使用概念片段预测物理性质的计算机方法和系统

摘要

这项发明揭示进行工业制造、研究或开发的方法。该方法包括下列计算机实现的步骤：通过确定每个化学物种的至少一种概念片段给至少两个化学物种的混合物的至少一个物理性质建立模型。确定每个化学物物种的至少一种概念片段的步骤包括定义每种概念片段的同一性和等效数目。

说明书

相关申请

这份申请是作为2004年2月24日申请的第10/785,925号申请 的部分继续于2005年9月30日申请的第11/241,675号申请的部分 继续申请并且要求优先。这两份申请的全部教导在此通过引证被 并入。

背景技术

化学混合物的物理性质建立模型是许多工业和生产过程的 重要工作。明确地说，对于生产设计和生产控制这样的应用领域 来说，各种不同的混合物的物理性质的准确建模是至关紧要的。 举例来说，给化学混合物的物理性质建立模型在选择适合用于化 学过程的溶剂的时候往往是有用的。

溶剂选择是在制药和农业化学工业的化学合成和配方研发 阶段的重要工作。溶剂选择能对反应速率、萃取效率、结晶化率 和生产力等等产生直接影响。改进的溶剂选择带来这样的利益， 例如，较快速的产品分离和提纯、减少溶剂析出和较少的浪费、 较低的总成本和改进的生产过程。

在选择溶剂方面，考虑过溶剂-溶质混合物的各种不同的相行 为特性。举例来说，蒸汽-液体平衡(VLE)行为在考虑到溶剂从反 应混合物中析出时是重要的，而液体-液体互溶性(LLE)在使用第 二溶剂从反应媒体中萃取目标分子的时候是重要的。就溶解度计 算而言，当通过在降低的温度下或添加阻溶剂的情况下结晶分离 产品的时候，固液平衡(SLE)是关键性质。

对于许多应用，在溶剂选择过程中，有数百种典型的溶剂(不 提它们几乎无穷尽的混合物)是候选的。在大多数情况下，只有 不充分的相平衡数据作为被告知的溶剂选择使用。举例来说，在 药学应用中，情况往往是只是不存在涉及溶剂中的新药分子的相 平衡数据。虽然可以采用有限的溶解度实验作为试凑过程部分， 但是溶剂选择在很大程度上靠研究员的偏爱或先前的经验指定。

许多溶解度评估技术已经被用来给各种成份在化学混合物 中的溶解度建立模型。一些例子包括Hansen模型和UNIFAC基团 贡献模型。遗憾的是，这些模型相当不充分，因为它们主要是为 分子量在数十和低端数百道尔顿的石化产品开发的。这些模型不 能为分子量较大的化学品(例如，在药学应用中遇到的那些)很好 地外推。药品通常是分子量在大约200-600道尔顿范围内的复杂 的大分子。

或许，在溶剂选择过程中最普遍使用的方法是溶解度参数模 型，即，正规溶液理论和Hansen溶解度参数模型。没有这些溶解 度参数模型的二元参数，而且他们全部仅仅遵循“同类溶解同类” 的经验指南。正规溶液模型只适用于非极性溶液，而不适用于这 样的溶液，即在该溶液中极性的或氢键结合的相互作用是重要。 Hansen模型根据三个部分溶解度参数扩充溶解度参数概念以便 较好解释极性和氢键的影响。

在书中，Hansen发表了800多种溶剂的溶解度参数。见Hansen， CM.，MANSEN，SOLUBILITY PARAMETERS：A USER′S HANDBOOK(溶解度参数：用户手册)(2000)。因为Hansen的书 包含大多数常用溶剂的参数，所以Hansen模型方面的问题在于依 据可得的溶解度数据在溶剂选择过程中对感兴趣的溶质的回归 确定Hansen溶解度参数。一旦确定，这些Hansen参数提供用来计 算活度系数和该溶质在数据库中所有其它的溶剂中的溶解度的 基础。就药学程序设计而言，Bakken等人报告说Hansen模型不仅 能以±200％的精确度与溶解度数据相关，而且能提供少许预测能 力。见Bakken等人在2003年10月5-8日在New Orleans，LA和2003 年10月19-22日在Paris，France召开的AspenTech User Group Meeting(会议)上发表的论文“Solubility Modeling in Pharmaceutical Process Design(药学程序设计中的溶解度建模)”。

当没有数据可用的时候，UNIFAC官能团贡献法有时被用于 溶剂选择。与溶解度参数模型相比较，UNIFAC的强度会受到它 的分子热力学基础的影响。它用官能团的概念描述混合物的液相 非理想性。混合物中所有的分子都用一组预先定义的UNIFAC官 能团描述特性。液相非理想性是这些官能团之间的实际相互作用 的结果而分子的活度系数起源于官能团的那些，即，官能团添加 规则。这些实际的相互作用已经依据包含这些官能团的系统的可 得的相平衡数据被预先确定。只要这些分子由一组预先定义的官 能团或相似的基团组成，UNIFAC就给出适合有小的非电解质分 子的混合物的相平衡(VLE、LLE和SLE)的预测。

UNIFAC对于有复杂的大分子的系统是失败的，对于这样的 系统要么是该官能团添加规则变成无效的要么是由于不明确的 UNIFAC官能团。UNIFAC也不适用于离子物种，这对于药学程 序是一个重要的问题。UNIFAC的另一个缺点是即使当有价值的 数据变成可得的，UNIFAC也不能用来与该数据相关。就药学程 序设计而言，Bakken等人报告，UNIFAC模型只能以涉及ln₂χ(lnχ of 2)的RMS(均方根)误差或大约±500％的精确度预测溶解度，而 且它提供小的实际值Id。

存在对精确地给化学品混合物的一个或多个物理性质建立 模型的新的、简单的实际方法的需求，包括？？？？？？

发明内容

本发明为包括电解质的化学物种混合物的物理性质的相关 和预测提供有效的工具。

在本发明一个实施方案中，本发明以进行工业制造、研究或 开发的方法为特色。该方法包括通过确定每个化学物种的至少一 种概念片段给至少两个化学物种的混合物的至少一个物理性质 建立模型的用计算机实现的步骤。确定每个化学物种的至少一种 概念片段的步骤包括定义每种概念片段的同一性和等效数目。

在第一优选的实施方案中，所述方法进一步包括使用确定的 概念片段计算该混合物的至少一个物理性质和提供对计算物理 性质的分析的步骤。所述分析形成该混合物的至少一个物理性质 的模型。

第二优选的实施方案包括包含电解质的混合物。

第二优选的实施方案的一些实施方案，所述方法进一步包括 使用确定的概念电解质片段计算该混合物的至少一个物理性质 和提供对计算物理性质的分析的步骤。所述分析形成该混合物的 至少一个物理性质的模型。

在一个实施方案中，本发明以进行药学活动的方法为特色。 所述方法包括通过确定每个化学物种的至少一种概念片段给至 少两个化学物种的混合物的至少一个物理性质建立模型的步骤。 确定每个化学物种的至少一种概念片段的步骤包括定义每种概 念片段的同一性和等效数目。

在优选的实施方案中，进行药学活动的方法进一步包括使用 确定的概念片段计算该混合物的至少一个物理性质和提供对计 算物理性质的分析的步骤。所述分析形成该混合物的至少一个物 理性质的模型。第一优选的实施方案的一些实施方案，该混合物 包括至少一个液相和至少一个固相。更优选，该液相是无定形相。

在另一个优选的实施方案中，进行药学活动的方法包括包含 电解质的混合物。第二优选的实施方案的一些实施方案进一步包 括使用确定的概念电解质片段计算该混合物的至少一个物理性 质和提供对该计算物理性质的分析的步骤。所述分析形成该混合 物的至少一个物理性质的模型。

在一个实施方案中，本发明以从混合物中分离一个或多个化 学物种的方法为特色。所述方法包括通过确定每个化学物种的至 少一种概念片段给至少两个化学物种的混合物的至少一个物理 性质建立模型的步骤。该确定每个化学物种的至少一种概念片段 的步骤包括定义每种概念片段的同一性和等效数目。优选，从混 合物中分离一个或多个物种的方法使用色谱。

在分离一个或多个化学物种的方法的优选的实施方案中，所 述方法进一步包括使用确定的概念片段计算该混合物的至少一 个物理性质和提供对该计算物理性质的分析的步骤。所述分析形 成该混合物的至少一个物理性质的模型。在第一优选的实施方案 的一些实施方案中，该混合物包括至少一个液相和至少一个固 相。

在一个实施方案中，本发明的特征在于电脑程序产品。该电 脑程序产品包括计算机可使用的媒体和一系列体现在计算机可 使用的媒体上用来通过确定每个化学物种的至少一种概念片段 给至少两个化学物种的混合物的至少一个物理性质建立模型进 行工业制造、研究或开发的电脑程序指令。包括片段数目定义的 每个化学物种的至少一种概念片段是确定的。

在另外一个实施方案中，本发明以用来通过给至少两个化学 物种的混合物的至少一个物理性质建立模型进行工业制造、研究 或开发的计算机系统为特色。该计算机系统包括用来从用户那里 获得化学数据的用户输入装置、为接受从输入装置获得的化学数 据输入而耦合的数字处理器和与所述的数字处理器耦合的输出 装置。该数字处理器在工作存储器中运行建模系统，而且该建模 系统使用化学数据确定每个化学物种的至少一种概念片段。该计 算机系统进一步包括把所形成的混合物物理性质模型提供给用 户的输出装置。

化学品混合物的化学性质的相关和预测在包括药物生产过 程在内的生产过程的研究、开发和制造中起重要作用。本发明提 供用于包括电解质的复杂的化学分子的建模的实际的热力学架 构。

附图说明

本发明的上述和其它的目的、特征和利益从下面关于在用相 似的参考符号在不同的视图中处处代表同一部分的附图中举例 说明的本发明的优选的实施方案的更具体的描述将变得明显。这 些图画不必依比例绘制，而是把重点放在举例说明本发明的原则 上。

图1是可以实现本发明的计算机网络的示意图。

图2是图1所示网络的计算机的方框图。

图3-4b是在图1和图2的计算机网络环境中使用的本发明的一 个实施方案的流程图。

图5举例说明展示在大气压下水和1，4-二氧杂环己烷的混合 物的二元相图的曲线图。

图6举例说明展示在大气压力下的水/辛醇混合物的二元相图 的曲线图。

图7举例说明展示在大气压下的辛醇/1，4-二氧杂环己烷混合 物的二元相图的曲线图。

图8举例说明展示在298.15K下对氨基苯甲酸在各种不同的 溶剂中的实验溶解度数据对计算溶解度的曲线图。

图9举例说明展示在298.15K苯甲酸在各种不同的溶剂中的 实验溶解度对计算溶解度的曲线图。

图10举例说明展示在298.15K樟脑在各种不同的溶剂中的实 验溶解度数据对计算溶解度的曲线图。

图11举例说明展示在298.15K麻黄素在各种不同的溶剂中的 实验溶解度数据对计算溶解度的曲线图。

图12举例说明展示在298.15K利多卡因在各种不同的溶剂中 的实验溶解度数据对计算溶解度的曲线图。

图13举例说明展示在298.15K羟苯甲酸甲酯在各种不同的溶 剂中的实验溶解度数据对计算溶解度的曲线图。

图14举例说明展示在298.15K睾酮在各种不同的溶剂中的实 验溶解度数据对计算溶解度的曲线图。

图15举例说明展示在298.15K茶碱在各种不同的溶剂中的实 验溶解度数据对计算溶解度的曲线图。

图16举例说明展示在298.15K雌三醇在九种溶剂中的实验溶 解度数据对计算溶解度的曲线图。

图17举例说明展示在298.15K雌酮在各种不同的溶剂中的实 验溶解度数据对计算溶解度的曲线图。

图18举例说明展示在308.15K吗啡在六种溶剂中的实验溶解 度数据对计算溶解度的曲线图。

图19举例说明展示在298.15K吡罗昔康在14种溶剂中的实验 溶解度数据对计算溶解度的曲线图。

图20举例说明展示在298.15K氢化可的松在11种溶剂中的实 验溶解度数据对计算溶解度的曲线图。

图21举例说明展示在298.15K氟哌啶醇在13种溶剂中的实验 溶解度数据对计算溶解度的曲线图。

图22是举例说明在E＝1时疏水性参数X对水电解质的平均离 子活度系数的自然对数的影响的曲线图。

图23是举例说明在E＝1时极性参数Y-对水电解质的平均离 子活度系数的自然对数的影响的曲线图。

图24是举例说明在E＝1时极性参数Y+对水电解质的平均离 子活度系数的自然对数的影响的曲线图。

图25是举例说明在E＝1时亲水性参数Z对水电解质的平均离 子活度系数的自然对数的影响的曲线图。

图26是举例说明电解质参数E对水电解质的平均离子活度系 数的自然对数的影响的曲线图。

图27是举例说明在298.15K代表性水电解质的依摩尔浓度比 例确定的实验和计算平均离子活度系数之比较的曲线图。

图28是举例说明本发明用于氯化钠在298.15K的溶解度的模 型结果的曲线图。

图29是举例说明本发明用于醋酸钠在298.15K的溶解度的模 型结果的曲线图。

图30a是举例说明本发明用于苯甲酸在298.15K的溶解度的模 型结果的曲线图。

图30b是举例说明本发明用于苯甲酸钠在298.15K的溶解度 的模型结果的曲线图。

图31a是举例说明本发明用于水杨酸酸在298.15K的溶解度的 模型结果的曲线图。

图31b是举例说明本发明用于水杨酸酸钠在298.15K的溶解 度的模型结果的曲线图。

图32a是举例说明本发明用于p-氨基苯甲酸在298.15K的溶解 度的模型结果的曲线图。

图32b是举例说明本发明用于p-氨基苯甲酸钠在298.15K的溶 解度的模型结果的曲线图。

图33a是举例说明本发明用于异丁苯丙酸在298.15K的溶解度 的模型结果的曲线图。

图33b是举例说明本发明用于异丁苯丙酸钠在298.15K的溶 解度的模型结果的曲线图。

图34a是举例说明本发明用于双氯芬酸在298.15K的溶解度的 模型结果的曲线图。

图34b是举例说明本发明用于双氯芬酸钠在298.15K的溶解 度的模型结果的曲线图。

具体实施方式

本发明的范例实施方案描述如下。

虽然已经参照其范例实施方案具体地展示和描述了这项发 明，但是熟悉这项技术的人将理解在不脱离本发明用权利要求书 囊括的范围的情况下各种形式和细节方面的改变就可能在其中 完成。

本发明提供用来给化学混合物(例如，化学溶液或悬浮液)的 物理性质或行为建立模型的新系统和新方法。简短地说，把一个 或多个不同类型的“概念片段”分配给化学混合物中的一个或多 个物种的分子结构。等效数目是针对每种概念片段确定的。本发 明的这种概念片段方式对于非电解质被称为非随机双液体片段 活度系数(“NRTL-SAC”)模型而对于电解质被称为 NRTL-SAC(“eNRTL-SAC”)模型的电解质扩展。

在一些实施方案中，这项发明以进行工业制造、研究或开发 的方法为特色。在一个实施方案中，所述方法包括通过确定每个 化学物种的至少一种概念片段给至少两个化学物种的混合物的 至少一个物理性质建立模型的用计算机实现的步骤。确定至少一 种概念片段包括定义每种概念片段的同一性和等效数目。

在一个实施方案中，所述引导工业制造、研究或开发的方法 进一步包括下列步骤：使用确定的概念片段，计算该混合物的至 少一个物理性质；以及提供对该计算物理性质的分析。所述分析 形成该混合物的至少一个物理性质的模型。

在进一步的实施方案中，包括该混合物的第一实施方案的方 法包括不止一个相，而且至少一个化学物种至少有一部分在液相 中。在一个实施方案中，该混合物包括任何数目的蒸汽相、固相 和液相以及它们的组合。在某个实施方案中，该混合物包括至少 一种液相和至少一种固相。然而，在另一个实施方案中，该混合 物包括第一液相、第二液相和第一化学物种。第一化学物种至少 有一部分溶解在该第一液相和该第二液相之中。

在进一步的实施方案中，第一实施方案的方法能计算至少一 个化学物种在该混合物的至少一个相中的溶解度。

在进一步的实施方案中，第一实施方案的方法能定义同一 性，该同一性包括把每种概念片段确认为疏水片段、亲水片段或 极性片段之一。

这项发明的方法能给非电解质和电解质的各种各样的化学 混合物建立模型。举例来说，该化学混合物可能包括下列类型的 化学物种之中的一个或多个化学物种：电解质、有机非电解质、 有机盐、拥有净电荷的化合物、两性离子、极性化合物、非极性 化合物、亲水化合物、疏水化合物、石化产品、烃、卤代烃、醚、 酮、酯、酰胺、醇、二醇、胺、酸、水、烷、表面活性剂、聚合 物和低聚物。

