具有改善的初始溶解率的普仑司特固体分散体的药物组合物和制备该组合物的方法

摘要

本发明涉及具有改善的起始溶解率的普仑司特固体分散体药物组合物及其制备方法。更具体地说，本发明涉及通过在升温下混合普仑司特固体分散体和具有一定范围的HLB的抗凝剂制备的普仑司特固体分散体的药物组合物及其制备方法，可以进一步将该药物组合物制粒和包囊，由此能够通过解决普仑司特固体分散体粘住胶囊壁的严重问题来改善普仑司特的起始溶解率，并且改善生物利用度，因为基于相同的给药剂量，它表现出优于通过常规方法配制的商品普仑司特药物组合物的Cmax和AUC。

说明书

技术领域

本发明涉及具有改善的起始溶解率的普仑司特固体分散体的药物组合物及其制备方法。更具体地说，本发明涉及通过在升温下混合普仑司特固体分散体和具有一定范围的HLB的抗凝剂制备的普仑司特固体分散体的药物组合物及其制备方法，可以进一步将该药物组合物制粒和包囊，由此能够通过解决普仑司特固体分散体粘住胶囊壁的严重问题来改善普仑司特的起始溶解率，并且改善生物利用度，因为基于相同给药的剂量，它表现出优于通过常规方法配制的商品普仑司特药物组合物的Cmax和AUC。

普仑司特，即下式1的4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基-氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃半水合物具有对C4(LTC4)和白三烯D4(LTD4)的强拮抗活性且因此已经用于治疗支气管哮喘和过敏性鼻炎。

然而，需要大量给予普仑司特，因为它几乎不溶于水并且在口服给药时的生物利用度低。产生的巨大经济损失使得迫切需要研发基于这类改善的特性的新药物。

因此，已经基于其药物的有用性对普仑司特进行了各种研究。WO96/41628或韩国专利KR10-389606中披露了包含普仑司特的颗粒及其制备方法。按照上述发明，通过将糖类，水溶性聚合物和表面活性剂溶于蒸馏水，随后对混悬液进行喷雾干燥来改善普仑司特的粘着性。

然而，上述专利仅披露了用于改善表面特性的配制方法，它仍然存在问题，即普仑司特维持结晶性且溶解特性因混悬和喷雾干燥方法而未得到改善。

日本专利公开JP8-73353中披露了诸如滴眼液，滴鼻剂或注射剂这类制剂，它们包含普仑司特和作为增溶剂的聚乙烯吡咯烷酮或β-环糊精。WO99/04790中披露了包含苯并吡喃衍生物作为主要成分的含水药物组合物和具有改善的吸入效率的普仑司特粉末气雾剂[Pharmaceutical Research 1998，15，1748-1752]，该文献涉及液体药物组合物，诸如包含表面活性剂的普仑司特水溶液和包含水溶性聚合物的普仑司特混悬液。

背景技术

然而，日本专利公开JP8-73353和WO99/04790中披露的制剂存在普仑司特浓度低的问题，即单位剂量总计应达几百毫升。此外，当口服给药时，胃酸可以使具有由受控pH改善的溶解度的制剂沉淀，并且如韩国专利KR10-389606中所示，该制剂因普仑司特的结晶性也表现出低溶解率和生物利用度。

同时，改善口服生物利用度的一种方式在于制备固体分散体。固体分散体为一种混合物，其中将一种或多种活性组分均匀分散在固态聚合物或非活性载体上，已知它可通过改善体外和体内溶解特性来改善口服生物利用度。

共沉淀，共蒸发，冷冻干燥，喷雾干燥和共研磨法已知为制备上述固体分散体的方法[J.PHARM.Sci.1993，82，32-38]。

韩国专利KR10-0381834中披露了通过将普仑司特溶于二氯甲烷和甲醇混合物的改善的溶解特性和口服生物利用度的普仑司特固体分散体。

尽管上述发明的显著特征在于首次提供了普仑司特固体分散体并且实现了相对高的溶解率，但是它仍然存在可能余留有机溶剂和因采用需要使用有机溶剂的喷雾干燥所致的环境污染的严重问题。

