琥珀酸舒马普坦速崩片及其制备方法

摘要

本发明提供了一种琥珀酸舒马普坦速崩片，对琥珀酸舒马普坦速崩片中崩解剂、稀释剂等组分和含量进行了筛选，对制备工艺进行了改进，使得根据本发明的产品起效更快、吸收更充分，胃肠残留更少。

说明书

技术领域

本发明涉及琥珀酸舒马普坦速崩片及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

琥珀酸舒马普坦，其英文名称为Sumatriptan Succinate，化学名称为：3-[2-(二甲胺基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺琥珀酸盐，结构式为：

琥珀酸舒马普坦与5-羟色胺(5-HT)极相似，是英国GlaxoSmithKline(CSK)公司研制的一种新型抗偏头痛药物。商品名为英明格(Imigran)。

琥珀酸舒马普坦的作用机制是高度选择性激动血管5-HT1D受体，使颅内动脉收缩，血液重新分布，使脑血流供应得以改善。血管5-HT1D受体在颈动脉循环中占优势，且药物的收缩作用集中在此循环内的动静脉吻合处，故能减轻硬脑膜中神经源性炎症，对治疗急性偏头痛发作能取得迅速的满意效果，是目前国内外治疗偏头痛最有效的药物之一。

目前市场上的琥珀酸舒马普坦有胶囊剂、注射剂和片剂等，但注射剂使用不便，而现有的胶囊剂、片剂崩解时限和溶出度等又不如人意，因此，仍有开发琥珀酸舒马普坦速崩片的需要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种琥珀酸舒马普坦速崩片，其服用方便，崩解迅速，溶出度高。

本发明的另一目的在于提供上述琥珀酸舒马普坦速崩片的制备方法。

简单的说，本发明提供的一种琥珀酸舒马普坦速崩片，每千片包括

琥珀酸舒马普坦      20-200g

稀释剂            50-300g

崩解剂            3-30g

润滑剂            0.5-3g

包衣材料          2-10g；

优选每千片包括

琥珀酸舒马普坦    35g

稀释剂            100g

崩解剂            12g

润滑剂            1.5g

包衣材料          4.5g。

其中所述的稀释剂为微晶纤维素、无水磷酸氢钙；所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、碳酸氢钠；所述的润滑剂为硬脂酸镁；包衣材料为胃溶型薄膜包衣粉。

其中所述的琥珀酸舒马普坦速崩片中每千片包括：

琥珀酸舒马普坦        20-200g

微晶纤维素            40-200g

无水磷酸氢钙          10-100g

交联羧甲基纤维素钠    2-20g

碳酸氢钠              1-10g

硬脂酸镁              0.5-3g

胃溶型薄膜包衣粉      2-10g。

优选所述的琥珀酸舒马普坦速崩片中每千片包括：

琥珀酸舒马普坦        35g

微晶纤维素            80g

无水磷酸氢钙          20g

交联羧甲基纤维素钠    9g

碳酸氢钠              3g

硬脂酸镁              1.5g

胃溶型薄膜包衣粉      4.5g。

本发明还提供了上述的琥珀酸舒马普坦速崩片的制备方法，包括以下步骤：

(1)分别称取处方量的琥珀酸舒马普坦、稀释剂、部分崩解剂，混匀。

(2)加纯化水适量制软材，制粒，湿颗粒于60±5℃干燥至含水量在3％以下。

(3)干颗粒整粒，加入剩余的崩解剂和润滑剂，混匀。

(4)进行中间体含量测定，根据测定结果计算片重，压片。

(5)将包衣材料，以纯化水为溶剂配制包衣液，包薄膜衣，将包好薄膜衣的片置于烘箱中，干燥，即得。

其中所述的稀释剂为微晶纤维素、无水磷酸氢钙；所述的步骤(1)中崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，步骤(3)中崩解剂为碳酸氢钠；所述的润滑剂为硬脂酸镁；包衣材料为胃溶型薄膜包衣粉。

所述的步骤(2)制粒为过24目筛网制粒，所述的步骤(3)整粒为用24目筛网整粒，所述的步骤(5)干燥为60℃鼓风干燥2小时。

以下是本发明的详细描述。

本发明的琥珀酸舒马普坦速崩片，包括主药琥珀酸舒马普坦、稀释剂、崩解剂、润滑剂和包衣材料，稀释剂优选为微晶纤维素、无水磷酸氢钙；崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠、碳酸氢钠；润滑剂优选为硬脂酸镁；包衣材料优选为胃溶型薄膜包衣粉，其成分配比为每千片包括：