在进一步的实施方案中，该混合物包括至少一个化学物种， 所述化学物种作为溶剂(例如，用于药物生产、筛选或测试过程 的溶剂)、溶质、药学成份、用于农业应用的化合物(例如、除草 剂、杀虫剂或肥料)或用于农业应用的化合物的前体、用于粘合 剂组合物的化合物或用于粘合剂组合物的化合物的前体、用于墨 水组合物的化合物或用于墨水组合物的化合物的前体。如同在此 使用的那样，“药学成份”包括药学化合物、药物、治疗制剂或 它们的前体(即、作为组分在药学化合物生产过程中使用的化合 物)。这项发明的“药学成份”能用任何公然已知的方法或任何 与前者等同的方法生产的。本发明的药学制剂或其它活性化合物 可能包括单一药物或药物组合。这些活性组分可能被合并在粘合 剂层、衬里层或两者之中。药学成份也能包括用来提高药物溶解 度的组分和/或用来提高要添加到包含该活性组分的一个或多个 膜层中去的药物的稳定性的组分。在一些实施方案中，该混合物 包括至少一种分子量大于大约900道尔顿的药学成份、至少一种 分子量在大约100道尔顿和大约900道尔顿之间的药学成份和/或 至少一种分子量在大约200道尔顿和大约600道尔顿之间的药学 成份。在进一步的实施方案中，该混合物包括至少一种非聚合物 药学成份。

在进一步的实施方案中，该混合物包括至少一种ICH溶剂， 该溶剂是在通过引证将其全部在此并入的ICH三重协调方针，杂 质：用于残留溶剂的方针Q3C中列出的溶剂。ICH指导委员会， ICH三重协调方针，杂质：用于残留溶剂的方针Q3C，人类使用 的药物的注册技术要求的国际协调会议(1997)。

该混合物的成份可能属于不止一种类型的化学物种，这对于 熟悉这项技术的人将是明显的。

依照本发明的一个方面，至少一种概念片段(例如，至少1、2、 3、4、5、7、10、12个或不止12种概念片段)是针对该混合物的 每个化学物种确定或定义的。那些概念片段是该混合物的各种不 同的分子物种的分子描述符。同一性和等效数目是针对每种概念 片段确定的。概念片段的同一性的例子包括疏水片段、极性片段、 亲水性的片段、带电片段，等等。相平衡实验数据能用来确定概 念片段的等效数目。

确定的概念片段被用来计算该混合物的至少一个物理性质， 而对该计算物理性质的分析是为形成该混合物的至少一个物理 性质的模型提供的。这项发明的方法能给各式各样的物理性质建 立模型。物理性质的例子包括蒸汽压、溶解度(例如，该混合物 的一个或多个化学物种在一个或多个相中的平衡浓度)、沸点、 冰点、辛醇/水分配系数、亲油性和其它用于该化学过程的实测或 确定的物理性质。

优选的是，所述方法提供那些建模物理性质的平衡值。举例 来说，混合物可能包括至少一种液体溶剂和至少一个固体药学成 份，而所述方法能用来给该药学成份的溶解度建立模型。这样， 所述方法能提供将平衡地溶解在该溶剂中的药学成份的浓度(例 如，浓度值)。在另一个例子中，所述方法能给包括固相(例如， 固体药学成份)和至少两个液相(例如，两种彼此不能混溶的溶剂) 的混合物建模。该模型能预测或用来预测多少药学成份将溶解在 那两个液相中和多少将在平衡时留在固相中。然而，在更进一步 的实施方案中，所述方法能用来预测混合物在已经发生变化之后 的行为。举例来说，如果该混合物包括两个液相和一个固相，而 且附加化学物种被引进该混合物(例如，溶剂、药学成份或其它 的化学化合物)，某化学物种的附加数量被引进该混合物和/或一 个或多个环境条件被改变(例如，温度和/或压力改变)，那么所述 方法能用来预测化学物种的引进和/或条件变化将如何改变处于 平衡状态的混合物的一个或多个物理性质。

混合物的一个或多个物理性质的模型是通过确定概念片段 的相互作用特性产生的。在一些实施方案中，那些概念片段的片 段间相互作用特性是用它们对应的二元NRTL参数表达的。(见范 例11)。给定适合概念片段的NRTL参数和分子的概念片段的数目 和类型，用NRTL-SAC模型计算片段的活度系数，然后计算该混 合物中各种不同的分子的活度系数。换句话说，将基于分子的片 段组成和它们之间的相互作用考虑该混合物的物理性质或行为。 每种分子的活度系数是依据用于每种分子的片段数目和类型和 对应的片段活度系数计算的。

在一个实施方案中，本发明以进行工业制造、研究或开发的 方法为特色，其中至少两个化学物种包括至少一种电解质。电解 质离解成溶液中的离子物种。对于“强”电解质，这种离解是“完 全地”离解成离子物种。对于“弱”电解质，这种离解是当未离 解的电解质类似于非电解质的保持作为中性分子物种的时候部 分地离解成离子物种。离子物种与溶剂分子或其它离子物种的络 合作用也可能发生。电解质溶液化学的含意是扩展的模型应该为 计算分子物种和离子物种两者的活度系数提供热力学上一致的 构架。

优选的是，所述方法包括下列用计算机实现的步骤：(a)使用 确定的概念电解质片断，计算该混合物的至少一个物理性质；以 及(b)提供对该计算物理性质的分析。所述分析形成该混合物的至 少一个物理性质的模型。这项发明的方法能够给涉及电解质的各 式各样的物理性质(包括电解质的活度系数、蒸汽压、溶解度、 沸点、冰点、辛醇/水分配系数和亲油性)建模。

该分析的计算物理性质可能至少包括电解质的活度系数、蒸 汽压、溶解度、沸点、冰点、辛醇/水分配系数和亲油性之一。

在更优选的实施方案中，计算至少一个物理性质的步骤包括 计算起源于电解质的离子物种的活度系数。

在进一步的实施方案中，所述方法包括作为药学化合物、非 聚合化合物、聚合物、低聚物、无机化合物或有机化合物的电解 质。在一些实施方案中，电解质是对称的或非对称的。在另一个 实施方案中，电解质是一价的或多价的。在又一个实施方案中， 电解质包括至少两个离子物种。

在一些实施方案中，本发明的特征在于进行药学活动的方 法。在一个实施方案中，所述方法包括用计算机实现的通过确定 每个化学物种的至少一种概念片段给至少两个化学物种的混合 物的至少一个物理性质建立模型的步骤。所述确定至少一种概念 片段包括定义每种概念片段的同一性和等效数目。

本文中使用的术语“药学活动”具有本领域内该术语所包含 的意义。一个药学活动能包括用于药物发现、开发或制造的活动。 具体地说，药学活动能包括属于研究、制备、保存、配制和分发 医学药物的技术、实践或专业的活动和涉及或致力于制药业或药 物的制造和销售的活动。药学活动进一步包括健康/医学科学的部 门和通过疾病和损伤的研究、诊断和治疗关心维持或恢复人类/ 哺乳动物的健康的公众生活的部门。它包括知识范围(即，药物 的化学组成)和应用实践(即，涉及某些疾病和治疗方法的药物) 两者。药学活动也能至少包括药物设计、药物合成、药物配方、 药物特性描述、药物筛选和化验、临床评估和药物提纯之一。在 更优选的实施方案中，药物合成能包括蒸馏、筛选、结晶、过滤、 洗涤或干燥。

具体地说，本文中的术语“药物设计”具有本领域内该术 语所包含的意义。药物设计能包括基于它们的生物学目标通过设 计发现药物的方法。通常，药物目标是涉及对疾病症状或病理学 或对微生物病原体的传染性或生存特有的特定代谢途径或信号 发送途径的检索分子。本文中的术语“药物特性描述”具有本 领域内该术语所包含的意义。该意义能包括各式各样的用来获得 新药物质和配方的同一性、纯度和稳定性数据的分析，包括：结 构同一性和结构确认、分析证书、纯度测定、稳定性指示方法研 发和杂质的可鉴别性确认和定量化以及残留溶剂分析。

在一些实施方案中，药学活动能包括关于该混合物里面的分 子相互作用的研究。本文中的术语“研究”包括通过，举例来说， 实验(即临床试验)努力获得关于给定的主题的知识。在优选的实 施方案中，研究的例子能包括药物代谢动力学、药物效应动力学、 溶剂筛选、组合药物治疗、药物毒性、用于活性药学组分的程序 设计以及色谱分析之中的一种或多种研究。所引证的研究类型有 该术语在技术上普遍提供的意义。

在进一步的实施方案中，进行药学活动方法能包含包括至少 一个液相的混合物。在一个实施方案中，所述方法能包括任何数 目的蒸汽相、固相和液相和它们的组合。在另一个实施方案中， 所述方法包括至少一个液相和至少一个固相。在优选的实施方案 中，该混合物能包括至少一种液体溶剂和至少一个药学成份。在 更优选的实施方案中，该混合物能包括不止一个相而且至少包括 至少一个药学成份的一部分。该药学成份可能是活性药学组分。

液相可能是无定形相。在此使用的术语“无定形的相”具 有本领域内该术语所包含的意义。无定形相能包括没有长程原子 位置次序的固体。(有长程原子次序的固体叫做结晶固体)。大多 数类别的固体材料能以无定形的形式发现或制备。举例来说，普 通的窗玻璃是无定形陶瓷，许多聚合物(例如，聚苯乙烯)是无定 形的，甚至棉花糖之类的食物也是无定形相。无定形材料往往是 通过快速冷却熔融材料制备的。这种冷却在材料分子能涌进热力 学上更有利的结晶状态之前降低那些材料分子的迁移率。无定形 材料也能借助干扰主要成份结晶能力的添加剂来生产。举例来 说，把苏打添加到二氧化硅之中导致窗玻璃，把乙二醇添加到水 中导致玻璃状的固体。在优选的实施方案中，在该混合物中至少 一个无定形相的物种是活性药学成份。在更优选的实施方案中， 所述方法能包括通过计算富溶质相和富溶剂相之间的相平衡估 计无定形相溶解度的步骤。

在一些实施方案中，进行药学活动方法能包括至少两个化学 物种之中至少有一个是药学成份的混合物。在优选的实施方案 中，该药学成份是活性药学组分。

在一些实施方案中，进行药学活动的方法能进一步包含下列 步骤：(a)使用确定的概念片段，计算该混合物的至少一个物理 性质；以及(b)提供对该计算物理性质的分析。所述分析形成该混 合物的至少一个物理性质的模型。在优选的实施方案中，定义同 一性的步骤能包括将每种概念片段确认为疏水片段、亲水片段或 极性片段之一的步骤。

在一些实施方案中，进行药学活动的方法能包含包括至少一 种电解质的至少两个化学物种的混合物。在进一步的实施方案 中，所述方法进一步包括下列步骤：a)使用确定的概念电解质片 断，计算该混合物的至少一个物理性质；以及b)提供对该计算物 理性质的分析。所述分析形成该混合物的至少一个物理性质的模 型。在一个实施方案中，计算至少一个物理性质的步骤能包括计 算起源于电解质的离子物种的活度系数的步骤。在优选的实施方 案中，被分析的计算物理性质能至少包括该电解质的活度系数、 蒸汽压、溶解度、沸点、冰点、辛醇/水分配系数和亲油性之一。

在进一步的实施方案中，概念电解质片段能包括阳离子片段 和阴离子片段，电荷统一的两种片段。

在一些实施方案中，电解质是药学化合物、非聚合化合物、 聚合物、低聚物、无机化合物和有机化合物之中的任何一种化合 物。在一个实施方案中，电解质是对称的或非对称的。在另一个 实施方案中，电解质是一价的或多价的。在又一个实施方案中， 电解质包括至少两种离子物种。

在一些实施方案中，本发明以从混合物中分离出一个或多个 化学物种的方法为特色。所述方法包括通过确定每个物种的至少 一种概念片段给在一种或多种溶剂中那些化学物种之间的分子 相互作用建立模型的步骤，其中包括定义每种概念片段的同一性 和等效数目。

在进一步的实施方案中，从混合物中分离出一个或多个化学 物种的方法能使用色谱。在优选的实施方案中，色谱的类型能包 括下列各项之一：毛细管作用色谱、纸色谱、薄层色谱、柱色谱 法、快速蛋白质液体色谱、高性能液体色谱、离子交换色谱、亲 合色谱、气体色谱和逆流色谱。在更优选的实施方案中，色谱是 高性能液体色谱。

在一个实施方案中，分离一个或多个化学物种的方法能包含 包括至少一个液相的混合物。在另一个实施方案中，分离一个或 多个化学物种的方法能包含包括至少一个液相而且至少一个化 学物种至少有一部分在液相的混合物。在又一个实施方案中，在 分离一个或多个化学物种的方法中至少所述化学物种之一是活 性药学组份。

在一些实施方案中，分离一个或多个化学物种的方法能包括 下列步骤：a)使用确定的概念片段，计算该混合物的至少一个物 理性质；以及b)提供对该计算物理性质的分析。所述分析形成该 混合物的至少一个物理性质的模型。在进一步的实施方案中，定 义同一性的步骤能包括将每种概念片段确认为疏水片段、亲水片 段或极性片段之一的步骤。

在一些实施方案中，这项发明以电脑程序产品为特色。该电 脑程序产品包括计算机可使用的媒体和一系列体现在计算机可 使用的媒体上，用来通过确定每个化学物种的至少一种概念片段 给至少两个化学物种的混合物的至少一个物理性质建立模型来 进行工业制造、研究或开发的电脑程序指令。定义每种概念片段 的同一性和等效数目的指令被包括在内。在优选的实施方案中， 计算机可使用的媒体能包括可移去的储存媒体。在更优选的实施 方案中，可移去的储存媒体能包括CD-ROM、DVD-ROM、软盘 和磁带之中的任一种。

在进一步的实施方案中，电脑程序产品能包括：(a)使用确定 的概念片段计算该化学混合物的至少一个物理性质的指令；和(b) 提供对该计算物理性质的分析的指令。所述分析建立该混合物的 至少一个物理性质的模型。

在电脑程序产品的一个实施方案中，至少所述电脑程序指令 的某个部分能包括在远程通信网络上请求数据或请求指令的指 令。在另一个实施方案中，至少该电脑程序的某个部分是在全球 网络上传输的。

在电脑程序产品的另一个实施方案中，工业制造、研究或开 发能包括药学活动。在优选的实施方案中，该药学活动能包括下 列各项中的一项或多项：药物代谢动力学、药物效应动力学、溶 剂筛选、结晶生产力、药物配方、组合药物治疗、药物毒性、活 性药学组分的程序设计、毛细管作用色谱、纸色谱、薄层色谱、 柱色谱法、快速蛋白质液体色谱、高性能液体色谱、离子交换色 谱、亲合色谱、气体色谱和逆流色谱。

在一些实施方案中，本发明以用来通过给至少两个化学物种 的混合物的至少一个物理性质建立模型进行工业制造、研究或开 发的计算机系统为特色。该计算机系统能包括：a)用来从用户那 里获得化学数据的用户输入装置；b)为接受从该输入装置获得的 化学数据输入而耦合的数字处理器；以及c)与该数字处理器耦合 的输出装置。该数字处理器在工作存储器中运行建模系统，而且 该输出装置把所形成的混合物物理性质模型提供给用户。给建模 系统可能使用该化学数据为每个化学物种确定至少一种概念片 段，包括定义每种概念片段的同一性和等效数目。

在进一步的实施方案中，该计算机系统能：a)使用确定的概 念电解质片段计算该混合物的至少一个物理性质；和b)提供对该 计算物理性质的分析。所述分析形成该混合物的至少一个物理性 质的模型。在优选的实施方案中，该计算机系统能使至少所述化 学数据之一的某个部分和所形成的模型能在全球网络上传输。作 为替代，该计算机系统也能进行包括药学活动的工业制造、研究 或开发。在优选的实施方案中，进行工业制造、研究或开发能包 括下列各项中的一项或多项：药物代谢动力学、药物效应动力学、 溶剂筛选、结晶生产力、药物配方、组合药物治疗、药物毒性、 活性药学组份的程序设计、毛细管作用色谱、纸色谱、薄层色谱、 柱色谱法、快速蛋白质液体色谱、高性能液体色谱、离子交换色 谱、亲合色谱、气体色谱和逆流色谱。

现在参考图1-4举例说明的本发明的优选实施方案。图1举例 说明本发明可以在其中实现的计算机网络或类似的数字处理环 境。

参照图1，客户计算机/装置50和服务器计算机60提供运行应 用程序的处理装置、储存装置和输入/输出装置等等。客户计算机 /装置50也能通过通信网络70与其它的计算机装置(包括其它的客 户装置/程序50和服务器计算机60)链接。通信网络70可能是现在 使用相应的协议(TCP/IP、Bluetooth，等等)相互通信的远程访问 网络、全球网络(例如，英特网)、计算机的全世界收集、局域网 或广域网的一部分。其它的电子装置/计算机网络体系结构是适当 的。

图2是在图1的计算机系统中的计算机(例如，客户处理器/装 置50或服务器计算机60)的内部结构图。每台计算机50、60都包 含系统总线79，其中总线是一组用于计算机或处理系统的各个组 成部分之间的数据转移的硬件线路。总线79本质上是把计算机系 统的不同元素(例如，处理器，磁盘存储器，存储器，输入/输出 端口、网络端口，等等)连接起来使信息能在各个元素之间转移 的共享导线。附着在系统总线79上的是用来把各种不同的输入和 输出装置(例如，键盘、鼠标、显示器、打印机、话筒，等等)连 接到计算机50、60上的输入/输出装置接口82。网络接口86允许 该计算机与附在网络(例如，图14的网络70)上的各种不同的其它 装置连接。存储器90为用来实现本发明的实施方案(例如，图3-4 中的NRTL-SAC和eNRTL-SAC)的计算机软件指令92和数据94准 备易失性存储。磁盘存储器95为用来实现本发明的实施方案的计 算机软件指令92和数据94准备非易失性存储。中央处理器84也附 着在系统总线79上，并且执行计算机指令。