此外，如此制得的喷雾干燥的产物因粉末的疏松性而不可能包囊，并且它们仅可以用于压片。这就是将原始产物批准为胶囊，而研发了片剂形式的产品的情况，这导致批准的程序复杂化，乃至不可能。甚至在批准后，仍可能难以确认为替代项目，由此使得难以预计高利润。

此外，甚至按照韩国专利KR10-0381834制备的片剂仍然可能存在下列如本领域技术人员充分意识到的问题。

用于普仑司特改善的溶解度的羟丙基纤维素为一般用作制备控释片剂基质的组分。过量的羟丙基纤维素(1.5倍于药物)可以导致延迟的溶解。因此，不可避免的是使用大量崩解剂，这需要附加的方法，诸如防潮包衣或填充，从而导致生产成本增加。

为了解决上述缺陷，本发明人预先在韩国专利申请KR2004-89455中提出了通过热熔化的普仑司特和一种或多种选自聚(乙烯吡咯烷酮-共-乙烯基乙酸酯)、聚(乙烯吡咯烷酮)和聚(乙烯基醇)的水溶性聚合物制备非晶形普仑司特固体分散体的方法。普仑司特溶解率和生物利用度得以显著改善且通过给予用量少于常规喷雾干燥的药物可以实现相同的药物作用。

然而，当包囊由上述固体分散体制备的药物组合物时，水溶性聚合物粘住溶解溶液中的明胶胶囊，从而延缓起始溶解率。因此，上述的本发明可能存在严重问题，即它可能花费相对长的一段时间达到有效浓度，且最高血浆浓度可能较低，因为药物的消除速率高于吸收速率。此外，上述水溶性聚合物粘住明胶的问题甚至通过使用过量崩解剂也无法得到解决，这在这种固体分散体的商业化中造成严重问题。

发明内容

技术问题

为了解决上述问题，本发明人进行了广泛研究并且最终通过如下发现完成了本发明：可以通过将具有一定范围的HLB的抗凝剂和普仑司特固体分散体在升温下混合解决普仑司特固体分散体粘住胶囊壁的严重问题，由此还可以改善起始溶解率和体内生物利用度。

因此，按照本发明，当使用抗凝剂，诸如聚(乙二醇)，尤其是HLB为10-40的聚(乙二醇)时，起始溶解特性和由此产生的体内生物利用度和Cmax可以得到显著改善。

因此，本发明的目的在于提供改善了普仑司特固体分散体粘住胶囊壁的严重问题的普仑司特固体分散体的药物组合物及其制备方法。

附图说明

图1为表示对比例1-4的胶囊和商品Onon胶囊的溶解模式的示意图。

图2为表示对比例1-3的胶囊的溶解模式的示意图。

图3为表示实施例1，对比例1和对比例5(商品Onon胶囊)的溶解模式的示意图。

图4为表示给予实施例4和对比例1的胶囊后普仑司特的时间依赖性血浆浓度的示意图。

具体实施方案

通过下列实施例更具体地描述本发明。本文的实施例仅旨在解释本发明，而决不用来限制请求保护的本发明。

实施例1-3：通过使用抗凝剂制备普仑司特固体分散体的药物组合物

通过热熔化固态普仑司特与为一种水溶性聚合物的交聚维酮制备普仑司特固体分散体，且通过使用XRD(X-射线衍射)验证如此制备的普仑司特固体分散体为非晶形。

将表1中指定的6g普仑司特固体分散体和0.06g抗凝剂在60℃下的双套层烧杯中混合30分钟以便制备颗粒。在室温下冷却颗粒并且通过20目筛筛分，由此得到普仑司特固体分散体的颗粒药物组合物。

将普仑司特固体分散体的药物组合物与润滑剂充分混合并且通过使用手动装胶囊机填充入胶囊。

表1

对比例1-3：通过使用崩解剂制备普仑司特固体分散体的药物组合物

通过使用与实施例1-3中相同的普仑司特固体分散体并且混合如表2中所示的三种广泛使用的超崩解剂制备普仑司特固体分散体的药物组合物。将该药物组合物与润滑剂混合并且如实施例1-3中所示填充入胶囊。

