉采用傅里叶变换红外光谱仪，测定范围4000cm^-1-400cm^-1，DTGS检测器，分辨率4cm^-1，扫描次数16次，扫描过程中时时扣除水和二氧化碳干扰，环境相对湿度低于60％，溴化钾直接压片法进行检测；所得结果与麻黄喷雾干燥粉标准红外指纹图谱一致，麻黄喷雾干燥粉的标准红外指纹图谱(图2)特征为：

最强峰：峰位1616cm^-1，具有1727cm^-1、1515cm^-1两个峰与之组成峰簇；次强峰：峰位1076cm^-1；较强峰：峰位1384cm^-1，在1407cm^-1具有一个峰与之组成峰簇；另外按照峰的强度从高至低依次具有621cm^-1、703cm^-1两个峰；

B.麻黄配方颗粒的质量控制：麻黄配方颗粒采用傅里叶变换红外光谱仪，测定范围4000cm^-1-400cm^-1，DTGS检测器，分辨率4cm^-1，扫描次数16次，扫描过程中时时扣除水和二氧化碳干扰，环境相对湿度低于60％，溴化钾直接压片法进行检测；所得结果与麻黄配方颗粒标准红外指纹图谱一致，麻黄配方颗粒的标准红外指纹图谱(图3)特征为：

最强峰：峰位1023cm^-1，具有1078cm^-1、1152cm^-1两个峰与之组成峰簇；次强峰：峰位1629cm^-1，与1726cm^-1，1514cm^-1组成峰簇；较强峰：峰位575cm^-1，在526cm^-1，704cm^-1，762cm^-1，843cm^-1各具有一个峰；另外按照峰的强度从高至低依次具有2931cm^-1、1430cm^-1、1338cm^-1、1236cm^-1四个峰。

实施例4：实施例1制备的麻黄配方颗粒的质量控制方法

麻黄喷雾干燥粉的质量控制：麻黄喷雾干燥粉采用傅里叶变换红外光谱仪，测定范围4000cm^-1-400cm^-1，DTGS检测器，分辨率4cm^-1，扫描次数16次，扫描过程中时时扣除水和二氧化碳干扰，环境相对湿度低于60％，溴化钾直接压片法进行检测；所得结果与麻黄喷雾干燥粉标准红外指纹图谱相似度为96％，麻黄喷雾干燥粉的标准红外指纹图谱(图2)特征为：

最强峰：峰位1616cm^-1，具有1727cm^-1、1515cm^-1两个峰与之组成峰簇；次强峰：峰位1076cm^-1；较强峰：峰位1384cm^-1，在1407cm^-1具有一个峰与之组成峰簇；另外按照峰的强度从高至低依次具有621cm^-1、703cm^-1两个峰。

实施例5：实施例2制备的麻黄配方颗粒的质量控制方法

麻黄配方颗粒的质量控制：麻黄配方颗粒采用傅里叶变换红外光谱仪，测定范围4000cm^-1-400cm^-1，DTGS检测器，分辨率4cm^-1，扫描次数16次，扫描过程中时时扣除水和二氧化碳干扰，环境相对湿度低于60％，溴化钾直接压片法进行检测；所得结果与麻黄配方颗粒标准红外指纹图谱相似度为99％，麻黄配方颗粒的标准红外指纹图谱(图3)特征为：

最强峰：峰位1023cm^-1，具有1078cm^-1、1152cm^-1两个峰与之组成峰簇；次强峰：峰位1629cm^-1，与1726cm^-1，1514cm^-1组成峰簇；较强峰：峰位575cm^-1，在526cm^-1，704cm^-1，762m^-1，843cm^-1各具有一个峰；另外按照峰的强度从高至低依次具有2931cm^-1、1430cm^-1、1338cm^-1、1236cm^-1四个峰。