在一个实施方案中，处理器例行程序92和数据94是电脑程序 产品(通常参考符号为92或20)，包括至少为本发明系统20准备一 部分软件指令的计算机易读的媒体(例如，诸如一个或多个 DVD-ROM、CD-ROM、软盘、磁带之类的可移去的存储媒)。电 脑程序产品92能借助技术上广为人知的任何适当的软件安装程 序安装。在另一个实施方案中，至少一部分软件指令也可以从电 缆、通信和/或无线连接上下载。在其它的实施方案中，本发明的 程序是体现在靠传播媒体(例如，无线电波、红外波、激光波、 声波或在诸如英特网之类全球网络或其它的网络上传播的电波) 传播的信号上的电脑程序传播信号产品107。这样的载波媒体或 信号至少为本发明的例行程序/程序92准备一部分软件指令。

在替代实施方案中，传播信号是在传播媒体上传送的模拟载 波或数字信号。举例来说，传播信号可能是在全球网络(例如， 英特网)、远程通信网络或其它网络之上传播的数字化信号。在 一个实施方案中，传播信号是在传播媒体上在某个时段里传输的 信号，例如，在数毫秒、数秒、数分钟或更长的周期里在网络上 打包传送的软件应用程序指令。在另一个实施方案中，电脑程序 产品92(例如，NRTL-SAC或eNRTL-SAC)的计算机易读媒体如同 前面针对电脑程序传播信号产品描述的那样是计算机系统50可 以接收和判读的传播媒体，例如，通过接收该传播媒体和识别在 该传播媒体中具体表达的传播信号。

一般地说，术语“运载媒体”或瞬时载体包括上述的瞬时信 号、传播信号、传播媒体，存储媒体和类似的载体。

图3和图4举例说明用于实现本发明的方法的模型20的数据 流和程序步骤(模型20在NRTL-SAC模型和eNRTL-SAC模型的情 况下涉及本发明)。参照图3，描述该混合物的一个或多个化学物 种(例如，电解质和溶剂)和/或环境条件(例如，压力和/或温度)的 化学数据是在模型作者程序的步骤105输入的。步骤110使用那个 数据确定该混合物的每个化学物种的至少一种概念片段，包括概 念片段(对于非电解质)或电解质概念片断(对于电解质)。确定的 概念片段或电解质概念片段和其它确定的概念片段被用来在步 骤115期间计算该混合物的至少一个物理性质。分析该计算物理 性质以便在步骤120中形成该混合物的至少一个物理性质的模型 (例如，一个或多个化学物种在该混合物的一个或多个相中的溶 解度)。然后，在步骤125把该模型信息作为输出给出。该输出能 采取出现在计算机监视器上的数据或分析、发送给程序控制系统 或装置的数据或指令、输入数据存储装置的数据、和/或转发给附 加的计算机系统或程序的数据或指令的形式。

图4a和图4b更详细地举例说明在图3的步骤115的计算。步骤 115从接受该混合物的每个化学物种(例如，非电解质、电解质、 溶剂，等等)的确定的概念电解质片断和其它片段开始。确定的 概念片段和方程：

${\ln \gamma }_m^{\mathrm{lc}}=\frac{\underset{j}{\Sigma }{x}_j{G}_{\mathrm{jm}}{\tau }_{\mathrm{jm}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{km}}}+\underset{m^{\prime }}{\Sigma }\frac{x_{m^{\prime }}{G}_{{\mathrm{mm}}^{\prime }}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{{\mathrm{km}}^{\prime }}}({\tau }_{{\mathrm{mm}}^{\prime }}-\frac{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{{\mathrm{km}}^{\prime }}{\tau }_{{\mathrm{km}}^{\prime }}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{{\mathrm{km}}^{\prime }}})---\left(1\right)$

被用来在图4a的步骤215期间计算该混合物的至少一个物理 性质。就图4b所示的确定的概念电解质片断和其它片段而言，方 程：

${\ln \gamma }_I^{*}={\ln \gamma }_I^{*lc}+{\ln \gamma }_I^{*\mathrm{PDH}}+{\ln \gamma }_I^{*\mathrm{FH}}+{\Delta \ln \gamma }_I^{\mathrm{Born}}$

$=\underset{m}{\Sigma }{r}_{m,I}({\ln \Gamma }_m^{*\mathrm{lc}}+\ln {\Gamma }_m^{*\mathrm{PDH}})$

$+r_{c,I}({\ln \Gamma }_c^{*\mathrm{lc}}+{\ln \Gamma }_c^{*\mathrm{PDH}}+{\Delta \ln \Gamma }_c^{\mathrm{BOrn}})+r_{a,I}({\ln \Gamma }_a^{*\mathrm{lc}}+{\ln \Gamma }_a^{*\mathrm{PDH}}+{\Delta \ln \Gamma }_a^{\mathrm{Born}})$(2)

$+{\ln \gamma }_I^{*\mathrm{FH}}$

被用来在步骤215期间计算该混合物的至少一个物理性质。 该计算物理性质是作为来自计算步骤215的输出220提供的。在步 骤220中，该计算物理性质被传递给图16的步骤120，用来形成上 述混合物的物理性质模型。

下面的范例是说明本发明的，而不意味着以任何方式作为限 制。

范例1：给非电解质化学物种的混合物建模

研究是为确定NRTL-SAC建立的包含固体有机非电解质的混 合物的溶解度模型有多好而完成的。

固体有机非电解质的溶解度是用下面的表达式很好地描述 的：

$\ln x_I^{\mathrm{SAT}}=\frac{{\Delta }_{\mathrm{fus}}S}{R}(1-\frac{T_m}{T})-{\ln \gamma }_I^{\mathrm{SAT}}---\left(3\right)$

其中T≤Tm而且固体的熔融熵(Δ_fusS)是用下式表达的：

${\Delta }_{\mathrm{fus}}S=\frac{{\Delta }_{\mathrm{fus}}H}{T_m}---\left(4\right)$

χ_I^SAT是以饱和状态溶解在溶剂相中的固体(溶质)的摩尔分 数，

γ_I^SAT是在饱和状态在溶液中的溶质的活度系数，R是气体常 数，T是温度，而T_m是固体的熔点。给定同质多形体，Δ_fusS和T_m是固定的，于是溶解度是溶液中溶质的温度和活度系数的函数。 溶液中溶质的活度系数在确定溶解度方面起主要作用。一般地 说，溶液中溶质的活度系数通常是依据液体活度系数模型计算 的。

除了理想的溶液模型以外，活度系数模型往往被写在两个部 分中，例如：

${\ln \gamma }_I={\ln \gamma }_I^C+{\ln \gamma }_I^R---\left(5\right)$

γ_I^C和γ_I^R分别是对成份I的活度系数的组合贡献和剩余贡献。

在NRTL-SAC中，结合部分γ_I^C是依据混合熵的Flory-Huggins 项计算的。剩余部分γ_I^R被规定等于局部组成(lc)的相互作用贡献 γ_I^lc：

${\ln \gamma }_I^R={\ln \gamma }_I^{\mathrm{lc}}=\underset{m}{\Sigma }{r}_{m,I}[{\ln \gamma }_m^{\mathrm{lc}}-{\ln \gamma }_m^{\mathrm{lc},I}]---\left(6\right)$

其中

${\ln \gamma }_m^{\mathrm{lc}}=\frac{\underset{j}{\Sigma }{x}_j{G}_{\mathrm{jm}}{\tau }_{\mathrm{jm}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{km}}}+\underset{m^{\prime }}{\Sigma }\frac{x_{m^{\prime }}{G}_{{\mathrm{mm}}^{\prime }}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{{\mathrm{km}}^{\prime }}}({\tau }_{{\mathrm{mm}}^{\prime }}-\frac{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{{\mathrm{km}}^{\prime }}{\tau }_{{\mathrm{km}}^{\prime }}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{{\mathrm{km}}^{\prime }}}),$

${\ln \gamma }_m^{\mathrm{lc},I}=\frac{\underset{j}{\Sigma }{x}_{j,I}{G}_{\mathrm{jm}}{\tau }_{\mathrm{jm}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_{k,I}{G}_{\mathrm{km}}}+\underset{m^{\prime }}{\Sigma }\frac{x_{m^{\prime },I}{G}_{{\mathrm{mm}}^{\prime }}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_{k,I}{G}_{{\mathrm{km}}^{\prime }}}({\tau }_{{\mathrm{mm}}^{\prime }}-\frac{\underset{k}{\Sigma }{x}_{k,I}{G}_{{\mathrm{km}}^{\prime }}{\tau }_{{\mathrm{km}}^{\prime }}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_{k,I}{G}_{{\mathrm{km}}^{\prime }}}),$

$x_j=\frac{\underset{J}{\Sigma }{x}_J{r}_{j,J}}{\underset{I}{\Sigma }\underset{i}{\Sigma }{x}_I{r}_{i,I}},$

$x_{j,I}=\frac{r_{j,I}}{\underset{j}{\Sigma }{r}_{j,I}},---\left(7\right)$

其中i、j、k、m、m′是基于片段的物种索引，I、J是成份索 引，χ_j是片段物种I的以片段为基础的摩尔分数，χ_J是成份J的摩尔 分数，r_m，I是包含在成份I中的片段物种m的数目，γ_m^lc是片段物种 m的活度系数，而γγ_m^lc，I是只包含在成份I中的片段物种m的活度系 数。G和τ是借助NRTL非随机因素参数α相互联系的局部二元 量：

G＝exp(-ατ)(8)

方程：

${\ln \gamma }_I^R={\ln \gamma }_I^{\mathrm{lc}}=\underset{m}{\Sigma }{r}_{m,I}[{\ln \gamma }_m^{\mathrm{lc}}-{\ln \gamma }_m^{\mathrm{lc},I}]---\left(9\right)$

是在本发明的NRTL-SAC模型中局部组成相互作用对成份活 度系数的贡献的一般形式。对于单片段溶剂成份(S)，这个方程能 被简化并且被还原到下列的经典NRTL模型如下：

${\ln \gamma }_{I=S}^{\mathrm{lc}}=\underset{m}{\Sigma }{r}_{m,S}[{\ln \gamma }_m^{\mathrm{lc}}-{\ln \gamma }_m^{\mathrm{lc},S}]---\left(10\right)$

其中：

$r_{m,S}=1,{\ln \gamma }_m^{\mathrm{lc},S}=0.---\left(11\right)$

所以，

${\ln \gamma }_{I=S}^{\mathrm{lc}}=\frac{\underset{j}{\Sigma }{x}_j{G}_{\mathrm{jS}}{\tau }_{\mathrm{jS}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{kS}}}+\underset{m}{\Sigma }\frac{x_m{G}_{\mathrm{Sm}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{km}}}({\tau }_{\mathrm{Sm}}-\frac{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{km}}{\tau }_{\mathrm{km}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{km}}}),---\left(12\right)$

其中

G_jS＝exp(-α_jSτ_jS)，G_Sj＝exp(-α_jSτ_Sj).(13)

这是与经典的NRTL模型一样的方程。

对于非电解质分子定义三种概念片段：疏水片段、极性片断 和亲水片段。这些概念片段定性地取得真实分子及其对应的片段 的相行为。这些真实分子依次被作为参考分子用于概念片段，而 这些参考分子的可得的相平衡数据被用来识别那些概念片段的 NRTL二元参数。优选，这些参考分子拥有截然不同的分子特性 (即，疏水性、亲水性或极性)而且有丰富的、公众可得的热力学 数据(例如，相平衡数据)。

研究集中在用于药学程序设计的59种ICH溶剂上。水、三乙 胺和n-辛醇也被考虑。表1展示这62种溶剂和溶剂特性。

表1：药学程序设计中的常用溶剂

  溶剂(成份1)   τ₁₂^a  τ₂₁^a  τ₁₂^b  τ₂₁^b  τ₁₂^c  τ₂₁^c  溶剂特性   醋酸   1.365   0.797   2.445   -1.108   复杂   丙酮   0.880   0.935   0.806   1.244   极性   乙腈   1.834   1.643   0.707   1.787   极性   苯甲醚   疏水   苯   1.490   -0.614   3.692   5.997   疏水   1-丁醇   -0.113   2.639   0.269   2.870   -2.157   5.583   疏水/亲水   2-丁醇   疏水/极性   醋酸丁酯   1.430   2.131   疏水   甲基叔丁基醚   -0.148   0.368   1.534   4.263   疏水   四氯化碳   1.309   -0.850   5.314   7.369   疏水   氯苯   0.884   -0.194   4.013   7.026   疏水   氯仿   1.121   -0.424   3.587   4.954   疏水   异丙基苯   疏水   环己烷   -0.824   1.054   6.012   9.519   疏水

续表1

  1，2-二氯乙烷   1.576   -0.138   3.207   4.284   2.833   4.783   疏水   1，1-二氯乙烯   疏水   1，2-二氯乙烯   疏水   二氯甲烷   0.589   0.325   1.983   3.828   极性   1，2-二甲氧基   乙烷   0.450   1.952   极性   N，N-二甲基乙   酰胺   -0.564   1.109   极性   N，N-二甲基甲   酰胺   1.245   1.636   -1.167   2.044   极性   二甲基亚砜   -2.139   0.995   极性   1，4-二氧杂环   己烷   1.246   0.097   1.003   1.010   极性   乙醇   0.533   2.192   -0.024   1.597   疏水/亲水

  2-乙氧基乙醇   -0.319   2.560   -1.593   1.853   疏水/亲水   醋酸乙酯   0.771   0.190   0.508   3.828   疏水/极性   乙二醇   1.380   -1.660   亲水   二乙基醚   -0.940   1.400   1.612   3.103   疏水   甲酸乙酯   极性   甲酰胺   复杂   甲酸   -0.340   -1.202   复杂   N-庚烷   -0.414   0.398   疏水   N-己烷   6.547   10.949   6.547   10.949   疏水   醋酸异丁酯   极性   醋酸异丙酯   极性   甲醇   1.478   1.155   0.103   0.396   疏水/亲水   2-甲氧基乙醇   1.389   -0.566   疏水/亲水   醋酸甲酯   0.715   2.751   极性   3-甲基-1-丁醇   0.062   2.374   -0.042   3.029   -0.598   5.680   疏水/亲水   甲基丁基酮   疏水/极性   甲基环己烷   1.412   -1.054   极性   甲基乙基酮   -0.036   1.273   0.823   2.128   -0.769   5.269   疏水/极性   甲基异丁基酮   0.977   4.868   疏水/极性   异丁醇   0.021   2.027   0.592   2.702   -1.479   5.269   疏水/亲水   N-甲基-2-吡咯   烷酮   -0.583   3.270   -0.235   0.437   疏水   硝基甲烷   1.968   2.556   极性   N-戊烷   0.496   -0.523   疏水   1-戊醇   -0.320   2.567   -0.029   3.583   疏水/亲水   1-丙醇   0.049   2.558   0.197   2.541   疏水/亲水   异丙醇   0.657   1.099   0.079   2.032   疏水/亲水   醋酸丙酯   1.409   2.571   疏水/极性   嘧啶   -0.665   1.664   -0.990   3.146   极性   环丁砜   1.405   0.396   极性

续表1

  四氢呋喃   0.631   1.981   1.773   0.563   极性   1，2，3，4-四氢化   萘   1.134   -0.631   疏水   甲苯   -0.869   1.292   4.241   7.224   疏水   1，1，1-三氯乙烷   0.535   -0.197   疏水   三氯乙烯   1.026   -0.560   疏水   间二甲苯   疏水   水   10.949   6.547   疏水   三乙胺   -0.908   1.285   1.200   1.763   -0.169   4.997   疏水/极性   1-辛醇   -0.888   3.153   0.301   8.939   疏水/亲水

其中：

1.τ₁₂^a和τ₂₁^a是用于所列溶剂和己烷系统的NRTL二元参数 τ。NRTL非随机因素参数α是作为常数0.2固定的。在这些二元 系统中，溶剂是成份1而己烷是成份2。τ′s是依据可得的VLE和 LLE数据确定的。

2.τ₁₂^b和τ₂₁^b是用于所列溶剂和水系统的NRTL二元参数τ。 NRTL非随机因素参数α是作为常数0.3固定的。在这些二元系统 中，溶剂是成份1而水是成份2。τ′s是依据可得的VLE数据确定 的。

3.τ₁₂^c和τ₂₁^c是用于所列溶剂和水系统的NRTL二元参数τ。 NRTL非随机因素参数α是作为常数0.2固定的。在这些二元系统 中，溶剂是成份1而水是成份2。τ′s是依据可得的LLE数据确定 的。

烃类(脂肪族或芳香族)溶剂、卤代烃和醚大体上是疏水的。 酮、酯和酰胺是疏水和极性的。醇、乙二醇和胺可能实质上有亲 水性和疏水性双重特性。酸是复杂的，有亲水性、极性和疏水性。

表1还展示各种不同的溶剂/水二元系统和溶剂/己烷二元系 统的可得NRTL二元参数τ。申请人通过选定的文献相平衡数据 拟合和故意忽略这些参数对温度的依从关系获得了这些二元参 数。这些数值举例说明这些二元参数的数值范围。请注意，缺少 许多二元参数，因为适合那个溶剂混合物的相平衡数据在文献中 没有找到或只是从未被确定。另外，请注意，甚至对于适度筛选 的溶剂系统，二元参数的绝对数目也是现有技术NRTL模型所需 要的。举例来说，为了用NRTL模型建立60种溶剂的模型，将需 要60×60NRTL二元参数。

表1说明，对于依据VLE和LLE数据针对疏水溶剂(1)/水(2)二 元系统确定的NRTL二元参数，所有疏水的溶剂呈现类似的与水 相互推斥作用，而且τ₁₂和τ₂₁对于溶剂/水二元体系是大的正 值。当疏水溶剂也有重要的亲水特性或极性特性的时候，τ₁₂变成 负的，而τ₂₁保有大的正值。