对比例4：不使用崩解剂制备普仑司特固体分散体的药物组合物

将与实施例1-3中相同的普仑司特固体分散体与润滑剂混合并且如实施例1-3中所述填充入胶囊，但不使用抗凝剂和崩解剂。

表2

对比例5：普仑司特商品

将来自Dong-A Pharmaceutical的商品Onon胶囊(225mg普仑司特/粒胶囊)与本发明的普仑司特固体分散体的药物组合物比较。

实施例4-15：通过使用不同量的抗凝剂制备普仑司特固体分散体的药物组合物

通过在60℃下按照表3中指定的比例将1g与实施例1-3中相同的普仑司特固体分散体与抗凝剂混合，随后如实施例1-3中所述相同的程序进行来制备普仑司特固体分散体的颗粒药物组合物。

表3

实验例1：测量随时间变化的溶解率

实施例1-15和对比例1-4以及对比例5中的商品Onon胶囊中制备的胶囊在37.5℃温度下，pH 6.8的溶解介质中，在以50rpm速度搅拌下进行60分钟的溶解试验。使用HPLC分析时间依赖性溶解性，并且使用下面的数学式1计算溶解率，正如表4中提供的。

数学式1

其中C表示每粒胶囊中普仑司特的重量(mg)。

表4

实验例2：依赖于pH条件的崩解性能的观察

通过使用溶解测试仪在以下pH对实施例4和对比例1中制备的胶囊观察崩解性能60分钟(桨式法，50rpm)并且将结果提供在表5中。

表5

  pH 1.2  蒸馏水  pH 4.0  实施例4  5分钟内  5分钟内  5分钟内  对比例1  15分钟内  15分钟内  15分钟内

实施例4的胶囊在pH 1.2和4.0下和蒸馏水中表现出超出对比例1中的那些胶囊3倍的快速崩解。

实验例4：测量体内生物利用度

对6位健康成年人口服给予实施例4和对比例1中制备的胶囊(普仑司特100mg)。使用LC-Mass分析药物的血浆浓度并且如表6中所示确定体内生物利用度。

表6

  对比例1  实施例4 最大生物利用度时的浓度(C_max，ng/mL)  301±62  454±73 总生物利用度 (AUC，ng·hr/mL)  1075±246  1593±166 最大生物利用度时的时间(T_max，hr)  3.8±0.8  2.8±0.4

正如表6中所示，在延迟15分钟后溶解率改善达70％或70％以上的实施例4的胶囊给药与延迟30分钟后溶解率为20％或20％以下的对比例1胶囊相比在Cmax和AUC方面增加了1.5倍并且缩短了Tmax。

本发明的方式

本发明的一个方面提供了普仑司特固体分散体的药物组合物，其包含100重量份的普仑司特固体分散体和0.1-10重量份的抗凝剂，抗凝剂在室温下为固体或半固体并且具有10-40的HLB。

本发明的另一个方面提供了制备普仑司特固体分散体药物组合物的方法，包括：(a)通过下列步骤制备普仑司特固体分散体和抗凝剂的混合物：混合普仑司特固体分散体和抗凝剂，该抗凝剂在室温下为固体或半固体并且具有10-40的HLB，同时将温度控制在40-90℃以内，和(b)冷却该混合物并且对其进行制粒。

下文提供了有关本发明各种实施方案的详细描述。

按照本发明，将普仑司特固体分散体与具有一定范围的HLB的抗凝剂在升温下混合，随后制粒并且包囊，由此能够防止普仑司特固体分散体的药物组合物粘住胶囊壁并且改善普仑司特的起始溶解率。此外，基于与常规普仑司特制剂相比相同的剂量，本发明的药物组合物表现出增加的体内Cmax和AUC值并且改善了体内生物利用度。

本发明的普仑司特固体分散体的药物组合物包含普仑司特固体分散体和具有一定范围的HLB的抗凝剂。

普仑司特固体分散体具有改善的溶解度的非晶形结构，它由晶体普仑司特使用水溶性聚合物，按照喷雾干燥或热熔法，优选热熔法制备。

抗凝剂具有10-40的HLB(亲水亲油平衡值)。具有低于10的HLB的抗凝剂为较低亲水性的并且无法改善凝固问题。此外，考虑到加工性和对胶囊的作用优选抗凝剂在室温下为固体或半固体。

