聚氧乙烯－聚氧丙烯－聚氧乙烯共聚物羧基化方法

摘要

本发明公开了一种聚氧乙烯－聚氧丙烯－聚氧乙烯共聚物羧基化方法，反应在水溶液中进行，在碱性催化剂作用下使不饱和腈类化合物和PEO－PPO－PEO嵌段共聚物发生加成反应，在碱性或酸性条件下，对加成反应产物所含腈基进行水解，使用有机溶剂从水解反应产物液中提取得到羧基PEO－PPO－PEO嵌段共聚物粗产物，最后采用醚沉淀法得到纯化的羧基PEO－PPO－PEO嵌段共聚物。本发明条件温和，不会造成PEO－PPO－PEO嵌段共聚物中醚键的断裂，羧基化过程可根据需要在原聚合物结构中引入相应化学键，有利于在应用中得到结构均一、性能稳定的修饰产物，并适于大量制备和工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一种高分子材料技术领域的合成方法，具体地说，涉及一种聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物羧基化方法。

背景技术

聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(PEO-PPO-PEO)嵌段共聚物是用共价键将亲水的PEO链段和疏水的PPO链段链结在一起的高分子化合物，是一类非离子型的高分子表面活性剂，商品名Pluronic(BASF公司)或Poloxamer(ICI公司)，作为高分子非离子表面活性剂，可以用作消泡剂、乳化剂、破乳剂、润滑剂、增稠剂、洗涤剂以及作为化妆品、食品和药品的添加剂等方面，与低分子表面活性剂相比，PEO-PPO-PEO共聚物具有更加优越的性能，如极低的临界胶束浓度、多样化的分子化学组成结构以及由此导致的多样化两亲性质、极低的毒性、良好的生物相容性和蛋白抗性等，使得它们在废水处理、介孔材料的制备、生物医用材料、药物载体研究、动物细胞培养和生物大分子分离等方面具有广阔的应用前景，如PEO-PPO-PEO共聚物在水溶液中所形成的胶束疏水核心可以与难溶性药物结合，从而达到增加药物的溶解性、代谢稳定性和体内循环时间的作用，PEO-PPO-PEO共聚物的水溶液还具有独特的温度敏感胶束化和热可逆凝胶化特点，因此作为药物载体能够改变细胞内的药物排出机制，抑制药物在通过血脑屏障或小肠时的药物排出，提高对脑部给药和口服给药的生物利用度，能增加多重耐药癌细胞对抗癌药物的敏感性等等，这对于提高药物特别是难溶性药物的临床适应性，方便药物制剂的生产、运输、使用等等具有重要价值。

然而PEO-PPO-PEO共聚物本身结构所具有的的端羟基活性很小，限制了其在很多领域的进一步拓展应用，因此对PEO-PPO-PEO共聚物端羟基修饰化、制备系列衍生物很有必要，其中一个重要的方法是将PEO-PPO-PEO羧基化，常见的羟基羧基化方法可分为两大类：第一类是通过化学反应在羟基上引入羧基，较常用的方法是通过羟基与酸酐反应，其不足在于：反应产物含有酯键，而酯键在人体内易被分解，会使载药体系在人体中的半衰期降低，并且这种方法要求在无水环境中进行，PEG又特易吸水，因此极不方便且代价高昂；第二类是将羟基直接转化为羧基，常利用高锰酸钾氧化羟基获得羧基化产物，这种方法反应较剧烈，常常会引起醚键的断裂。

经对现有技术的文献检索发现，Iwasaki Keiji等在《European patentapplication，Publication number：0206448》(欧洲专利申请书，专利公开号：0206448)公布专利“Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide)”(血红蛋白与聚氧烯的链接)，该专利提出，使用较温和的二氧化锰将羟基氧化为醛基，再使用双氧水将醛基氧化为羧基，其不足在于：这种方法收率很低，仅有30％。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物羧基化方法。本发明操作简单、条件温和、价格低廉、转化率高的，而且在水溶液中，有利于得到结构均一、性能稳定的修饰产物，并适于大量制备和工业化生产。

本发明是通过以下技术方案实现的，本发明反应在水溶液中进行，在碱性催化剂作用下使不饱和腈类化合物和PEO-PPO-PEO嵌段共聚物发生加成反应，在碱性或酸性条件下，对加成反应产物所含腈基进行水解，使用有机溶剂从水解反应产物液中提取得到羧基PEO-PPO-PEO嵌段共聚物粗产物，最后采用醚沉淀法得到纯化的羧基PEO-PPO-PEO嵌段共聚物。