表1也举例说明在极性溶剂(1)和己烷(2)(一种典型的疏水溶 剂)之间有相似的但较弱的互斥作用。对于溶剂/己烷二元体系，τ₁₂和τ₂₁两者都是小的正值。疏水溶剂和己烷之间的相互作用是弱 的，而且对应的NRTL二元参数在1附近或小于1，这是近乎理想 溶液的特性。

极性溶剂(1)和水(2)之间的相互作用是更敏感的。当所有的τ₂₁都是正值的时候，τ₁₂可能是正的或负的。这或许是由于不同的极 性分子与亲水分子呈现不同的相互作用，一些相斥而另一些相 吸。

己烷和水分别被选定作为疏水片段和亲水片段的参考分子。 极性片段的参考分子的选择需要注意极性分子和水之间相互作 用的大范围变化。乙腈被选作极性片段的参考分子，而且引进一 种调整极性片段表征方式的机制。该调整机制如表2所示允许调 整极性片段和亲水片段之间的相互作用特性。换句话说，使用两 个极性片段(“Y-”和“Y+”)替代只使用一个极性片断(“Y”)。 Y-和Y+之间的差异是它们与亲水片段相互作用的方式。

针对三种概念片段选定的NRTL二元相互作用参数(α和τ) 的数值是在表2中概述的。

表2：在NRTL-SAC中用于概念片段的NRTL二元参数

  片断(1)   X(疏水片   断)   X(疏水片   断)   Y-(极性片   断)   Y+(极性   片断)   X(疏水片   断)   片断(2)   Y-(极性片   断)   Z(亲水片   断)   Z(亲水片   断)   Z(亲水片   断)   Y+(极性   片断)   τ₁₂  1.643   6.547   -2.000   2.000   1.643   τ₂₁  1.834   10.949   1.787   1.787   1.834   α₁₂＝α₂₁  0.2   0.2   0.3   0.3   0.2

作为一级近似，二元参数的温度依从关系被忽略。

用于疏水片段(1)-亲水片段(2)的二元参数是依据可得的己烷 /水二元混合物的液-液平衡数据确定的(见表1)。α被固定在0.2， 因为对于呈现液-液分离的系统它是α的例定值。在这里τ₁₂和τ ₂₁两者都是大的正值(6.547，10.950)。它们突出疏水片段和亲水 片段之间相互作用的强互斥性。

为α确定适当的数值是技术上已知的。见J.M.PRAUSNITZ等 人的“MOLECULAR THERMODYNAMICS OF FLUID-PHASE EQUILIBRIA(流体相平衡的分子热力学)”261页(1999年第三版)。

用于疏水片段(1)-极性片段(2)的二元参数是依据己烷/乙腈 二元混合物的可得的液-液平衡数据确定的(见表1)。再一次，把α 固定在0.2。τ₁₂和τ₂₁两者都是小的正值(1.643，1.834)。它们突 出疏水片段和极性片段之间相互作用的弱互斥性。

用于亲水片段(1)-极性片段(2)的二元参数是依据水/乙腈二 元混合物的可得的蒸汽-液体平衡数据确定的(见表1)。对于这对 亲水片段-极性片段组合，α被固定在0.3，因为这个二元体系不呈 现液-液分离。T₁₂被固定在某个正值(1.787)而τ₂₁被允许在-2和2之 间变化。考虑两种类型的极性片段，Y-和Y+。对于Y-极性片段， τ₁₂和τ21的值是(1.787，-2)。对于Y+极性片段，它们是(1.787， 2)。请注意，如同在前面的段落中讨论的那样，Y-极性片段和Y+ 极性片段两者都呈现与疏水片段的互斥作用。另外，理想溶液是 针对Y-极性片段和Y+极片断混合物假定的(即，τ₁₂＝τ₂₁＝0)。

表2捕获对各式各样的疏水分子、极性分子和亲水分子观察 到的NRTL二元参数的一般趋势。

NRTL-SAC模型的应用需要适合工业常用溶剂的分子参数数 据库。在这个范例中，每种溶剂是用多达四个分子参数(即，X、 Y+、Y-和Z)描述的。所以，使用四个分子参数给60种溶剂的系统 建立模型，将使用一组多达4×60分子参数。然而，由于这些分 子参数代表特定的独特分子特性这一事实，对于大多数溶剂往往 只有一两个分子参数是需要的。举例来说，烷烃是疏水的，而且 它们能很好地单独用疏水性X表达。醇是疏水片段和亲水片段的 混合物，而且它们能很好地用X和Z表达。酮、酯和醚是有不同 程度的疏水内容的极性分子。它们能很好地用X和Y′表达。因此， 所需要的那组分子参数组可能比4×60小得多。

溶剂分子参数的确定包括感兴趣的溶剂和上述参考分子(即， 己烷，乙腈和水)或其替代物的二元系统的VLE或LLE实验数据的 复原。溶剂分子参数是在复原过程中可调整的参数。如果缺乏该 溶剂与参考分子的二元数据，可以使用其它二元体系的数据，只 要该替代参考分子的分子参数已被确认即可。在某种程度上，这 些参考分子能被想象为用来阐明溶剂分子的相互作用特性的分 子探针。这些分子探针根据二相平衡数据表达相互作用。

表3列出在ICH目录中针对常用溶剂识别的分子参数。

表3.常用溶剂的分子参数

  溶剂名称   X   Y-   Y+   Z   醋酸   0.045   0.164   0.157   0.217   丙酮   0.131   0.109   0.513   乙腈   0.018   0.131   0.883   苯甲醚   0.722   苯   0.607   0.190   1-丁醇   0.414   0.007   0.485   2-丁醇   0.335   0.082   0.355   醋酸丁酯   0.317   0.030   0.330   甲基叔丁基醚   1.040   0.219   0.172   四氯化碳   0.718   0.141   氯苯   0.710   0.424   氯仿   0.278   0.039   异丙基苯   1.208   0.541   环己烷   0.892   1，2-二氯乙烷   0.394   0.691   1，1-二氯乙烯   0.529   0.208   1，2-二氯乙烯   0.188   0.832

  二氯甲烷   0.321   1.262   1，2-二甲氧基乙烷   0.081   0.194   0.858   N，N-二甲基乙酰胺   0.067   0.030   0.157   N，N-二甲基甲酰胺   0.073   0.564   0.372   二甲基亚砜   0.532   2.890   1，4-二氧杂环己烷   0.154   0.086   0.041   乙醇   0.256   0.081   0.507   2-乙氧基乙醇   0.071   0.318   0.237   醋酸乙酯   0.322   0.049   0.421   乙二醇   0.141   0.338   二乙基醚   0.448   0.041   0.165   甲酸乙酯   0.257   0.280   甲酰胺   0.089   0.341   0.252   甲酸   0.707   2.470   N-庚烷   1.340   N-己烷   1.000   醋酸异丁酯   1.660   0.108   醋酸异丙酯   0.552   0.154   0.498   甲醇   0.088   0.149   0.027   0.562   2-甲氧基乙醇   0.052   0.043   0.251   0.560   醋酸甲酯   0.236   0.337   3-甲基-1-丁醇   0.419   0.538   0.314   甲基丁基酮   0.673   0.224   0.469   甲基环己烷   1.162   0.251   甲基乙基酮   0.247   0.036   0.480   甲基异丁基酮   0.673   0.224   0.469

续表3

  异丁醇   0.556   0.067   0.485   N-甲基-2-吡咯烷酮   0.197   0.322   0.305   硝基甲烷   0.025   1.216   N-戊烷   0.898   1-戊醇   0.474   0.223   0.426   0.248

  1-丙醇   0.375   0.030   0.511   异丙醇   0.351   0.070   0.003   0.353   醋酸丙酯   0.514   0.134   0.587   嘧啶   0.205   0.135   0.174   环丁砜   0.210   0.457   四氢呋喃   0.235   0.040   0.320   1，2，3，4-四氢化萘   0.443   0.555   甲苯   0.604   0.304   1，1，1-三氯乙烷   0.548   0.287   三氯乙烯   0.426   0.285   间二甲苯   0.758   0.021   0.316   水   1.000   三乙胺   0.557   0.105   1-辛醇   0.766   0.032   0.624   0.335

在ICH溶剂当中，针对苯甲醚、异丙基苯识别、1，2-二氯乙烯、 1，2-二甲氧基乙烷、N，N’-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲酸乙酯、 醋酸异丁酯、醋酸异丙酯、甲基丁基酮、四氢化萘和三氯乙烯识 别的分子参数是可疑的，因为缺乏充份的二元相平衡实验数据。 事实上，没有找到用于甲基丁基酮(2-己酮)的公开数据对于被发 现而且它的分子参数被设定为与甲基异丁基酮的那些分子参数 相同。

有分子参数的NRTL-SAC模型定性地取得溶剂混合物的相互 作用特性和由此产生的相平衡行为。图5-7包含举例说明水、1，4- 二氧杂环己烷和辛醇系统在大气压力下的二元相图的三张曲线 图。这些曲线图举例说明用表1的二元参数的NRTL模型和用表3 的模型参数的NRTL-SAC模型两者的预测结果。图5举例说明水 和1，4-二氧杂环己烷的混合物；图6举例说明水和辛醇的混合物； 而图7举例说明辛醇和1，4-二氧杂环己烷的混合物。用 NRTL-SAC模型的预测与来自通常被理解为在工程精度范围内 表达实验数据的NRTL模型的计算大体上一致。

范例2：模型预测结果

Marrero和Abildskov编译的数据为大的复杂的化学药品提供 好的溶解度数据来源。Marrero，J.和Abildskov，J.的“Solubility and Related Properties of Large Complex Chemicals，Part 1：Organic Solutes Ranging from C₄ to C₄₀，CHEMISTRY DATA SERIES XV(大的复杂的化学药品的溶解度和相关性质，第1部分：C₄到 C₄₀的有机溶质，化学数据系列XV)，DECHEMA，(2003)”。从那 里申请人摘录了Lin和Nash.Lin，H.-M.& R.A.Nash在“An Experimental Method for Determining the Hildebrand Solubility Parameter of Organic Electrolytes(用来确定有机电解质的 Hildebrand溶解度参数的实验方法)，82 J.PHARMACEUTICAL SCI.1018(1993)”中报告的8种分子的溶解度数据。另外用相当 大的溶解度数据组对6种额外的分子进行了检验。

NRTL-SAC模型适用于表3包括的溶剂。针对那些溶质确定的 分子参数是在表4中概述的。在数据复原期间，所有的溶解度实 验数据不管数量级都被规定有20％的标准偏差。实验溶解度与计 算溶解度之对比是在图8-21中给出的，这些图举例说明在 298.15K和大气压下那些系统的相图。

用NRTL-SAC模型获得了好的溶解度数据表达。拟合时lnχ 的RMS误差在表4中给出。

表4.溶质的分子参数

  溶质   MW   溶   剂   #   T(K)   X   Y-   Y+   Z   lnKsp   Lnχ的   RMS误   差   对氨   基苯   甲酸   137.14   7   298.15   0.218   0.681   1.935   0.760   -2.861   0.284   苯甲   酸   122.12   7   298.15   0.524   0.089   0.450   0.405   -1.540   0.160   樟脑   152.23   7   298.15   0.604   0.124   0.478   0.000   -0.593   0.092   麻黄   素   165.23   7   298.15   0.458   0.068   0.000   0.193   -0.296   0.067   利多   卡因   234.33   7   298.15   0.698   0.596   0.293   0.172   -0.978   0.027   羟苯   甲酸   甲酯   152.14   7   298.15   0.479   0.484   1.218   0.683   -2.103   0.120   睾酮   288.41   7   298.15   1.051   0.771   0.233   0.669   -3.797   0.334   茶碱   180.18   7   298.15   0.000   0.757   1.208   0.341   -6.110   0.661   雌三   醇   288.38   9^a  298.15   0.853   0.000   0.291   1.928   -7.652   0.608   雌酮   270.37   12   298.15   0.499   0.679   1.521   0.196   -6.531   0.519   吗啡   285.34   6   308.15   0.773   0.000   0.000   1.811   -4.658   1.007   吡罗   昔康   331.35   14^b  298.15   0.665   0.000   1.803   0.169   -7.656   0.665   氢化   可的   松   362.46   11^c  298.15   0.401   0.970   1.248   0.611   -6.697   0.334   氟哌   啶醇   375.86   13^d  298.15   0.827   0.000   0.000   0.131   -4.398   0.311

^aTHF被排除在外。

^b1，2-二氯乙烷、氯仿、二乙基醚和DMF被排除在外。

^c己烷被排除在外。

^d氯仿和DMF被排除作为。

K_sp(溶度积常数)对应于溶质的理想溶解度(以摩尔分数为单 位)。拟合质量反映NRTL-SAC模型的效果和依据有限的可用实验 数据识别溶剂的分子参数的质量。

图8、9、10、11、12、13、14和15包括分别举例说明在298.15K 下对氨基苯甲酸、苯甲酸、樟脑、麻黄素、利多卡因、羟苯甲酸 甲酯、睾酮和茶碱在各种不同的溶剂中的实验溶解度对计算溶解 度的曲线图。所用的各种不同的溶剂是从33种溶剂的群体中选定 的，包括醋酸、丙酮、苯、1-丁醇、醋酸丁酯、四氯化碳、氯苯、 氯仿、环己烷、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、 N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1、4-二氧杂环己烷、乙醇、 2-乙氧基乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、二乙基醚、甲酰胺、n-庚烷、 n-己烷、醋酸异丙酯、甲醇、甲基醋酸盐、1-戊醇、1-丙醇、异 丙醇、四氢呋喃、甲苯、水和1-辛醇。NRTL-SAC模型很好地表 现溶解度实验数据。

图16包括举例说明在298.15K下雌三醇在9种溶剂中的实验 溶解度对计算溶解度的曲线图。NRTL-SAC模型很好地表现溶解 度实验数据。四氢呋喃的数据被发现是非常重要的异常值，而且 它不被包括在图16所展示的9种溶剂之中。

图17包括举例说明在298.15K下雌酮在各种不同的溶剂中的 实验溶解度对计算溶解度的曲线图。NRTL-SAC模型很好地表现 溶解度实验数据。

图18包括举例说明在308.15K下吗啡在6种溶剂中的实验溶 解度对计算溶解度的曲线图。环己烷和己烷是异常值。它们对于 吗啡是溶解度非常低的溶剂和数据质量可能受制于较大的不确 定性。

图19举例说明在298.15K下吡罗昔康在14种溶剂中的实验溶 解度对计算溶解度的曲线图。1，2-二氯乙烷、氯仿、二乙基醚 和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)被发现是主要的异常值并且不被包 括在图19所示的14种溶剂之中。有趣地的是，Bustamante等人也 报告1，2-二氯乙烷，氯仿和二乙基醚作为异常值出现在他们以溶 解度参数模型为基础的研究中。见文献“P.Bustamante，et al.， Partial Solubility Parameters of Piroxicam and Niflumic Acid(吡罗 昔康和尼氟灭酸的部分溶解度参数)，1998 INT.J.OF PHARM. 174，141.”。

图20举例说明在298.15K下氢化可的松在11种溶剂中的实验 溶解度对计算溶解度的曲线图。己烷被排除在外，因为氢化可的 松在可能使数据受制于较大的不确定性的己烷中溶解度极低。

图21举例说明在298.15K下氟哌啶醇在13种溶剂中的实验溶 解度对计算溶解度的曲线图。氟哌啶醇在氯仿和DMF中表现出异 常高的溶解度而且这两种溶剂未被包括在13种溶剂之中。

在表4中预测结果对溶解度实验数据的lnχ平均RMS误差是 0.37。这对应于溶解度预测的大约±45％精度。

范例3：就药学成份而论NRTL-SAC模型与现有技术的方法之 比较

各种不同的药学化合物的溶解度是用本发明的NRTL-SAC方 法和一些现有技术模型(例如，Hanson模型和UNIFAC模型)建立 模型的为的是比较它们的相对精度。所用的药学化合物包括 VIOXX、ARCOXIA、Lovastatin、Simvastatin、FOSAMAX(可 从Merck & Co.，Inc.，Whitehouse Station，New Jersey购买)。所用的 溶剂包括水、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1-丙醇、2-丙醇、1-丁 醇、甲苯、氯苯、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、庚烷、丙酮和 三乙胺(TEA)。

化合物在溶剂中的饱和溶液被允许搁置至少48小时以达到 平衡。上清液被过滤和稀释，然后完成高压液体色谱(HPLC)浓度 分析以便将预测的溶解度值与真实的溶解度值作比较。

本发明NRTL-SAC模型给出大约为0.5的lnχRMS误差(即， ≈±50％的准确性和预测能力)，而Hansen模型有超过0.75的lnχ RMS误差，UNIFAC模型有超过1.75的lnχRMS误差。另一些比 较是针对双溶剂/药学系统进行的，而且可接受的预测是利用本发 明的NRTL-SAC模型获得的。

这些实验表明NRTL-SAC模型是只需要成份特有的分子参数 (即，概念片段的数目和类型)的简单且相关的活度系数方程。概 念上，这种方法意味着专业人员根据成份特有的分子参数(例如， 疏水性、极性和亲水性)解释小溶剂分子和复杂药学分子两者的 液体理想性。在实践中，这些分子的参数变成依据选定的实验数 据确定的可调整的参数。通过研发溶剂和有机溶质的分子参数， 工程计算能针对各种不同的相平衡研究完成，包括用于溶剂选择 的在溶剂和溶剂混合物中的溶解度。NRTL-SAC模型提供与有机 溶剂和它们的复杂药学溶质的相行为有关的好的定性表达，而且 提供用于药学程序设计的实际的预测方法。

