制备5－氟－1,3－二烷基－1H－吡唑－4－羰基氟化物的方法

摘要

本发明涉及一种新的制备已知的5－氟－1，3－二烷基－1H－吡唑－4－羰基氟化物的方法，该化合物可作为通过哈莱克斯反应制备杀真菌剂的起始原料。

说明书

本发明涉及一种新的制备5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氟化 物的方法，该化合物是由相应的5-氯-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氯 化物制备杀真菌剂的重要中间体。

现已知5-氟-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羰基氟化物是通过将5-氯 -1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羰基氯化物与氟化钾在一种稀释剂、优选环 丁砜的存在下反应得到(参见EP-A 0776889)。该方法的一个缺点 是时空产率低，导致该方法在工业规模的实施有困难。其次，环丁砜 通过蒸馏从产物中除去也有困难。由于这些限制和缺点，因此需要一 种改进的用于制备5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氟化物的方法， 通过这种方法可以克服已知方法的固有缺点，尤其是反应温度高和反 应时间长，此外，还可在低的反应温度和相对较短的反应时间内以良 好的乃至极好的产率获得所需的氟化物。

已知哈莱克斯反应(halex reaction)有时可通过加入相转移催 化剂(PTC)而改进。迄今为止使用的相转移催化剂有烷基季铵盐、烷基 鏻盐、吡啶鎓、氨基鏻盐、2-azaallenium、carbophosphazenium和 二磷腈盐(diphosphazenium salt)(EP-A 1266 904)。对不同催 化剂的直接比较可看出，哈莱克斯反应的成功实施没有通用的规则。 每种物质都须各自进行溶剂、溶液、温度、添加剂和工艺方面的精确 调节(参见J.Fluor.Chem.125，1031-1038)。

还已知为成功氟化，应将水从反应混合物中充分除去。为此目的， 在制备过程中采用在甲苯或氯苯存在下的共沸干燥。这在酰氯氟化情 况下尤其重要，以防止酰氯基团的水解。5-氯-1，3-二烷基-1H-吡唑-4- 羰基氯化物的氟化在沸点大于250℃的聚乙二醇二甲醚(PEG)中进行 非常有利，因为产物可从反应混合物中直接蒸馏出来。市售的PEG通 常含有不同量的水(通常为0.6至2％)。为除去水，将PEG共沸干燥， 从而水的含量(Karl Fischer)降至0.1％以下。将该溶剂用于5-氯-1，3- 二烷基-1H-吡唑-4-羰基氯化物的氟化(内部结果)。

我们已发现5-氯-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氯化物在水含量 低于0.1％的PEG中与氟化钾在140℃至190℃温度下，12小时内的氟 化未成功。加入常规的PTC，例如烷基季铵盐、烷基鏻盐、吡啶鎓、 氨基鏻盐、2-azaallenium、carbophosphazenium和二磷腈盐仅有微 小的改善(产率为30％)。

现已发现，下式(I)的5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氟化物 可通过将下式(II)的5-氯-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氯化物在氟 化钾的存在下，在选自下述(A)、(B)、(C)或(D)的相转移催化剂的存 在下，在一种下式(VII)的聚醚存在下，并且在催化量的一种质子化合 物的存在下转化而获得，

其中R¹和R²各自独立地为C₁-C₃-烷基，

其中R¹和R²各自如上定义，

(A)一种式(III)季鏻盐化合物，

其中

R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为C₁-C₂₂-烷基、各自任选被取代 的芳基或(C₁-C₄-烷基)芳基，其中芳基定义为苯基或萘 基，并且所述取代基为卤素、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、 硝基或氰基，

X^-为阴离子，

或者

(B)一种式(IV)氨基鏻盐

其中

A¹、A²、A³、A⁴、A⁵、A⁶、A⁷和A⁸各自独立地为C₁-C₁₂-烷基或 C₂-C₁₂-烯基、C₄-C₈-环烷基、C₆-C₁₂-芳基、C₇-C₁₂-芳烷基，