所述醚沉淀法，是利用PEO-PPO-PEO嵌段共聚物不溶于醚类的性质，采用醚类溶剂溶解粗产物中所含脂溶性杂质，离心除去溶剂从而纯化产物的方法。

本发明方法由两步反应及纯化共三步构成：

第一步，将PEO-PPO-PEO嵌段共聚物溶解于水里，边搅拌边加入碱性催化剂溶液，然后边搅拌边加入不饱和腈类化合物，加成反应结束后加入酸调pH值至中性，经提取得到加成产物。

所述PEO-PPO-PEO嵌段共聚物，分子式为：

R′O(C₂H₄O)_x(C₃H₆O)_y(C₂H₄O)_zH

结构式：

这里的R′是-H、-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇等基团，其中x、z为2-200、y为15-100的整数。

所述碱性催化剂包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙及磷酸一氢二钠等碱性物质，单独或混合使用，用以催化加成反应。

所述加成反应的反应物之一为不饱和腈类化合物，包括但不限于烯腈类化合物及炔腈类化合物，特别是烯腈类的丙烯腈。

所述加成反应温度是在0℃-50℃，pH值在7-14的条件下进行。

所述提取，其方法包括但不限于使用有机溶剂直接萃取反应产物液，去除有机溶剂中的水份，挥干有机溶剂；或者将加成反应产物溶液中的水份挥干后使用有机溶剂提取残渣。

所述有机溶剂，包括但不限于酯类、脂肪烃类、芳烃类、酮类、氯代烃类等，尤其是二氯甲烷、氯仿等氯代烃类溶剂，单独或混合使用。

第二步，将加成产物溶解于碱液或酸液中进行水解反应，反应结束后加入酸调水解反应液pH值至酸性，经提取得到粗产物；

所述的水解反应是在水溶液中进行，水解反应可在温度0℃-100℃，pH值在1-14的条件下进行。

所述的水解反应产物液，pH值调整为1-6。

所述提取，其方法包括但不限于使用有机溶剂萃取水解反应产物溶液，去除有机溶剂中的水份，挥干有机溶剂；或将水解反应产物溶液中的水份挥干后使用有机溶剂提取残渣。

所述有机溶剂，包括但不限于酯类、脂肪烃类、芳烃类、酮类、氯代烃类等，尤其是二氯甲烷、氯仿等氯代烃类溶剂，单独或混合使用。

第三步，将醚类溶剂和粗产物涡旋混合沉淀出粗产物，离心除去溶剂，真空干燥后得到纯化的羧基PEO-PPO-PEO嵌段共聚物。

所述羧基PEO-PPO-PEO嵌段共聚物的分子式为：

RO(C₂H₄O)_a(C₃H₆O)_b(C₂H₄O)_cMCOOH

结构式：

这里的R是-C₂H₄COOH、-H、-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇等基团，M是-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-等基团，其中a、c为2-200、b为15-100的整数。

所述醚类溶剂，包括但不限于使用乙醚、甲乙醚、石油醚、苯乙醚、苯甲醚、异丙醚、正丁醚等。

本发明具有以下优点：

1、操作简单、价格低廉、制备过程不需要复杂的仪器设备，适于大量制备和工业化生产；

2、条件温和、不会造成PEO-PPO-PEO嵌段共聚物中醚键的断裂；

3、羧基化过程可根据需要在原聚合物结构中引入相应化学键，使PEO-PPO-PEO嵌段共聚物用于有机合成、蛋白质及多肽药物修饰、高分子合成及药物的缓释、靶向给药时，有利于得到结构精确、性能稳定的修饰产物。

附图说明

图1为PEO-PPO-PEO嵌段共聚物的红外光谱图；

图2为PEO-PPO-PEO嵌段共聚物与丙烯腈的加成产物红外光谱图；

图3为PEO-PPO-PEO嵌段共聚物的羧基化产物红外光谱图；

具体实施方式

下面结合附图对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

称取2g P123型PEO-PPO-PEO嵌段共聚物，以30mL纯水搅拌溶解后边搅拌边加入适量40％氢氧化钾溶液，使反应液温度维持于2±0.5℃，边搅拌边滴加5mL丙烯腈，继续搅拌(200rpm)反应24h，反应结束后以浓盐酸调pH值至中性，使用等体积二氯甲烷萃取加成反应产物溶液，加入无水硫酸钠放置过夜吸除萃取液中所含水份，过滤，滤液经50℃水浴旋转蒸发挥干溶剂，真空干燥过夜除尽溶剂，得加成产物；