琥珀酸舒马普坦        20-200g

稀释剂                50-300g

崩解剂                3-30g

润滑剂                0.5-3g

包衣材料              2-10g；

优选每千片包括

琥珀酸舒马普坦        35g

稀释剂                100g

崩解剂                12g

润滑剂                1.5g

包衣材料              4.5g。

当选用优选的辅料时，其成分配比优选为每千片包括：

琥珀酸舒马普坦        20-200g

微晶纤维素            40-200g

无水磷酸氢钙          10-100g

交联羧甲基纤维素钠    2-20g

碳酸氢钠             1-10g

硬脂酸镁             0.5-3g

胃溶型薄膜包衣粉     2-10g。

最优选为：

琥珀酸舒马普坦       35g

微晶纤维素           80g

无水磷酸氢钙         20g

交联羧甲基纤维素钠   9g

碳酸氢钠             3g

硬脂酸镁             1.5g

胃溶型薄膜包衣粉     4.5g。

将上述材料制备成上述琥珀酸舒马普坦速崩片时，包括片芯的制备和包衣过程，具体如下：

(1)分别称取处方量的琥珀酸舒马普坦、稀释剂、部分崩解剂，混匀。

此处稀释剂优选为微晶纤维素、无水磷酸氢钙。这是因为微晶纤维素系用纤维素部分经酸水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素。对主药有较大的容纳量，具有良好的流动性和可压性。微晶纤维素可使制得的片剂具有较高的硬度以及更佳的脆性值，使片剂粉末不易剥落，耐磨损，同时由于含有大量羟基可吸收水分，具有亲水亲油双重性，可促进崩解；还具有良好的黏合性能，可减少甚至不加黏合剂。虽然微晶纤维素具有上述优点，但其露置于湿度较高的空气中，因含湿量增加，压片比较困难，所压片剂有变软和胀大的倾向，不适用于包衣片。本发明使用微晶纤维素和无水磷酸氢钙共同做稀释剂，既克服了上述缺点，又保留了微晶纤维素所有的良好特性，使之适用于包衣片，制得的速崩片稳定性好，具有良好的外观，硬度大。可参见实验例2、实验例3。

此处的崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素钠是水溶性纤维素醚，具有较大的引湿性，由于有交联键的存在，不溶于水，用作崩解剂可压性好，崩解力强。

(2)加纯化水适量制软材，制粒，湿颗粒于60±5℃干燥至含水量在3％以下。

本发明采用湿法制粒，以使主药和辅料更好的混匀，防止物料在压片过程中分层，同时增加药物的溶出度。

(3)干颗粒整粒，加入剩余的崩解剂和润滑剂，混匀。

此处崩解剂优选为碳酸氢钠，碳酸氢钠用作泡腾崩解剂，在胃中接触到胃酸会强烈崩解。本发明在制备过程中崩解剂采用内外加法，交联羧甲基纤维素钠内加，碳酸氢钠外加，二者间产生协同作用，使得本发明的琥珀酸舒马普坦速崩片的溶出度、溶出速率比单一组分崩解剂内外加法更高。崩解剂的选择实验可参见实验例1。润滑剂优选为硬脂酸镁。

(4)进行中间体含量测定，根据测定结果计算片重，压片。

以上步骤为片芯的制备过程，以上制粒、整粒均优选通过24目筛。以下为包衣过程。

(5)将包衣材料，以纯化水为溶剂配制包衣液，包薄膜衣，将包好薄膜衣的片置于烘箱中，干燥，即得。

此处包衣材料优选为胃溶型薄膜包衣粉，胃溶性薄膜包衣材料有多种类型，如纤维素衍生物，此类以羟丙甲纤维素(HPMC)为代表；聚乙二醇、聚维酮、丙烯酸树脂类均可用于本发明，目前市场上已有产品出售，如Colorcon公司推出的名称为欧巴代(Opadry)的商品。

干燥优选为60℃鼓风干燥2小时。

因此本发明申请人通过大量研究，对琥珀酸舒马普坦速崩片中崩解剂、稀释剂等组分和含量进行了筛选，对制备工艺进行了改进，使得根据本发明的产品起效更快、吸收更充分，胃肠残留更少。

具体实施方式

实施例1

片芯处方：

琥珀酸舒马普坦        35g(相当于舒马普坦25g)

微晶纤维素            80g

无水磷酸氢钙          20g

交联羧甲基纤维素钠    9g

碳酸氢钠              3g

硬脂酸镁              1.5g

纯化水                  适量

                                     

制成                    1000片

包衣液配方：

胃溶型薄膜包衣粉        4.5g

纯化水                  25.5g

                                      