范例4：NRTL片段活度系数模型

用于成份I的NRTL-SAC活度系数模型由组合项γ_I^C和剩余项 γ_I^R组成：

${\ln \gamma }_I={\ln \gamma }_I^C+{\ln \gamma }_I^R---\left(14\right)$

在这里组合项γ_I^C是利用适用于组合的混合熵的 Flory-Huggins方程计算的。剩余项γ_I^R是利用聚合物NRTL的局部 组成(lc)相互作用贡献γ_I^LC计算的(Chen，C-C，“A Segment-Based Local Composition Model for the Gibbs Energy of Polymer Solutions(用于聚合物溶液的吉布斯能的以片段为基础的局部组 成模型)”，Fluid Phase Equilibria，53/301，1993)(在此称之为“陈 1993”)。聚合物NRTL方程把片段相互作用概念并入通过计算所 有的构成成份I的片段对活度系数的贡献的总和计算成份I在溶液 中的活度系数。该方程如下：

${\ln \gamma }_I^R={\ln \gamma }_I^{\mathrm{lc}}=\underset{m}{\Sigma }{r}_{m,I}[{\ln \Gamma }_m^{\mathrm{lc}}-{\ln \Gamma }_m^{\mathrm{lc},I}]---\left(15\right)$

其中

${\ln \Gamma }_m^{\mathrm{lc}}=\frac{\underset{j}{\Sigma }{x}_j{G}_{\mathrm{jm}}{\tau }_{\mathrm{jm}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{km}}}+\underset{m^{\prime }}{\Sigma }\frac{x_{m^{\prime }}{G}_{{\mathrm{mm}}^{\prime }}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{{\mathrm{km}}^{\prime }}}({\tau }_{{\mathrm{mm}}^{\prime }}-\frac{\underset{j}{\Sigma }{x}_j{G}_{{\mathrm{jm}}^{\prime }}{\tau }_{{\mathrm{jm}}^{\prime }}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{{\mathrm{km}}^{\prime }}})---\left(16\right)$

${\ln \Gamma }_m^{\mathrm{lc},I}=\frac{\underset{j}{\Sigma }{x}_{j,I}{G}_{\mathrm{jm}}{\tau }_{\mathrm{jm}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_{k,I}{G}_{\mathrm{km}}}+\underset{m^{\prime }}{\Sigma }\frac{x_{m^{\prime },I}{G}_{{\mathrm{mm}}^{\prime }}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_{k,I}{G}_{{\mathrm{km}}^{\prime }}}({\tau }_{{\mathrm{mm}}^{\prime }}-\frac{\underset{j}{\Sigma }{x}_{j,I}{G}_{{\mathrm{jm}}^{\prime }}{\tau }_{{\mathrm{jm}}^{\prime }}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_{k,I}{G}_{{\mathrm{km}}^{\prime }}})---\left(17\right)$

$x_j=\frac{\underset{I}{\Sigma }{x}_I{r}_{j,I}}{\underset{I}{\Sigma }\underset{i}{\Sigma }{x}_I{r}_{i,I}},$$x_{j,I}=\frac{r_{j,I}}{\underset{j}{\Sigma }{r}_{j,I}}---\left(18\right)$

I是成份索引，i、j、k、m、m′是片段物种索引，χ_I是成份I 的摩尔分数，χ_j是片段物种j的基于片段的摩尔分数，r_m，I是只包含 在成份I中的片断物种m的数目，Г_m^lc是片段物种m的活度系数， 而Г_m^lc，I是只包含在成份I中的片段物种m的活度系数。方程16和 17中的G和τ是用NRTL非随机因素参数α彼此相关的局部二元 量：

G＝exp(-ατ).(19)

四种预先定义的概念片段是由Chen和Song(在上述的2004年 的原专利申请中)建议的：一种疏水片断(x)、两种极性片断(y-和 y+)和一种亲水片断(z)。模型分子参数(即，疏水性X，极性类型 Y-和Y+、以及亲水性Z)对应于在成份I中各种不同的概念片段的 数目r_m，I(m＝x、y-、y+、z)。

在遍及这份揭示使用的记号中，下标I(大写)指的是成份，而 下标i(小写)指的是片段。

范例5：eNRTL片段活度系数模型

用于电解质的NRTL-SAC模型扩展以Chen和Song概述的广 义的eNRTL模型(Chen，C-C.and Y.Song，“Generalized Electrolyte NRTL Model for Mixed-Solvent Electrolyte Systems(用 于混合溶剂电解质系统的广义电解质NRTL模型)”，AIChE J.， 50：1928，2004b；在此通过引证并入并称之为Chen2004b)为基础。 在这里申请人先简要地提及该广义的eNRTL模型，然后描述本发 明的扩展NRTL-SAC模型的细节。

广义的eNRTL模型适用于建立各个混合溶剂电解质系统的 平均离子活度系数的相关关系。片段相互作用概念提供明确地解 释离子与有机溶剂的亲水片段的相互吸引作用和离子与有机溶 剂的疏水片段的相互排斥作用的构架。在广义的eNRTL模型中， 任何成份，(电解质或溶剂)都能被定义为由各种不同的片段物种 组成的低聚物。举例来说，有机电解质种能被定义为由阳离子片 段、阴离子片段和分子片段组成的低聚物。有机溶剂也能被定义 为由多个不同种类的分子片段组成的低聚物。因此，用传统的活 度系数解释局部相互作用(Chen，1993)和远程相互作用时，使用 不对称的Pitzer-Debye-Hückel(PDH)公式(见Pitzer，K.S.， “Electrolytes：From Dilute Solutions to Fused Salts(电解质：从稀 释溶液到熔盐)”，J.Am.Chem.Soc，102，2902(1980))(在此称之为 Pitzer，1980)的模型采用下列公式进行计算：

${\ln \gamma }_I^{*}=\frac{1}{\mathrm{RT}}{\left(\frac{{\partial G}_m^{*\mathrm{ex}}}{{\partial n}_I}\right)}_{T,P,n_{i\ne j}}$(20)

$=\frac{1}{\mathrm{RT}}{\left(\frac{{\partial G}_m^{*\mathrm{ex},\mathrm{lc}}}{{\partial n}_I}\right)}_{T,P,n_{i\ne j}}+\frac{1}{\mathrm{RT}}{\left(\frac{{\partial G}_m^{*\mathrm{ex},\mathrm{PDH}}}{{\partial n}_I}\right)}_{T,P,n_{i\ne j}}$

或

${\ln \gamma }_I^{*}={\ln \gamma }_I^{*\mathrm{lc}}+{\ln \gamma }_I^{*\mathrm{PDH}}---\left(21\right)$

其中I是成份索引，“*”表示不对称约定，γ_I是在该混合物 中成份I的活度系数；R是气体常数；T是温度；P是压力；n_I是在 该混合物中成份I的摩尔数。不对称的PDH公式(G_m^*ex，PDH)是通过 将摩尔分数对于溶剂规范化到1和对于电解质规范化到零获得的 (Pitzer，K.S.，“Thermodynamics of Electrolytes.I：Theoretical and General Equations(电解质热力学I：理论方程和一般方程)”，J. Phys，Chem.，77，268(1973))。局部相互作用NRTL模型(G_m^*ex，lc) 是以对称的参考状态为基础作为对称模型开发的(见Chen，C-C， “A Segment-Based Local Composition Model for the Gibbs Energy of Polymer Solutions(用于聚合物溶液的吉布斯能的基于 片段的局部组成模型)”，Fluid Phase Equilib.，83，301(1993)和 Chen，C-C，C.P.Bokis，and P.M.Mathias，“A Segment-Based Excess Gibbs Energy Model for Aqueous Organic Electrolyte Systems(用于含水有机电解质系统的基于片段的过量吉布斯能模 型)”，AIChE J.，47，2593(2001))，所以对于任何成份(物种)当χ_I→1时推演的活度系数是γ_I^lc＝1。然后，该模型用不对称参考状态 (即，在水溶液或混合溶剂溶液中无限稀释的活度系数)规范化， 获得不对称模型，G_m^*ex，lc。因此，不对称约定活度系数依下列公 式计算：

${\ln \gamma }_I^{*\mathrm{lc}}={\ln \gamma }_I^{\mathrm{lc}}-{\ln \gamma }_I^{\infty \mathrm{lc}}$

${\ln \gamma }_I^{*\mathrm{lc}}={\ln \gamma }_I^{\mathrm{lc}}-{\ln \gamma }_I^{\infty \mathrm{lc}}{\ln \gamma }_I^{\mathrm{lc}}=\frac{1}{\mathrm{RT}}{\left(\frac{{\partial G}_m^{\mathrm{ex},\mathrm{lc}}}{{\partial n}_I}\right)}_{T,P,n_{i\ne j}},---\left(22\right)$

γ_I^∞

${\ln \gamma }_I^{\mathrm{lc}}=\frac{1}{\mathrm{RT}}{\left(\frac{{\partial G}_m^{\mathrm{ex},\mathrm{lc}}}{{\partial n}_I}\right)}_{T,P,n_{i\ne j}},---\left(23\right)$

其中γ_I^∞是在用方程23计算时离子成份I在水溶液或混合溶剂 溶液中无限稀释活度系数。关于广义电解质NRTL模型的更详细 的描述是在Chen2004b中描述的。

当人们必须准确地解释可能归因于不同的分子、溶剂或溶质 的不同的相互作用特性的时候，这个广义的片段相互作用概念是 有利的。准确地解释在某系统中不同物种之间的这种不同的片段 -片段相互作用的能力是混合溶剂电解质系统的平均离子活度系 数的定量的相关关系的关键。然而，在广义eNRTL模型中，分开 解释每个和每一个物种的电解质片段是必要的。因此，在包括多 样成份的系统中，可能有数十个要考虑的不同片段和数百种要解 释的片段-片段相互作用，于是活度系数的计算变得更加复杂。

起源于广义eNRTL模型并且对该广义eNRTL模型有所改进 的本发明的NRTL模型的电解质扩展版本提供一种电解质概念片 段。“概念电解质片断”在此是一种预先定义的电解质片段，该 片断以液相中分子之间显著的相互作用机制为特色，解释液相非 理想性。这个预先定义的电解质片段被用作度量基准，所有的电 解质片段都是参照这个基准根据它们的液相相互作用特性测量 的。不同于没有这样的“概念电解质片段”作为参考点的广义 eNRTL模型，本发明的电解质片段的表面相互作用特性是参照该 “概念电解质片断”(在优选实施方案中，它有NaCl的相互作用 特性)规范化的而且在数学上被表示成参考片断的等效数目。有 计算电解质片段的参考点提供对所有电解质片段的液相非理想 性的统一的和一致的描述而且在模拟物理性质(包括溶解度)方面 提供更直观更有力的预测工具。“概念电解质片断”的数目连同 “概念上的”疏水片段、亲水片段和极性片断的数目一起反映各 种表面相互作用的性质和它们的特性表面相互作用区域，确定它 们的相行为。

在强电解质CA的最简单情况下，人们可以使用下列化学反应 描述电解质的完全溶解：

$\mathrm{CA}\to {\upsilon }_C{C}^{z_C}+{\upsilon }_A{A}^{z_A}---\left(24\right)$

υ_CZ_C＝υ_AZ_A    (25)

其中υ_C是阳离子化学计量系数，υ_A是阴离子化学计量系数， Zc是阳离子C的绝对电荷数目，而Z_A是阴离子A的绝对电荷数目。

在将片段贡献概念应用于电解质时，申请人引进一个新的概 念电解质片段e。这个概念片段e将完全与阳离子片段(c)和阴离子 片段(a)(两个电荷统一的片断)分离。然后，申请人遵循广义 eNRTL模型为推导用于离子片段c和a的活度系数方程强加的同 类离子相斥和电中性限制。所有的电解质(有机的或无机的、对 称的或不对称的、一价的或多价的)都将用这个一价的概念电解 质片段e连同先前定义的疏水片段x、极性片段y-和y+和亲水片段 z一起表示。由于申请人只引进一个(可通用的)概念电解质片段e 这一事实，由此产生的本发明的eNRTL-SAC模型比较早推荐的广 义eNRTL模型简单得多。

范例6：电解质的溶解度

下面用下列表达式描述电解质的溶解度：

$K_{\mathrm{sp}}\left(T\right)=\underset{C}{\Pi }{x}_C^{v_C,\mathrm{SAT}}{\gamma }_C^{{*v}_C,\mathrm{SAT}}\underset{A}{\Pi }{x}_A^{v_A,\mathrm{SAT}}{\gamma }_A^{{*v}_A,\mathrm{SAT}}\underset{M}{\Pi }{x}_M^{\mathrm{SAT}}{\gamma }_M^{\mathrm{SAT}},---\left(26\right)$

其中K_sp是电解质的溶度积常数，T是该混合物的温度，χ_C^vCSAT是在电解质的饱和点起源于电解质的阳离子的摩尔分数，χ_C^vASAT是在电解质的饱和点起源于电解质的阴离子的摩尔分数，χ _M^vMSAT是在电解质的饱和点起源于电解质的中性分子的摩尔分 数，γ_C^*vCSAT是在饱和浓度下源自的电解质的阳离子的活度系数， χ_C^vASAT是在饱和浓度下起源于电解质的阴离子的活度系数，χ_M^vMSAT是在饱和浓度下起源于电解质的中性分子的活度系数，C是 阳离子，A是阴离子，M是溶剂或溶质分子，T是混合物温度，γ^*是溶液中物种的不对称活度系数，SAT是饱和浓度，υ_C是阳离子 化学计量系数，υ_A是阴离子化学计量系数，而υ_M是中性分子化 学计量系数。

用于电解质的扩展型NRTL-SAC的主要考虑是用于活度系数 计算的参考状态的处理。虽然对于非电解质系统传统的参考状态 是纯液体成份，但是对于溶液中的电解质传统的参考状态是无限 稀释的水溶液而对应的活度系数是“不对称的”。

遵循广义的eNRTL模型，离子物种的不对称活度系数的对数 lnγ_I^*是下列三项之和：局部组成项lnγ_I^*lc，Pitzer-Debye-Hückel项 lnγ_I^*PDH和Flory-Huggins项lnγ_I^*FH：

${\ln \gamma }_I^{*}={\ln \gamma }_I^{*\mathrm{lc}}+{\ln \gamma }_I^{*\mathrm{PDH}}+{\ln \gamma }_I^{*\mathrm{FH}}---\left(27\right)$

方程27适用于水作为溶液内唯一溶剂的水溶性电解质系统。 对于混合溶剂溶液，Born项Δlnγ_I^Born用来针对Pitzer-Debye-Hückel 项改正无限稀释参考状态从混合溶剂组合物到水溶液的变化：

${\ln \gamma }_I^{*}={\ln \gamma }_I^{*\mathrm{lc}}+{\ln \gamma }_I^{*\mathrm{PDH}}+{\ln \gamma }_I^{*\mathrm{FH}}{\Delta \ln \gamma }_I^{\mathrm{Born}}---\left(28\right)$

因为申请人对于lnγ_I^*采用水相无限稀释参照状态，所以Born 项修正对于非水系统是必不可少的。

引进概念电解质片断e和对应的概念离子片段c和a，能根据来 自所有概念片段的贡献将方程28改写为：

${\ln \gamma }_I^{*}={\ln \gamma }_I^{*\mathrm{lc}}+{\ln \gamma }_I^{*\mathrm{PDH}}+{\ln \gamma }_I^{*\mathrm{FH}}{\Delta \ln \gamma }_I^{\mathrm{Born}}$

$=\underset{m}{\Sigma }{r}_{m,I}({\ln \Gamma }_m^{*\mathrm{lc}}+{\ln \Gamma }_m^{*\mathrm{PDH}})$(29)

$=r_{c,I}({\ln \Gamma }_c^{*\mathrm{lc}}+{\ln \Gamma }_c^{*\mathrm{PDH}}+{\Delta \ln \Gamma }_c^{\mathrm{Born}})+r_{a,I}({\ln \Gamma }_a^{*\mathrm{lc}}+{\ln \Gamma }_a^{*\mathrm{PDH}}+\Delta \ln {\Gamma }_a^{\mathrm{Born}})$

$+{\ln \gamma }_I^{*\mathrm{FH}}$

其中：r是片段数目，m是概念分子片段索引(即，m＝x、y-、 y+、z)，c和a分别是起因于概念电解质片断e离解的离子片断和阴 离子片断。另外，请注意在方程29中，不同于局部组成项和远程 离子-离子相互作用项，Flory-Huggins项仍然作为以成份为基础的 贡献。对于片段数目为r_e的单一电解质CA的系统，r_c和r_a必须确保 电中性，而且它们能依据r_e、Z_C和Z_A计算出来。

r_c，C＝r_e，CAZ_C        (30)

r_a，A＝r_e，CAZ_A        (31)

对于多种电解质系统，为了针对每种阳离子C和每种阴离子A 计算片段数目r_c和r_a，混合规则是需要的。

$r_{c,C}=\underset{A}{\Sigma }{r}_{e,\mathrm{CA}}{Z}_C(x_A{Z}_A/\underset{A^{\prime }}{\Sigma }{x}_{A^{\prime }}{Z}_{A^{\prime }})---\left(32\right)$