将加成产物溶解于20mL2M氢氧化钠溶液中，105℃油浴回流反应6h，反应产物溶液以浓盐酸调pH值至2，使用等体积二氯甲烷萃取加成反应产物溶液，加入无水硫酸钠放置过夜吸除萃取液中所含水份，过滤，滤液经50℃水浴旋转蒸发挥干溶剂，真空干燥过夜除尽溶剂，得粗产物；

将等体积乙醚和粗产物涡旋混合，粗产物沉淀析出，离心除去溶剂，沉淀经30℃真空干燥过夜后得到纯化的P123型羧基化PEO-PPO-PEO嵌段共聚物。

取原P123嵌段共聚物、加成产物、羧基化产物，分别以适量二氯甲烷为溶剂溶解，溴化钾压片，液体涂膜，测定红外光谱(见附图1-3)，附图1为PEO-PPO-PEO嵌段共聚物的红外光谱图；附图2为PEO-PPO-PEO嵌段共聚物与丙烯腈的加成产物红外光谱图，图中2251.48cm-1处出现-CN的红外特征信号，表明PEO-PPO-PEO结构中已经被引入-CN基团；附图3为PEO-PPO-PEO嵌段共聚物的羧基化产物红外光谱图，图中1738.00cm-1处出现-COOH的红外特征信号，表明PEO-PPO-PEO结构中已经被引入-COOH基团，羧基化产物制备成功；图2、3中均未见其它基团信号出现，以标定的氢氧化钠溶液滴定，转化率为100％。

实施例2

称取2g F127型PEO-PPO-PEO嵌段共聚物，以20mL纯水超声溶解后边搅拌边加入适量50％氢氧化钾溶液，使反应液温度维持于0±0.5℃，边搅拌边滴加2mL丙烯腈，继续搅拌(100rpm)反应48h，反应结束后以浓盐酸调pH值至中性，使用等体积二氯甲烷萃取加成反应产物溶液，加入无水硫酸钠放置过夜吸除萃取液中所含水份，过滤，滤液经40℃水浴旋转蒸发挥干溶剂，真空干燥过夜除尽溶剂，得加成产物；

将加成产物溶解于40mL1M氢氧化钾溶液中，105℃油浴回流反应7h，反应产物溶液以浓盐酸调pH值至4，使用等体积二氯甲烷萃取加成反应产物溶液，加入无水硫酸钠放置过夜吸除萃取液中所含水份，过滤，滤液经40℃水浴旋转蒸发挥干溶剂，真空干燥过夜除尽溶剂，得粗产物；

将等体积石油醚和粗产物涡旋混合，粗产物沉淀析出，离心除去溶剂，沉淀经50℃真空干燥过夜后得到纯化的F127型羧基化PEO-PPO-PEO嵌段共聚物。

实施例3

称取2g P123型PEO-PPO-PEO嵌段共聚物，以20mL纯水搅拌溶解后边搅拌边加入适量20％氢氧化钾溶液，使反应液温度维持于4±0.5℃，边搅拌边滴加5mL丙烯腈，继续搅拌(200rpm)反应24h，反应结束后以浓盐酸调pH值至中性，60℃水浴旋转蒸发挥干溶剂，40℃真空干燥过夜，加入三氯甲烷提取残渣，过滤，滤液经50℃水浴旋转蒸发挥干溶剂，真空干燥过夜除尽溶剂，得加成产物；

将加成产物溶解于20mL2M氢氧化钠溶液中，200rpm搅拌反应7d，反应产物溶液以浓盐酸调pH值至3，60℃水浴旋转蒸发挥干溶剂，40℃真空干燥过夜，加入量三氯甲烷提取残渣，过滤，滤液经50℃水浴旋转蒸发挥干溶剂，真空干燥过夜除尽溶剂，得粗产物；

将等体积甲乙醚和粗产物涡旋混合，粗产物沉淀析出，离心除去溶剂，沉淀经30℃真空干燥过夜后得到纯化的P123型羧基化PEO-PPO-PEO嵌段共聚物。

实施例4

称取2g F68型PEO-PPO-PEO嵌段共聚物，以15mL纯水搅拌溶解后边搅拌边加入适量40％氢氧化钾溶液，使反应液温度维持于1±0.5℃，边搅拌边滴加8mL丙烯腈，继续搅拌(200rpm)反应24h，反应结束后以浓盐酸调pH值至中性，使用等体积二氯甲烷萃取加成反应产物溶液，加入无水硫酸钠放置过夜吸除萃取液中所含水份，过滤，滤液经50℃水浴旋转蒸发挥干溶剂，真空干燥过夜除尽溶剂，得加成产物；