抗凝剂的实例包括，但不限于聚(乙二醇)，聚(乙二醇)的脂肪酸酯衍生物，聚山梨醇酯类，伯洛沙姆类，蔗糖的脂肪酸酯类，十二烷基硫酸钠及其混合物。一般而言，聚(乙二醇)1500，聚(乙二醇)1540，聚(乙二醇)2000，聚(乙二醇)3000，聚(乙二醇)3350和聚(乙二醇)4000等可以用作聚(乙二醇)。优选包含聚(乙二醇)1500脂肪酸酯作为主要成分的聚(乙二醇)1500或Gelucire(Gattefosse公司)可以用作聚(乙二醇)。在室温下为固体的聚山梨醇酯61或聚山梨醇酯65可以用作聚山梨醇酯类。伯洛沙姆188，伯洛沙姆237，伯洛沙姆338或伯洛沙姆407可以用作伯洛沙姆类。具有14-20个碳的饱和或不饱和脂肪酸可以用于蔗糖的脂肪酸酯类。尤其是蔗糖硬脂酸，蔗糖油酸，蔗糖棕榈酸，蔗糖肉豆蔻酸和蔗糖月桂酸可以用于上述目的。

上述种类中的一种或多种可以用作抗凝剂，其用量在100wt份普仑司特固体分散体中占0.1-10wt份。低于0.1wt份的量可能导致不均匀性和产品质量上并不更适宜的变化。相反，当用量高于10wt份时，药物的释放时间可能过长并且过量的表面活性剂可能在胃肠细胞中产生副作用。

本发明的普仑司特固体分散体的药物组合物可以进一步包含药学上可接受的添加剂，诸如稀释剂，崩解剂，粘合剂和润滑剂。

通过在室温下混合普仑司特固体分散体和抗凝剂，随后冷却，制粒和包囊来制备具有上述特性的本发明的普仑司特固体分散体的药物组合物。

通过使用水溶性聚合物和喷雾干燥或优选将晶体普仑司特热熔化成具有改善的溶解度的非晶形普仑司特来制备普仑司特固体分散体。

当混合普仑司特固体分散体和抗凝剂时，将温度控制在40-90℃内，这对确保固态或半固态抗凝剂充分湿润或包衣至普仑司特固体分散体而言是重要的。低于40℃的温度可能无法实现防止凝固的所需作用，这是因抗凝剂与普仑司特固体分散体之间的接触不充分所致。相反，当温度高于90℃时，普仑司特固体分散体和抗凝剂可能因升温而不稳定。此外，考虑到额外的温度升高是配制中所需的，所以常规的热水(约90℃)可能不足够，而应使用专用加热器，因此增加了生产成本并且降低了产率。

优选冷却温度为20-30℃。在充分混合和冷却后，将该混合物制粒成20-200目，优选60-200目颗粒。如果低于200目，那么崩解会因水渗透入组合物的程度相对较低而延迟。相反，如果颗粒大小高于60目，所需的时间可能相当长，甚至直到在崩解后药物溶解成溶液为止。

成粒的普仑司特固体分散体的药物组合物即使在包囊后也不会粘住胶囊壁。不同于常规方法，可以不使用崩解剂实现所得药物起始溶解率的增加，这也在使用较少给药量的情况下改善了体内生物利用速率和体内生物利用度。

工业实用性

如上所述，本发明解决了普仑司特固体分散体胶囊粘住，从而导致起始溶解率较低和Cmax减小的问题，而这些问题可能在使用普仑司特固体分散体与常用崩解剂时发生。

此外，本发明提供了具有增加的起始溶解率的普仑司特固体分散体的药物组合物，甚至在半剂量的商品下也是如此，从而能够改善体内生物利用速率和体内生物利用度。因此，本发明的普仑司特固体分散体的药物组合物甚至在使用较少给药量下也表现出对白三烯的优异的拮抗活性。