$r_{a,A}=\underset{C}{\Sigma }{r}_{e,\mathrm{CA}}{Z}_A(x_C{Z}_C/\underset{C^{\prime }}{\Sigma }{x}_{C^{\prime }}{Z}_{C^{\prime }})---\left(33\right)$

在电解质CA中概念上电解质片段e的数目变成新的电解质模 型参数。为了简便，申请人把r_e，CA称为参数E，电解质片段数目。

范例7：局部组成相互作用贡献

为了推导局部组成相互作用贡献表达式，申请人简化现有的 用于有多样分子片段m和单一电解质片段e的系统的Chen和Song 模型(Chen，2004b)的广义过度吉布斯能表达式。然后，把单一电 解质片段e分解成阳离子片段c和阴离子片断a：

$\frac{G^{\mathrm{ex},\mathrm{lc}}}{\mathrm{nRT}}=\underset{l}{\Sigma }\left(\begin{array}{c}\underset{m}{\Sigma }{r}_{m,I}{x}_I\left(\frac{\underset{j}{\Sigma }{x}_j{G}_{\mathrm{jm}}{\tau }_{\mathrm{jm}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{km}}}\right)\\ +r_{c,I}{x}_I\left(\frac{\underset{j}{\Sigma }{x}_j{G}_{\mathrm{jc},\mathrm{ac}}{\tau }_{\mathrm{jc},\mathrm{ac}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{kc},\mathrm{ac}}}\right)+r_{a,I}{x}_I\left(\frac{\underset{j}{\Sigma }{x}_j{G}_{\mathrm{ja},\mathrm{ca}}{\tau }_{\mathrm{ja},\mathrm{ca}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{ka},\mathrm{ca}}}\right)\end{array}\right)---\left(34\right)$

其中

$x_j=\frac{\underset{I}{\Sigma }{x}_I{x}_{j,I}}{\underset{I}{\Sigma }\underset{i}{\Sigma }{x}_I{r}_{i,I}},i,j=m,c,a---\left(35\right)$

G^ex，lc是来自局部组成相互作用的过量吉布斯能，n是总摩尔 数，R是气体常数，T是温度。

为了推导片段活度系数，可以把方程34改写为下式：

$\frac{G^{\mathrm{ex},\mathrm{lc}}}{n_S\mathrm{RT}}=\underset{m}{\Sigma }{x}_m\left(\frac{\underset{j}{\Sigma }{x}_j{G}_{\mathrm{jm}}{\tau }_{\mathrm{jm}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{km}}}\right)+x_c\left(\frac{\underset{j}{\Sigma }{x}_j{G}_{\mathrm{jc},\mathrm{ac}}{\tau }_{\mathrm{jc},\mathrm{ac}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{kc},\mathrm{ac}}}\right)+x_a\left(\frac{\underset{j}{\Sigma }{x}_j{G}_{\mathrm{ja},\mathrm{ca}}{\tau }_{\mathrm{ja},\mathrm{ca}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{ka},\mathrm{ca}}}\right)---\left(36\right)$

其中：n_s是所有片段的总数。因此，片段活度系数能依下式 计算：

${\ln \Gamma }_j^{\mathrm{lc}}=\frac{1}{\mathrm{RT}}{\left(\frac{{\partial G}^{\mathrm{ex},\mathrm{lc}}}{{\partial n}_j}\right)}_{T,P,n_{i\ne j}}i,j=m,c,a---\left(37\right)$

明确地说，对于分子片段、阳离子片断和阴离子片段来自方 程37的的活度系数能依下列各式计算：

${\ln \Gamma }_m^{\mathrm{lc}}=\frac{\underset{j}{\Sigma }{x}_j{G}_{\mathrm{jm}}{\tau }_{\mathrm{jm}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{km}}}+\underset{m^{\prime }}{\Sigma }\frac{x_{m^{\prime }}{G}_{{\mathrm{mm}}^{\prime }}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{{\mathrm{km}}^{\prime }}}({\tau }_{{\mathrm{mm}}^{\prime }}-\frac{\underset{j}{\Sigma }{x}_j{G}_{{\mathrm{jm}}^{\prime }}{\tau }_{{\mathrm{jm}}^{\prime }}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{k{m}^{\prime }}})$

$+\frac{x_c{G}_{\mathrm{mc},\mathrm{ac}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{kc},\mathrm{ac}}}({\tau }_{\mathrm{mc},\mathrm{ac}}-\frac{\underset{j}{\Sigma }{x}_j{G}_{\mathrm{jc},\mathrm{ac}}{\tau }_{\mathrm{jc},\mathrm{ac}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{kc},\mathrm{ac}}})---\left(38\right)$

$+\frac{x_a{G}_{\mathrm{ma},\mathrm{ca}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{ka},\mathrm{ca}}}({\tau }_{\mathrm{ma},\mathrm{ca}}-\frac{\underset{j}{\Sigma }{x}_j{G}_{\mathrm{ja},\mathrm{ca}}{\tau }_{\mathrm{ja},\mathrm{ca}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{ka},\mathrm{ca}}})$

${\ln \Gamma }_c^{\mathrm{lc}}=\underset{m}{\Sigma }\frac{x_m{G}_{\mathrm{cm}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{km}}}({\tau }_{\mathrm{cm}}-\frac{\underset{j}{\Sigma }{x}_j{G}_{\mathrm{jm}}{\tau }_{\mathrm{jm}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{km}}})+\frac{\underset{j}{\Sigma }{x}_j{G}_{\mathrm{jc},\mathrm{ac}}{\tau }_{\mathrm{jc},\mathrm{ac}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{kc},\mathrm{ac}}}$(39)

$-\frac{x_a}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{ka},\mathrm{ca}}}\left(\frac{\underset{j}{\Sigma }{x}_j{G}_{\mathrm{ja},\mathrm{ca}}{\tau }_{\mathrm{ja},\mathrm{ca}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{ka},\mathrm{ca}}}\right)$

${\ln \Gamma }_a^{\mathrm{lc}}=\underset{m}{\Sigma }\frac{x_m{G}_{\mathrm{am}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{km}}}({\tau }_{\mathrm{am}}-\frac{\underset{j}{\Sigma }{x}_j{G}_{\mathrm{jm}}{\tau }_{\mathrm{jm}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{km}}})+\frac{\underset{j}{\Sigma }{x}_j{G}_{\mathrm{ja},\mathrm{ca}}{\tau }_{\mathrm{ja},\mathrm{ca}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{ka},\mathrm{ca}}}$(40)

$-\frac{x_c}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{kc},\mathrm{ac}}}\left(\frac{\underset{m}{\Sigma }{x}_m{G}_{\mathrm{mc},\mathrm{ac}}{\tau }_{\mathrm{mc},\mathrm{ac}}}{\underset{k}{\Sigma }{x}_k{G}_{\mathrm{kc},\mathrm{ac}}}\right)$

就成份I的活度系数的对数而言局部组成项是作为个别片段 贡献的总和计算的。

${\ln \gamma }_I^{\mathrm{lc}}=\underset{i}{\Sigma }{r}_{i,I}\ln {\Gamma }_i^{\mathrm{lc}},i=m,c,a$(41)

$=\underset{m}{\Sigma }{r}_{m,I}{\ln \Gamma }_m^{\mathrm{lc}}+r_{c,I}{\ln \Gamma }_c^{\mathrm{lc}}+r_{a,I}{\ln \Gamma }_a^{\mathrm{lc}}$

然而，用方程41计算的活度系数需要这样规范化，以致对于 任何成份当χ_I→1时γ_I^lc＝1；这是所谓的对称参考状态。规范化 能依下式进行：

${\ln \gamma }_I^{\mathrm{lc}}=\underset{i}{\Sigma }{r}_{i,I}[{\ln \Gamma }_i^{\mathrm{lc}}-{\ln \Gamma }_i^{\mathrm{lc},I}],i=m,c,a$(42)

$=\underset{m}{\Sigma }{r}_{m,I}[{\ln \Gamma }_m^{\mathrm{lc}}-{\ln \Gamma }_m^{\mathrm{lc},I}]{+r}_{c,I}[{\ln \Gamma }_c^{\mathrm{lc}}-{\ln \Gamma }_c^{\mathrm{lc},I}]{+r}_{a,I}[{\ln \Gamma }_a^{\mathrm{lc}}-{\ln \Gamma }_a^{\mathrm{lc},I}]$

在这里Г_i^lc，I是在成份I的对称参考状态中包含的片段i的活度 系数，能通过设定χ_I＝1利用方程38-40计算出来：

${\ln \Gamma }_i^{\mathrm{lc},I}={\ln \Gamma }_i^{\mathrm{lc},I}(x_I=1),i=m,c,a---\left(43\right)$

最后，方程28的不对称约定要求我们对某个成份计算无限稀 释活度系数γ_I^∞lc：

${\ln \gamma }_I^{*\mathrm{lc}}={\ln \gamma }_I^{\mathrm{lc}}{-\ln \gamma }_I^{\infty \mathrm{lc}}---\left(44\right)$

其中：

${\ln \gamma }_I^{\infty \mathrm{lc}}=\underset{i}{\Sigma }{r}_{i,I}[{\ln \Gamma }_i^{\infty \mathrm{lc}}-{\ln \Gamma }_i^{\mathrm{lc},I}],i=m,c,a$(45)

$=\underset{m}{\Sigma }{r}_{m,I}[{\ln \Gamma }_m^{\infty \mathrm{lc}}-{\ln \Gamma }_m^{\mathrm{lc},I}]{+r}_{c,I}[{\ln \Gamma }_c^{\infty \mathrm{lc}}-{\ln \Gamma }_c^{\mathrm{lc},I}]{+r}_{a,I}[{\ln \Gamma }_a^{\infty \mathrm{lc}}-{\ln \Gamma }_a^{\mathrm{lc},I}]$

把方程42和45合并，能获得：

${\ln \gamma }_I^{*\mathrm{lc}}={\ln \gamma }_I^{\mathrm{lc}}-{\ln \gamma }_I^{\infty \mathrm{lc}}$

$=\underset{i}{\Sigma }{r}_{i,I}[{\ln \Gamma }_i^{\mathrm{lc}}-{\ln \Gamma }_i^{\infty \mathrm{lc}}],i=m,c,a$(46)

$=\underset{m}{\Sigma }{r}_{m,I}[{\ln \Gamma }_m^{\mathrm{lc}}-{\ln \Gamma }_m^{\infty \mathrm{lc}}]{+r}_{c,I}[{\ln \Gamma }_c^{\mathrm{lc}}-{\ln \Gamma }_c^{\infty \mathrm{lc}}]{+r}_{a,I}[{\ln \Gamma }_a^{\mathrm{lc}}-{\ln \Gamma }_a^{\infty \mathrm{lc}}]$

$=\underset{m}{\Sigma }{r}_{m,I}{\ln \Gamma }_m^{*\mathrm{lc}}+r_{c,I}{\ln \Gamma }_c^{*\mathrm{lc}}+r_{a,I}{\ln \Gamma }_a^{*\mathrm{lc}}$

其中：

${\ln \Gamma }_m^{*\mathrm{lc}}={\ln \Gamma }_m^{\mathrm{lc}}-{\ln \Gamma }_m^{\infty \mathrm{lc}}---\left(47\right)$

${\ln \Gamma }_c^{*\mathrm{lc}}={\ln \Gamma }_c^{\mathrm{lc}}-{\ln \Gamma }_c^{\infty \mathrm{lc}}---\left(48\right)$

${\ln \Gamma }_a^{*\mathrm{lc}}={\ln \Gamma }_a^{\mathrm{lc}}-{\ln \Gamma }_a^{\infty \mathrm{lc}}---\left(49\right)$

因为申请人采用水相无限稀释参考状态，所以概念片段的无 限稀释活度系数能通过设定χ_W＝1从方程38-41计算出来：

${\ln \Gamma }_i^{\infty \mathrm{lc}}={\ln \Gamma }_i^{\mathrm{lc}}(x_W=1),i=m,c,a---\left(50\right)$

其中χ_W是溶液中水的摩尔分数。

范例8：来自Pitzer-Debye-Hückel(PDH)模型的远程相互作用 贡献

为了解释远程离子-离子相互作用，本发明的eNRTL-SAC模 型在片段基础上使用不对称Pitzer-Debye-Hückel(PDH)公式 (Pitzer，1980)：

其中：

$I_x=1/2\underset{i}{\Sigma }{x}_i{z}_i^2---\left(53\right)$

A_φ是Debye-Hückel参数，I_χ是离子强度(片段摩尔分数等级)， M_S是混合溶剂的平均分子量，ρ是最近点参数，N_A是阿伏加德 罗数，d_S是混合溶剂的平均密度，Q_e是电子电荷，ε_S是混合溶剂 的平均介电常数，k_B是波尔兹曼常数，z_i(z_m＝0；z_c＝z_a＝1)是基 于片段的物种i的电荷数。

把PDH模型应用于概念片段，片段物种i的活度系数能依据下 式推导出来：

${\ln \Gamma }_i^{*\mathrm{PDH}}=\frac{1}{\mathrm{RT}}{\left(\frac{{\partial G}^{*\mathrm{ex},\mathrm{PDH}}}{{\partial n}_i}\right)}_{T,P,n_{j\ne i}}i,j=m,c,a$(54)

用于成份I的活度系数的对数的不对称远程项是来自其各种 片段的贡献的总和：

${\ln \gamma }_I^{*\mathrm{PDH}}=\underset{m}{\Sigma }{r}_{m,I}{\ln \Gamma }_m^{*\mathrm{PDH}}+r_{c,I}{\ln \Gamma }_c^{*\mathrm{PDH}}+r_{a,I}{\ln \Gamma }_a^{*\mathrm{PDH}}---\left(55\right)$

其中

其中

$I_x=\frac{1}{2}(x_c+x_a)---\left(59\right)$

${\bar{M}}_S=\underset{S}{\Sigma }{x}_S^{\prime }{M}_S---\left(60\right)$

$\frac{1}{{\bar{d}}_S}=\underset{S}{\Sigma }\frac{x_S^{\prime }}{d_S}---\left(61\right)$

Debye-Hückel理论以在实际溶剂媒体中离子物种的无穷稀释 参考状态为基础。对于水作为唯一溶剂的系统，参考状态是无限 稀释的水溶液。对于混合溶剂系统，Pitzer-Debye-Hückel公式仍 然有效的参考状态是用对应的混合溶剂组合物无限稀释的溶液。 因此，需要针对混合溶剂增加单一溶剂的分子数量；简单组成均 分混合规则是适合依下式计算它们：

${\bar{M}}_S=\underset{S}{\Sigma }{x}_S^{\prime }{M}_S---\left(60\right)$

$\frac{1}{{\bar{d}}_S}=\underset{S}{\Sigma }\frac{x_S^{\prime }}{d_S}---\left(61\right)$

${\overline{ϵ}}_S=\underset{S}{\Sigma }{w}_S^{\prime }{ϵ}_S---\left(62\right)$

其中

$x_S^{\prime }=\frac{x_S}{\underset{S}{\Sigma }{x}_S}---\left(63\right)$

$w_S^{\prime }=\frac{M_S{x}_S}{\underset{S}{\Sigma }{M}_S{x}_S}---\left(64\right)$

其中S是该混合物的溶剂成份，M_S是溶剂S的分子量。应该被 指出方程60-64应该仅仅用于方程54而且M_S、d_S和ε_S已在针对混 合溶剂系统推导54方程的时候被假定为方程51和52中的常数。表 1展示在这项研究中用于Chen和Song研究过的62种溶剂(Chen， 2004a和美国专利公开第2005/0187748号)的298.15K下的介电常 数的数值。这些数值是利用各种不同的来源(包括英特网网站)和 商业软件Aspen Properties V2004.1(本发明的受让人，麻萨诸塞州 剑桥的Aspen Technology公司)汇编的。

范例9：对活度系数的Born项校正

假定无限稀释的水溶液被选作参考状态，人们需要校正参考 状态从混合溶剂组合物到水溶液Pitzer-Debye-Hückel项的变化。 在片段基础上Born项(Robinson，R.A.和R.H.Stokes，Electrolyte Solutions(电解质溶液)，第二版，Butterworths(1970)；Rashin，A.A. 和B.Honig，“Reevaluation of the Born Model of Ion Hydration(离 子水合作用的Born模型的重新评定)”，J.Phys.Chem.，89：5588 (1985))被用于这个目的：

$\frac{{\mathrm{\Delta G}}^{\mathrm{Born}}}{n_S\mathrm{RT}}=\frac{Q_e^2}{2k_{B}T}(\frac{1}{{\overline{ϵ}}_S}-\frac{1}{{ϵ}_W})\underset{i}{\Sigma }\frac{x_i{z}_i^2}{r_i}{10}^{-2}---\left(65\right)$

其中ΔG^Born是用于不对称Pitzer-Debye-Hückel公式的Born修 正项G^*ex，PDH；ε_W是水的介电常数；而r_i是片段物种i的Born半径。

将方程65应用于所有的概念片段，对应的片段物种i的活度系 数的表达式能依下式导出：

${\Delta \ln \Gamma }_m^{\mathrm{Born}}=\frac{1}{\mathrm{RT}}{\left(\frac{\partial \Delta G^{\mathrm{Born}}}{{\partial n}_m}\right)}_{T,P,n_{j\ne m}}=0,m=x,y-,y+,z---\left(66\right)$