                        30g/1000片

制备方法为

(1)分别称取处方量的琥珀酸舒马普坦、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混匀。

(2)加纯化水适量制软材，过24目筛网制粒，湿颗粒于60±5℃干燥至含水量在3％以下。

(3)干颗粒用24目筛网整粒，加入处方量的碳酸氢钠和硬脂酸镁，混匀。

(4)进行中间体含量测定，根据测定结果计算片重，压片。

(5)称取处方量的胃溶型薄膜包衣粉，以纯化水为溶剂配制包衣液，包薄膜衣，将包好薄膜衣的片置于烘箱中，60℃鼓风干燥2小时，即得。

实施例2

每千片片芯处方为：琥珀酸舒马普坦20g、微晶纤维素40g、无水磷酸氢钙100g、交联羧甲基纤维素钠2g、碳酸氢钠1g、硬脂酸镁0.5g、纯化水适量

每千片包衣液配方为：胃溶型薄膜包衣粉2g溶于纯化水28g

制备方法为：

(1)分别称取处方量的琥珀酸舒马普坦、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混匀。

(2)加纯化水适量制软材，过24目筛网制粒，湿颗粒于60±5℃干燥至含水量在3％以下。

(3)干颗粒用24目筛网整粒，加入处方量的碳酸氢钠和硬脂酸镁，混匀。

(4)进行中间体含量测定，根据测定结果计算片重，压片。

(5)称取处方量的胃溶型薄膜包衣粉，以纯化水为溶剂配制包衣液，包薄膜衣，将包好薄膜衣的片置于烘箱中，60℃鼓风干燥2小时，即得。

实施例3

每千片片芯处方为：琥珀酸舒马普坦200g、微晶纤维素200g、无水磷酸氢钙10g、交联羧甲基纤维素钠20g、碳酸氢钠10g、硬脂酸镁3g、纯化水适量

每千片包衣液配方为：胃溶型薄膜包衣粉10g溶于纯化水50g

制备方法同实施例2。

实施例4

每千片片芯处方为：琥珀酸舒马普坦87.5g(相当于舒马普坦50g)、微晶纤维素120g、无水磷酸氢钙50g、交联羧甲基纤维素钠12g、碳酸氢钠5g、硬脂酸镁2.5g、纯化水适量

每千片包衣液配方为：胃溶型薄膜包衣粉6g溶于纯化水28g

制备方法同实施例2。

实施例5

每千片片芯处方为：琥珀酸舒马普坦175g(相当于舒马普坦100g)、微晶纤维素80g、无水磷酸氢钙80g、交联羧甲基纤维素钠15g、碳酸氢钠8g、硬脂酸镁2g、纯化水适量

每千片包衣液配方为：胃溶型薄膜包衣粉8g溶于纯化水45g

制备方法同实施例2。

实验例1

取按实施例1制得的产品，与单用交联聚维酮和碳酸氢钠作崩解剂制得的产品(编号分别为A和B)进行溶出度和崩解时限的比较，结果见表1和表2：

表1

表2

可见，本申请的产品具有起效快，崩解快，溶出度高、生物利用率高等特点。

对其它实施例进行同样的实验，得出相同的结论。

实验例2

取按实施例1制得的片(1)和不加无水磷酸氢钙，只用微晶纤维素作稀释剂，照实施例1制得的片(2)各适量，分别考察其外观、硬度和溶出度，试验结果见表3。

表3

按实施例1制得的片外观平整、光洁，片硬度大，溶出好；不加无水磷酸氢钙，只用微晶纤维素作稀释剂，照实施例1制得的片表面粗糙，硬度较小。

无水磷酸氢钙和微晶纤维素合用作稀释剂，跟单用微晶纤维素作稀释剂相比，克服了单用微晶纤维素制得的片在包衣过程中由于微晶纤维素吸湿性大而使得片面粗糙的缺点，而且所制得的片硬度也更大，溶出度也很好。

对其它实施例进行同样的实验，得出相同的结论。

实验例3

取按实施例1制得的片进行加速、长期试验，考察其稳定性。

加速试验：本品按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月取样，考察其性状、溶出度、有关物质和含量，并与初始比较，评价其稳定性，试验结果见表4。

长期试验：本品按市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，分别于第3、6、9、12个月取样，考察其性状、溶出度、有关物质和含量，并与初始比较，评价其稳定性，试验结果见表5。

表4

表5

本品在加速6月和长期12月后性状、溶出度、有关物质和含量均无明显变化，稳定性好。

对其它实施例进行同样的实验，得出相同的结论。