将加成产物溶解于40mL5M硫酸溶液中，回流反应6h，使用等体积二氯甲烷萃取加成反应产物溶液，加入无水硫酸钠放置过夜吸除萃取液中所含水份，过滤，滤液经50℃水浴旋转蒸发挥干溶剂，真空干燥过夜除尽溶剂，得粗产物；

将等体积石油醚和粗产物涡旋混合，粗产物沉淀析出，离心除去溶剂，沉淀经40℃真空干燥过夜后得到纯化的F68型羧基化PEO-PPO-PEO嵌段共聚物。

实施例5

称取2g P123型PEO-PPO-PEO嵌段共聚物，以15mL纯水搅拌溶解后边搅拌边加入适量40％氢氧化钾溶液，使反应液温度维持于0±0.5℃，边搅拌边滴加5mL丙烯腈，继续搅拌(200rpm)反应24h，反应结束后以浓盐酸调pH值至中性，使用等体积二氯甲烷萃取加成反应产物溶液，加入无水硫酸钠放置过夜吸除萃取液中所含水份，过滤，滤液经50℃水浴旋转蒸发挥干溶剂，真空干燥过夜除尽溶剂，得加成产物；

将加成产物溶解于40mL4M硫酸、4M盐酸混酸溶液中，回流反应6h，使用等体积二氯甲烷萃取加成反应产物溶液，加入无水硫酸钠放置过夜吸除萃取液中所含水份，过滤，滤液经50℃水浴旋转蒸发挥干溶剂，真空干燥过夜除尽溶剂，得粗产物；

将等体积石油醚和粗产物涡旋混合，粗产物沉淀析出，离心除去溶剂，沉淀经40℃真空干燥过夜后得到纯化的P123型羧基化PEO-PPO-PEO嵌段共聚物。

实施例6

称取2g P123型PEO-PPO-PEO嵌段共聚物，以20mL纯水搅拌溶解后边搅拌边加入适量20％氢氧化钾溶液，使反应液温度维持于4±0.5℃，边搅拌边滴加5mL丙烯腈，继续搅拌(200rpm)反应24h，反应结束后以浓盐酸调pH值至中性，60℃水浴旋转蒸发挥干溶剂，40℃真空干燥过夜，加入量三氯甲烷溶解残渣，过滤，滤液经50℃水浴旋转蒸发挥干溶剂，真空干燥过夜除尽溶剂，得加成产物；

将加成产物溶解于40mL4M硫酸、4M盐酸混酸溶液中，回流反应2h，使用等体积二氯甲烷萃取加成反应产物溶液，加入无水硫酸钠放置过夜吸除萃取液中所含水份，过滤，滤液经50℃水浴旋转蒸发挥干溶剂，真空干燥过夜除尽溶剂，将产物溶解于20mL2M氢氧化钠溶液中，105℃油浴回流反应2h，反应产物溶液以浓盐酸调pH值至4，使用等体积二氯甲烷萃取加成反应产物溶液，加入无水硫酸钠放置过夜吸除萃取液中所含水份，过滤，滤液经50℃水浴旋转蒸发挥干溶剂，真空干燥过夜除尽溶剂，得粗产物；

将等体积石油醚和粗产物涡旋混合，粗产物沉淀析出，离心除去溶剂，沉淀经50℃真空干燥过夜后得到纯化的P123型羧基化PEO-PPO-PEO嵌段共聚物。

有以上实施例可以看出，本发明：1、反应在水溶液中进行；2、在碱性催化剂作用下使不饱和腈类化合物和PEO-PPO-PEO嵌段共聚物发生加成反应；3、通过对加成产物中腈基的水解制备羧基PEO-PPO-PEO嵌段共聚物；4、采用醚沉淀法得到纯化的羧基PEO-PPO-PEO嵌段共聚物。本发明条件温和，不会造成PEO-PPO-PEO嵌段共聚物中醚键的断裂，羧基化过程可根据需要在原聚合物结构中引入相应化学键，使PEO-PPO-PEO嵌段共聚物用于有机合成、蛋白质及多肽药物修饰、高分子合成及药物的缓释、靶向给药时，有利于得到结构均一、性能稳定的修饰产物，并适于大量制备和工业化生产。