${\Delta \ln \Gamma }_i^{\mathrm{Born}}=\frac{1}{\mathrm{RT}}{\left(\frac{{\partial \mathrm{\Delta G}}^{\mathrm{Born}}}{{\partial n}_i}\right)}_{T,P,n_{j\ne i}}=\frac{Q_e^2}{2k_{B}T}(\frac{1}{{\overline{ϵ}}_S}-\frac{1}{{ϵ}_W})\frac{z_i^2}{r_i}{10}^{-2},i=c,a---\left(67\right)$

关于成份I的活度系数的对数的Born修正项是来自其各种不 同的片段的贡献的总和：

${\Delta \ln \gamma }_I^{\mathrm{Born}}=r_{c,I}{\Delta \ln \gamma }_c^{\mathrm{Born}}+r_{a,I}{\Delta \ln \gamma }_a^{\mathrm{Born}}---\left(68\right)$

${\Delta \ln \Gamma }_c^{\mathrm{Born}}=\frac{Q_e^2}{{2k}_{B}T}(\frac{1}{{\overline{ϵ}}_S}-\frac{1}{{ϵ}_W})\frac{1}{r_c}{10}^{-2}---\left(69\right)$

${\Delta \ln \Gamma }_a^{\mathrm{Born}}=\frac{Q_e^2}{{2k}_{B}T}(\frac{1}{{\overline{ϵ}}_S}-\frac{1}{{ϵ}_W})\frac{1}{r_a}{10}^{-2}---\left(70\right)$

范例10：活度系数的Flory-Huggins修正项

虽然在大多数普通的电解质系统中，混合项的组合熵比残差 项小许多，但是人们可能仍然想要把它包括在普适模型中。申请 人遵循聚合物NRTL模型(上述的Chen1993)而且使用 Flory-Huggins项描述下列组合项：

$\frac{G^{\mathrm{ex},\mathrm{FH}}}{\mathrm{nRT}}=\underset{I}{\Sigma }{x}_I\ln \left(\frac{{\phi }_I}{x_I}\right)---\left(71\right)$

其中

${\phi }_I=\frac{x_I{r}_I}{\underset{J}{\Sigma }{x}_J{r}_J}---\left(72\right)$

其中G^ex，FH是用于过剩吉布斯能的Flory-Huggins项，Φ_I是成 份I的片段分数，而r_I是成份I的所有概念片段的数目：

$r_I=\underset{m}{\Sigma }{r}_{m,I}+r_{c,I}+r_{a,I}---\left(73\right)$

成份I来自组合项的活度系数能从方程60推导出来：

${\ln \gamma }_I^{\mathrm{FH}}=\ln \left(\frac{{\phi }_I}{x_I}\right)+1-r_I\underset{J}{\Sigma }\frac{{\phi }_J}{r_J}\text{=ln}\left(\frac{r_I}{\underset{J}{\Sigma }{x}_J{r}_J}\right)+1-\frac{r_I}{\underset{J}{\Sigma }{x}_J{r}_J}---\left(74\right)$

水中成份的无限稀释活度系数是：

${\ln \gamma }_I^{\infty \mathrm{FH}}=\ln \left(\frac{r_I}{r_W}\right)+1-\frac{r_I}{r_W}---\left(75\right)$

在NRTL-SAC(原专利申请)和本发明的eNRTL-SAC两者中， 选择水作为亲水片段z的基准。因此，能设定r_W＝1。因此，有：

$\ln {\gamma }_I^{\infty \mathrm{FH}}={\ln r}_I+1-r_I---\left(76\right)$

然后，能依下式计算来自Flory-Huggins项的不对称活度系数：

${\ln \gamma }_I^{*,\mathrm{FH}}={\ln \gamma }_I^{\mathrm{FH}}-{\ln \gamma }_I^{\infty \mathrm{FH}}=r_I-\ln \left(\underset{J}{\Sigma }{x}_J{r}_J\right)-\frac{r_I}{\underset{J}{\Sigma }{x}_J{r}_J}---\left(77\right)$

范例11：NRTL二元参数

在用于NRTL-SAC的方程14和15中，模型公式化需要用于每 个二元概念片段对的不对称的相互作用能量参数τ和对称的非随 机因素参数α。在用于本发明的eNRTL-SAC的方程38-40中，需 要概念分子片段m和离子片段c或a之间的附加二元参数τ和α。在 实践中，申请人把用于分子片段和离子片段二元对的数值α固定 为单一数值0.2，同时从用于那些分子片段和电解质片段二元对的 τ值计算用于分子片段和离子片段二元对的τ值。在广义的 eNRTL(Chen和Song，上述的2004b)中遵循同样的方案，能计算 这些二元相互作用能量参数，如下：

τ_cm＝τ_am＝τ_em         (78)

τ_mc，ac＝τ_ma，ca＝τ_me (79)

在(在美国公开第2005/0187748号中揭示的)NRTL-SAC的处 理之后，申请人确认用于概念电解质片段e的参考电解质。在寻 找参考电解质时，申请人选择一种文献数据丰富的元素电解质。 在一项示范研究中，NaCl被当作参考电解质用于e。钠离子和氯 离子的离子半径分别是1.680×10^-10m和1.937×10^-10m。采用NaCl 作为参考电解质，z-e配对的能量参数就水-NaCl配对而言被设定 成(8.885，-4.549)。x-e配对的能量参数被设定成(15，5)，与Chen 和Song早期针对C₂H₄-NaCl配对识别的参数(Chen，2004b)一致。 就y-e配对而言该能量参数在有限的优化这项研究的模型性能的 试验之后被设定成(12，-3)。完整的NRTL二元相互作用能量参数 组在表6中给出。参考电解质和参数数值的其它选择可能是适当 的。下面以表6报告的参数为基础报告本发明的eNRTL-SAC模型 的一般性态。

电解质片段e是唯一额外的分子描述符，而电解质参数E是用 于所有无机或有机电解质的唯一额外的分子参数。源自有各种不 同的离子电荷价、离子半径、离子化学组成等等的阳离子物种和 阴离子物种的存在的所有局部的和远程的相互作用都将用这个 额外的电解质分子描述符连同概念分子片段(即，疏水性，极性 和亲水性)的组合一起来解释。换句话说，每种有机的或无机的 电解质都是作为E、X、Y和Z的组合建立模型的。照此，电解质 被判明为“疏水”电解质、“极性”电解质、“亲水”电解质以 及它们各种不同的组合。同样，每个离子物种的离子活度系数将 依据它的E、X、Y和Z部分计算。离子将被视为“疏水”离子、 “极性”离子或“亲水”离子。

图22到图26展示分子参数对参考电解质(即，E＝1的电解质) 的平均离子活度系数(摩尔分数刻度)的影响。如图22到图26所示， 疏水性参数X在低电解质浓度下以颇为非线性的方式降低平均离 子活度系数。极性参数Y-提高平均离子活度系数，而极性参数Y+ 降低平均离子活度系数。亲水性参数Z对平均离子活度系数有相 对微小的下调作用。电解质参数E在低电解质浓度下降低平均离 子活度系数而在高电解质浓度下提高平均离子活度系数。

离子活度系数的实验数据虽然出现(Wilczek-Vera，G.等人， “On the Activity of Ions and the Junction Potential：Revised Values for All Data(关于离子活度和接界电势：所有数据的修订 值)”，AIChE J，50：445，2004)但并非可易于利用的。已知现有的实 验数据仅限于中性电解质的平均离子活度系数这一事实，申请人 无法直接识别离子物种的分子参数。在准备前面讨论过的图22到 26和将在下面的模型应用段落中报告的后续研究时，申请人使用 方程30-31依据电解质参数E确定离子的离子片段数目而且申请 人任意地将分子片段参数(X、Y-、Y+和Z)仅仅分配给阴离子。 这个实践是可接受的，因为事实上在这项研究中调查的所有电解 质都是有基本阳离子的电解质。

对于水溶性电解质，有限数量的平均离子活度系数数据是在 公开文献中可得的。申请人对照水溶性电解质系统的平均活度系 数测试图3所示的eNRTL-SAC的模型20。除此之外，申请人对照 许多无机电解质和有机电解质在多样的溶剂中的盐溶解度数据 测试eNRTL-SAC的模型。就申请人所知，这样的盐溶解度数据的 公开文献数据是非常难得的。来自工业合作者的专利溶解度数据 也用来测试eNRTL-SAC模型的适用性。然而，采用这样的专利溶 解度数据的结果不包含在这个讨论之中。

范例12：水溶性系统的平均离子活度系数

对于离解成阳离子C和阴离子A的电解质CA，平均离子活度 系数γ_±^*与个别离子活度系数有关：

$\ln {\gamma }_{\pm }^{*}=\frac{1}{v}(v_C\ln {\gamma }_C^{*}+v_A\ln {\gamma }_A^{*})---\left(80\right)$

其中v＝v_C+v_A。

方程77给出在摩尔分数刻度上的平均离子活度系数，而且它 能被转换成摩尔浓度刻度：

${\ln \gamma }_{\pm m}^{*}={\ln \gamma }_{\pm }^{*}-\ln (1+\mathrm{vm}{M}_S/1000)---\left(81\right)$

其中γ_±m^*是在摩尔浓度刻度上的平均离子活度系数，m是盐的 摩尔浓度(摩尔/公斤-溶剂)，而M_S是溶剂的分子量(克/摩尔)。

表7展示对前面引证的由Robinson和Stokes搜集(1970)的在 298.15K下水溶性无机和有机电解质的摩尔浓度刻度平均离子活 度系数数据和已识别的电解质和分子参数的拟合。所有的平均离 子活度系数数据被假定有5％的标准偏差。C5以上的羧羧钠的数 据被排除在拟合之外，因为已知在这些有机电解质在高电解质浓 度形成胶束(Chen，C.-C.等人，“A Segment-Based Excess Gibbs Energy Model for Aqueous Organic Electrolyte Systems(水溶性有 机电解质的基于片段的过剩吉布斯能模型)”，AIChE J.，47，2593 (2001))。除了为数不多的例外(例如，LiBr)之外，大多数单一-一 价的和单一-二价的电解质已被很好地表达为E参数和Y-或Y+参 数的组合。大多数单一-一价的电解质有大约为1的E参数，同时 发现较高的E值适合于化合价较高的电解质。申请人还发现对于E 值较高的电解质拟合似乎效果不佳。这个观察结果与已知化合价 较高的电解质倾向于形成水合物种或其它络合物种的理解一致。 这些电解质用该模型相对拙劣的表达反映对于这样的电解质完 全离解是不适当的假定(Chen，C.-C.等人，“Unification of Hydration and Dissociation Chemistries with the Electrolyte NRTL Model(水合和和离解化学与电解质NRTL模型的统一)”，AIChE Journal，45：1576，1999)。如果电解质完全离解假定缺乏真实性， 作为推导的性质，平均离子活度系数变成无意义的。

为了举例说明拟合质量，图27展示在298.15K下五种水溶性 电解质的实验和计算的摩尔浓度刻度平均离子活度系数的对比。 实线是依据该模型计算的数值。它表明eNRTL-SAC模型提供该数 据的合理的定性表达，而原来的eNRTL模型(Chen，C.-C.等人， “Local Composition Model for Excess Gibbs Energy of Electrolyte Systems(用于电解质系统的过剩吉布斯能的局部组成模型)”， AIChE J.，2S：588，1982)实现该数据的极好的定量表达。

范例13：盐在混合溶剂系统中的溶解度

在非电解质的溶解度极限，溶度积常数K_sp能根据在饱和浓度 下溶质浓度和溶质活度系数的积写成：

K_sp＝x_Iγ_I    (82)

在电解质的溶解度极限，离子物种沉淀形成盐。

$v_C{C}^{Z_C}+v_A{A}^{Z_A}->C_{v_C}{A}_{v_A\left(s\right)}---\left(83\right)$

对应的溶度积常数能被定义为：

$K_{\mathrm{sp}}=x_C^{v_C}{\gamma }_C^{{*v}_C}{x}_A^{v_A}{\gamma }_A^{{*v}_A}---\left(84\right)$

如果固态多形体包括水合物、其它包含溶剂的盐、复盐、三 聚盐和其它，为了把溶剂分子和其它物种包括在内，可以将方程 83和84扩展。

申请人测试过eNRTL-SAC对涉及许多无机的和有机的电解 质在各种不同的溶剂中的溶解度的非常有限的公开文献数据和 一些专利数据的适用性。这份描述呈现采用来自公开文献的溶解 度数据的结果。为了带给数据处理特定的一致性，申请人将所有 的溶质溶解度数据转换成摩尔分数(氯化钠和醋酸钠除外)。申请 人还把10％的标准偏差分配给所有范围在1到0.1之内的溶质溶解 度数据，把20％的标准偏差分配给所有范围在0.1到0.01的溶质溶 解度数据，和把30％的标准偏差分配给范围在0.01到0.001的数 据，等等。

在298.15K下氯化钠在12种不同的溶剂中的溶解度数据成功 地与eNRTL-SAC模型拟合。(请注意：丙酮数据的温度是是 292.15K，乙酸乙酯数据的温度是291.15K。然而，它们彷佛它们 是298.15K下的数据被包括在内)。氯化钠在那12种溶剂中的溶 解度改变六个数量级。十种溶剂(蚁酸和乙酸乙酯被排除在外)的 数据令人满意的拟合展示在图28中。该eNRTL-SAC模型预测氯化 钠在蚁酸中的溶解度高一个数量级而氯化钠在乙酸乙酯中事实 上没有溶解度，同时该数据暗示非常低但可测量的溶解度。为了 提供与数据最好的拟合，同时调整分子参数和溶度积常数，而且 在表8中给出已识别的数值。在表8中，右边最后一列量化数据拟 合的良好程度。值得注意的是适合氯化钠的电解质参数E接近1， 类似于在表3中报告的用于氯化钠的参数。

醋酸钠在五种不同溶剂中的溶解度数据也成功地与 eNRTL-SAC模型拟合。在这五种溶剂中溶解度改变四个数量级。 数据拟合展示在图29中。溶解度测量时的固相是无水醋酸钠。请 注意：甲醇和丙酮的数据是在291.15K获得的，而水和乙二醇的 数据是在298.15K获得的。获得1-丙醇的数据的温度是未知的。在 数据拟合时，申请人曾将所有的数据处理成它好像是298.15K的 数据。已识别的分子参数和溶度积常数在表8中给出。作为有机 电解质，醋酸钠的电解质参数E被发现远远小于1。

图33a和3和30b展示苯甲酸在26种溶剂中的溶解度数据的满 意表现(Beerbower，A.等人，“Expanded Solubility Parameter Approach.I.Naphthalene and Benzoic Acid in Individual Solvents(扩大范围的溶解度参数研究I：在个别溶剂中的萘和苯甲 酸)”，J.Pharm.Sci，73：179，1984)和苯甲酸钠在十种溶剂中的溶 解度数据(Bustamante，P.等人，“The Modified Extended Hansen Method to Determine Partial Solubility Parameters of Drugs Containing a Single Hydrogen Bonding Group and Their Sodium Derivatives：Benzoic Acid/Na and Ibuprofen/Na(改进的扩大范围 的确定包含单一氢键基团的药物和它们的钠衍生物(苯甲酸/苯甲 酸钠和异丁苯丙酸/异丁苯丙酸钠)的部分溶解度参数的Hansen方 法)”，Int.J.of Pharmaceutics，194：117，2000)的令人的满意表达。 在这项研究中挑选这些溶剂是因为依据申请人的前期工作 NRTL-SAC参数对那些溶剂有效。就那两种溶质而言已识别的分 子参数在表8中给出。有趣的是在这项研究中用26种溶剂识别的 苯甲酸的分子参数与在申请人的早期研究中用七种溶剂识别的 苯甲酸的分子参数非常相似。申请人也注意到当苯甲酸变成苯甲 酸钠时溶解度范围扩大。此外，那些分子参数已经从疏水性/极性 /亲水性组合(苯甲酸)变成极性/亲水性/电解质组合(苯甲酸钠)。苯 甲酸钠在其它七种溶剂(氯仿、苯、二氧杂环己烷、环己烷、乙 酸乙酯、庚烷和氯苯)中的溶解度数据被排除在图29b之外，因为 eNRTL-SAC模型预测苯甲酸钠在这些溶剂中事实上没有溶解 度，而该数据暗示有非常低但可测量的溶解度。苯甲酸钠的分子 形式可能出现在这种高度疏水的溶剂之中是可能的。然而，由于 它们的浓度低，申请人选择在这项研究中忽略这些溶解度低的溶 剂，虽然现在的热力学构架能用来个别地或同时地解释两条溶解 度路径，即，方程82和84。

图33a和31b展示水杨酸酸在十八种溶剂中的溶解度数据和 水杨酸钠在十三种溶剂中的溶解度数据的成功表达(Barra，J.等 人，“Proposition of Group Molar Constants for Sodium to Calculate the Partial Solubility Parameters of Sodium Salts Using the van Krevelen Group Contribution Method(为使用van Krevelen基团贡 献法计算钠盐的部分溶解度参数推荐的用于钠的基团摩尔常 数)”，Eur.J.of Pharm.ScL，10：153，2000)。它们的分子参数在表 8中给出。与苯甲酸及其钠盐的分子参数类似，分子参数已从疏 水/极性/亲水组合(水杨酸)变成极性/亲水/电解质组合(水杨酸 钠)。水杨酸钠在苯、环己烷和庚烷中的溶解度数据被排除在图 3lb之外，再一次因为eNRTL-SAC的模型预测水杨酸钠在这三种 溶剂中事实上没有溶解度，虽然该数据暗示有非常低但可测量的 溶解度。醋酸是在对水杨酸钠有有效溶解度的溶剂之中唯一的异 常值。eNRTL-SAC模型对水杨酸钠在醋酸中的溶解度的预测结果 太高，大约高一个数量级。醋酸不被包括在图31b所示的十三种 溶剂之中。

eNRTL-SAC模型用于对氨基苯甲酸在19种溶剂中和对氨基 苯甲酸钠在12种溶剂中的溶解度数据(Barra等人，上述的2000)的 结果在图32a和32b中给出。再一次就氨基苯甲酸钠而言把低溶解 度的溶剂(苯，环己烷和庚烷)排除在的图32b之外。丙酮和DMF 对于氨基苯甲酸钠是两个异常值，因此它们也被排除在图32b之 外。eNRTL-SAC模型预测在这两种溶剂中溶解度高两个数量级。

异丁苯丙酸在十九种溶剂中和异丁苯丙酸钠在十一种溶剂 中的溶解度数据和模型计算结果(Bustamante等人，上述的2000) 在图33a和33b中给出。与其它的有机溶质比较，eNRTL-SAC模型 的一个实施方案提供与异丁苯丙酸数据相当差的拟合，虽然比早 期的非电解质模型的拟合要好一些。

申请人确实注意到对于某些常用溶剂(包括甲醇、乙醇、丙酮 和乙酸乙酯)来自Bustamante等人的异丁苯丙酸溶解度数据显著 地不同于Gracin和Rasmuson报告的那些(Gracin，S.和Rasmuson， A.C.，“Solubility of Phenylacetic Acid，p-Hydroxyphenylacetic Acid，p-Aminophenylacetic acid，p-Hydroxybenzoic acid，and Ibuprofen in Pure Solvents(苯乙酸、p-羟基苯乙酸、p-氨基苯乙酸、 p-羟基苯甲酸和异丁苯丙酸在纯溶剂中的溶解度)”，J.Chem.Eng. Data，47：1379，2002)。没有进行协调Bustamante的数据和Gracin和 Rasmuson的数据之间的差异的尝试。eNRTL-SAC模型与异丁苯 丙酸钠溶解度数据的拟合似乎是比较令人满意的。图33b报告的 十一种溶剂再一次不包括低溶解度的溶剂(苯、环己烷、庚烷和 氯苯)。同样，对于异丁苯丙酸钠丙酮和DMF是两个异常值，而 且它们也被排除在图33b之外。在这两种溶剂中eNRTL-SAC模型 预测溶解度比可得的数据高两个数量级。Bustamante等人(上述的 2000)报告过异丁苯丙酸样品的高含水量(3.3wt％水)和异丁苯丙 酸钠样品的高含水量(13wt％水)。不清楚的是样品中这样高的含 水量可能怎样影响溶解度测量结果。

双氯芬酸在十六种溶剂中和双氯芬酸钠在十种溶剂中的溶 解度数据(Barra等人，上述的2000)被拿来拟合并且在图34a和34b 中报告。eNRTL-SAC模型显著地过高评价双氯芬酸在醋酸、甲酰 胺和乙二醇中的溶解度。这三种溶剂被排除在图34a所示的十六 种溶剂之外。双氯芬酸钠的低溶解度溶剂(苯、环己烷、乙酸乙 酯、庚烷和氯苯)的数据被排除在图34b之外。醋酸和丙酮是两个 异常值，该模型判断对于双氯芬酸钠溶解度高一到三个数量级。 这两种溶剂不被包含在图34b之中。

上述的溶解度数据处理假定电解质完全分解而且把溶解度 问题视为从电解质的离子化物种形成盐，即，方程84。人们可能 争辩电解质不完全离解成离子物种，尤其是在低介电常数的有机 溶剂中。缺乏离解成离子物种时，溶解度关系能用方程82描述， 而且本发明的eNRTL-SAC模型变为原专利申请的NRTL-SAC模 型。申请人已经用NRTL-SAC把上述的电解质系统作为非电解质 进行处理(即，没有变成离子物种的离解)，而且该模型的结果也 被包括在表8之中。在缺少电解质参数的情况下，溶解度数据的 表达实质上恶化。申请人也注意到在完全离解处理的情况下识别 的分子参数(X、Y-、Y+和Z)大约是采用非离解处理报告的那些 的两倍大。这一发现与申请人把分子参数(X、Y-、Y+和Z)只分 配给阴离子的事实一致。

表5.溶剂在298.15K的介电常数

  溶剂名称   298.15K的介电常数   醋酸   6.13   丙酮   20.83   乙腈   36.97   苯甲醚   4.3   苯   2.27   1-丁醇   17.7   2-丁醇   15.8

  醋酸丁酯   5.1   甲基叔丁酯   2.6   四氯化碳   2.23   氯苯   5.56   氯仿   4.7   异丙基苯   2.22   环己烷   2.02   1，2-二氯乙烷   10.19   1，1-二氯乙烯   4.6   1，2-二氯乙烯   4.6   二氯甲烷   8.9   1，2-二甲氧基乙烷   无可用者   N，N-二甲基乙酰胺   无可用者   N，N-二甲基甲酰胺   38.3   二甲基亚砜   47.2   1，4-二氧杂环乙烷   24.11   乙醇   无可用者   2-乙氧基乙醇   6.02   乙二醇   41.2   二乙基醚   4.26   甲酸乙酯   7.16   甲酰胺   109.5   甲酸   58.5   n-庚烷   1.92   n-己烷   1.89   醋酸异丁酯   5.6   醋酸异丙酯   无可用者   甲醇   32.62   2-甲氧基乙醇   无可用者   醋酸甲酯   6.68   3-甲基-1-丁醇   14.7   2-己酮   14.6   甲基环己烷   2.02   甲基乙基酮   18.5   甲基异丙基酮   13.1

  异丙醇   17.9   N-甲基-2-吡咯烷酮   33   硝基甲烷   6.26   n-戊烷   1.84   1-戊醇   13.9   1-丙醇   20.1   异丙醇   19.9   醋酸丙酯   6   嘧啶   2.3   环丁砜   43.3   四氢呋喃   7.52   1，2，3，4-四氢萘   无可用者   甲苯   2.36   1，1，1-三氯乙烷   7.5   三氯乙烯   3.42   m-二甲苯   2.24   水   78.54   三乙胺   2.44   1-辛醇   10.3

表6.NRTL二元相互作用参数

  片断(1)   x   x   y-   y+   x   片断(2)   y-   z   z   z   y+   τ₁₂  1.643   6.547   -2.000   2.000   1.643   τ₂₁  1.834   10.949   1.787   1.787   1.834   α₁₂＝α₂₁  0.2   0.2   0.3   0.3   0.2

  片断(1)   x   y-   y+   z   片断(2)   e   e   e   e   τ₁₂  15   12   12   8.885   τ₂₁  5   -3   -3   -4.549   α₁₂＝α₂₁  0.2   0.2   0.2   0.2

表7.与298.15K水溶性电解质的摩尔浓度刻度平均离子活度 系数数据(来自1970年Robinson和Stokes的数据)的拟合结果

  1-1电解质  E   Y-   Y+   σ¹  最大质量   摩尔数   AgNO₃  0.738   1.758   0.050   6.0   CsAc   1.002   0.438   0.011   3.5   CsBr   0.950   0.678   0.013   5.0   CsCl   0.948   0.643   0.014   6.0   CsI   0.956   0.719   0.012   3.0   CsNO₃  0.981   1.328   0.005   1.4   CsOH   0.942   0.354   0.002   1.0   HBr   1.135   0.654   0.034   3.0   HCl   1.324   0.524   0.087   6.0   HClO₄  1.476   0.569   0.136   6.0   HI   1.117   0.824   0.035   3.0   HNO₃  0.971   0.211   0.005   3.5   KAc   0.998   0.386   0.009   3.5   KBr   0.910   0.311   0.011   5.5   KBrO₃  0.968   1.141   0.002   0.5   KCl   0.920   0.370   0.010   4.5   KClO₃  0.958   1.053   0.003   0.7   KCNS   0.876   0.477   0.019   5.0   KF   0.987   0.042   0.004   4.0   丙二酸氢钾   0.846   0.920   0.022   5.0   丁二酸氢钾   0.912   0.665   0.011   4.5   KH₂PO₄  0.970   1.362   0.006   1.8   KI   0.903   0.168   0.011   4.5   KNO₃  0.856   1.461   0.027   3.5   KOH   1.236   0.344   0.058   6.0   甲苯基钾   0.750   1.296   0.026   3.5   LiAc   0.962   0.097   0.002   4.0   LiBr   1.422   0.526   0.116   6.0   LiCl   1.282   0.436   0.084   6.0   LiClO₄  1.145   0.681   0.047   4.0   LiI   1.058   0.712   0.033   3.0

  LiNO₃  1.050   0.294   0.022   6.0   LiOH   1.028   0.712   0.033   4.0   甲苯基锂   0.881   0.392   0.014   4.5   NaAc   0.978   0.301   0.005   3.5   NaBr   0.992   0.115   0.008   4.0   NaBrO₃  0.923   0.802   0.010   2.5   丁酸钠   0.989   0.566   0.009   3.5   NaCl   1.000   0.017   6.0   NaClO₃  0.891   0.057   0.011   3.5   NaClO₄  0.894   0.267   0.010   6.0   NaCNS   0.925   0.128   0.006   4.0   NaF   0.976   0.425   0.002   1.0   甲酸钠   0.905   0.094   0.013   3.5   丙二酸氢钠   0.878   0.664   0.019   5.0   丁二酸氢钠   0.924   0.495   0.010   5.0   NaH₂PO₄  0.864   1.256   0.020   6.0   NaI   1.009   0.266   0.012   3.5   NaNO₃  0.825   0.842   0.029   6.0   NaOH   1.080   0.109   0.039   6.0   丙酸钠   0.992   0.448   0.006   3.0   甲苯基钠   0.793   0.920   0.026   4.0   NH₄Cl   0.884   0.424   0.019   6.0   NH₄NO₃  0.813   1.128   0.043   6.0   RbAc   1.012   0.416   0.011   3.5   RbBr   0.914   0.519   0.016   5.0   RbCl   0.929   0.466   0.012   5.0   RbI   0.925   0.520   0.014   5.0   RbNO₃  0.815   1.611   0.038   4.5   TlAc   0.864   0.952   0.033   6.0   TlClO₄  1.020   1.231   0.000   0.5   TlNO₃  1.069   1.692   0.003   0.4   1-2电解质   Cs₂SO₄  1.161   2.568   0.050   1.8   K₂CrO₄  1.048   2.738   0.075   3.5   K₂SO₄  1.386   2.475   0.021   0.7   Li₂SO₄  1.138   2.177   0.051   3.0

  Na₂CrO₄  1.091   2.443   0.051   4.0   富马酸二钠   1.259   1.770   0.041   2.0   丁二酸二钠   1.202   2.699   0.075   3.0   Na₂SO₄  0.988   3,273   0.090   4.0   Na₂S₂O₃  1.071   2.709   0.064   3.5   (NH₄)₂SO₄  1.006   3.477   0.118   4.0   Rb₂SO₄  1.150   2.743   0.052   1.8   1-3电解质  K₃Fe(CN)₆  1.328   4.996   0.101   1.4   1-4电解质  K₄Fe(CN)₆  1.449   9.448   0.146   0.9   2-1电解质  BaAc₂  1.016   0.997   0.128   3.5   BaBr₂  1.267   0.358   0.018   2.0   BaCl₂  1.227   0.585   0.029   1.8   Ba(ClO₄)₂  1.305   0.261   0.049   5.0   BaI₂  1.354   0.028   0.017   2.0   Ba(NO₃)₂  1.435   1.268   0.008   0.4   CaBr₂  1.969   0.171   0.495   6.0   CaCl₂  1.701   0.309   0.283   6.0   Ca(ClO₄)₂  2.021   0.431   6.0   CaI₂  1.419   0.131   0.036   2.0   Ca(NO₃)₂  1.108   0.875   0.053   6.0   CdBr₂  1.324   3.164   0.279   4.0   CdCl₂  1.052   3.047   0.315   6.0   CdI₂  1.780   3.820   0.337   2.5   Cd(NO₃)₂  1.176   0.500   0.037   2.5   CoBr₂  1.779   0.218   5.0   CoCl₂  1.397   0.194   0.046   4.0   CoI₂  2.260   0.488   6.0   Co(NO₃)₂  1.444   0.296   0.113   5.0   CuCl₂  1.033   0.425   1.217   0.069   6.0   Cu(NO₃)₂  1.409   0.416   0.117   6.0   FeCl₂  1.319   0.225   0.011   2.0   MgAc₂  1.192   0.946   0.059   4.0   MgBr₂  1.941   0.347   5.0

  MgCl₂  1.745   0.144   0.275   5.0   Mg(ClO₄)₂  1.988   0.162   0.303   4.0   MgI₂  2.237   0.470   5.0   Mg(NO₃)₂  1.493   0.198   0.140   5.0   MnCl₂  1.273   0.343   0.020   6.0   NiCl₂  1.533   0.189   0.123   5.0   Pb(ClO₄)₂  1.549   0.236   0.184   6.0   Pb(NO₃)₂  1.129   1.964   0.083   2.0   SrBr₂  1.330   0.183   0.023   2.0   SrCl₂  1.401   0.357   0.082   4.0   Sr(ClO₄)₂  1.742   0.034   0.261   6.0   SrI₂  1.384   0.076   0.030   2.0   Sr(NO₃)₂  0.978   1.250   0.091   4.0   UO₂Cl₂  1.277   0.024   0.017   3.0   UO₂(ClO₄)₂  2.854   0.883   5.5   UO₂(NO₃)₂  1.392   0.372   0.490   0.036   5.5   ZnBr₂  0.906   0.337   0.088   6.0   ZnCl₂  0.953   0.971   0.065   6.0   Zn(ClO₄)₂  2.045   0.130   0.318   4.0   ZnI₂  0.868   0.132   0.116   6.0   Zn(NO₃)₂  1.518   0.214   0.176   6.0   2-2电解质  BeSO₄  1.376   4.077   0.233   4.0   MgSO₄  1.380   4.206   0.238   3.0   MnSO₄  1.287   4.460   0.271   4.0   NiSO₄  1.398   4.381   0.220   2.5   CuSO₄  1.587   4.114   0.154   1.4   ZnSO₄  1.339   4,417   0.242   3.5   CdSO₄  1.295   4,457   0.271   3.5   UO₂SO₄  1.215   4.528   0.309   6.0   3-1电解质  AlCl₃  1.730   0.579   0.087   1.8   CeCl₃  1.562   0.883   0.047   1.8   CrCl₃  1.589   0.641   0.022   1.2   Cr(NO₃)₃  1.551   0.761   0.036   1.4   EuCl₃  1.586   0.820   0.049   2.0   LaCl₃  1.553   0.877   0.042   2.0

  NdCl₃  1.575   0.882   0.045   2.0   PrCl₃  1.562   0.892   0.042   2.0   ScCl₃  1.636   0.709   0.041   1.8   SmCl₃  1.581   0.843   0.046   2.0   YCl₃  1.629   0.807   0.057   2.0   3-2电解质  Al₂(SO₄)₃  1.354   4.886   0.222   1.0   Cr₂(SO₄)₃  1.257   4.549   0.218   1.2   4-1电解质  Th(NO₃)₄  1.273   1.251   0.056   5.0

^1.σ定义为[贴图，此处的公式]，其中γ_±^*是电解质的平均离子 活度系数，N是在相关关系中使用的数据数目

表8.溶质的eNRTL-SAC模型参数

  溶质   溶剂号   X   Y-   Y+   Z   E   lnK_sp  σ⁴  苯甲酸¹  26   0.494   0.336   0.468   -1.714   0.292   水杨酸¹  18   0.726   0.176   0.749   -1.624   0.774   对氨基苯甲酸   ¹  19   0.552   0.423   0.594   0.881   -3.348   1.206   异丁苯丙酸¹  19   1.038   0.051   0.028   0.318   -1.423   1.055   二氯苯胺苯乙   酸¹  16   0.158   1.678   0.451   -3.560   0.991   氯化钠²  10   1.444   0.994   -6.252   0.783   醋酸钠²  5   1.417   0.521   -6.355   0.241   苯甲酸钠²  10   0.750   1.685   2.201   0.539   -7.312   0.493   水杨酸钠²  13   0.845   2.417   0.090   -4.889   0.771   对氨基苯甲酸   钠²  12   2.299   2.387   0.192   -8.293   1.258   异丁苯丙酸钠   ²  11   1.819   1.743   2.362   0.150   -17.884   0.886   二氯苯胺苯乙   酸钠²  10   0.408   3.558   3.486   0.161   -14.202   0.858   氯化钠³  10   1.060   2.200   -3.540   0.281

  醋酸钠³  5   0.249   0.679   -2.277   0.281   苯甲酸钠³  10   0.179   1.825   -2.978   0.699   水杨酸钠³  13   0.373   1,572   -2.153   1.058   对氨基苯甲酸   钠³  12   0.125   0.649   1.895   -3.247   1.904   异丁苯丙酸钠   ³  11   0.270   0.394   0.823   -2.364   1.685   二氯苯胺苯乙   酸钠³  10   0.454   0.124   2.493   -4.405   1.473

^1.非电解质

^2.电解质

^3.作为非电解质处理

^4.σ被定义为其中χ是溶质的溶解度， 即，摩尔分数(注：氯化钠和醋酸钠的质量分数)，N是在相关关 系中使用的数据数目。

虽然这项发明已经参照其优选实施方案被具体地展示和描 述，但是熟悉这项技术的人将理解在形式和细节方面各种不同的 改变可以在不脱离权利要求书所囊括的本发明的范围情况下完 成。