或

A¹A²、A³A⁴、A⁵A⁶和A⁷A⁸各自独立地彼此直接连接或通过O或 N-A⁹连接以生成一个3元至7元环，

A⁹是C₁-C₄-烷基，

Y^-是一元酸根或是多元酸根的等价物，

或者

(C)一种式(V)化合物，

其中

A¹⁰和A¹¹各自独立地为以下基团中的一种

R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立地为C₁-C₁₀-烷基、C₂-C₁₀- 烯基或C₆-C₁₂-芳基，或者

R⁷R⁸、R⁹R¹⁰、R¹¹R¹²各自独立地彼此直接连接以生成一个含有 一个氮原子、其它为碳原子的3元至5元的饱和或不饱 和环，

其中的基团

还可为一个含有两个氮原子、其它为碳原子的饱和或不 饱和的4元至8元环，

Z^-是阴离子的等价物，

或者

(D)一种式(VI)六烷基胍盐(hexaalkylguanidinium)

其中A¹²、A¹³、A¹⁴、A¹⁵、A¹⁶和A¹⁷各自独立地为C₁-C₁₂-烷基或 C₂-C₁₂-烯基、C₄-C₈-环烷基、C₆-C₁₂-芳基、C₇-C₁₂-芳烷基，

或者

A¹²A¹³、A¹⁴A¹⁵和A¹⁶A¹⁷各自独立地彼此直接连接或通过O或 N-A¹⁸连接以生成一个3元至7元环，

A¹⁸是C₁-C₄-烷基，

(Z¹)^-是一个阴离子等价物，

所述的聚醚为

R¹³(O-C_mH_2m)_r-OR¹⁴(VI I)

其中

R¹³和R¹⁴各自独立地为C₁-C₁₆-烷基，

m是一个2至6的整数，

r是一个0至20的整数，

所述的质子化合物选自环丁砜、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰 胺、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基咪唑啉 酮、HF、水、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或三氯乙烷；酮类，例如丙 酮、丁酮、甲基异丁酮或环己酮；腈类，例如乙腈、丙腈、正丁腈或 异丁腈；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲 基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺，更优选地为环丁砜、 二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、NMP或水。

令人惊奇的是，式(I)5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氟化物 可在本发明的条件下高产率，高纯度和高选择性地制备。本发明方法 的另一个优点是该反应甚至可在140-150℃下发生，并且氟化后的产 物可以纯的形式被直接蒸馏出反应混合物。这样就完全不需要将产物 从溶剂中分离。现猜测添加催化量的质子化合物，例如环丁砜、DMF 或水，在KF(强碱)存在的反应条件下，形成少量的HF，它在很大程 度上加速了反应(第一步是形成5-氯-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氟 化物)。

例如，当5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羰基氯化物、氟化钾、四 苯基溴化鏻、聚乙二醇二甲醚500和0.1重量％的环丁砜被用作起始原 料时，本发明的方法可通过以下路线图详细说明：

在实施本发明方法时用作起始原料的5-氯-1，3-二烷基-1H-吡唑 -4-羰基氯化物由式(II)宽泛地定义。在该式(II)中，R¹和R²基团各自 独立地优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，更优选同时为甲基。

式(II)5-氯-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氯化物是已知的或可通 过已知的方法制备(参见EP-A 0776889)。

同样作为起始原料的氟化钾是一种已知的合成化学品。

在实施本发明的方法时可用作相转移催化剂的季鏻盐化合物由式 (III)宽泛地定义。在该式(III)中，R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地优选为C₁-C₁₈- 烷基、各自任选被氟、氯、溴、甲基、甲氧基、硝基或氰基取代的苯基 或者萘基，更优选地各自为丁基、辛基、十六烷基、十八烷基或苯基。 X^-优选为一个阴离子，其中X选自F、HF₂、Cl、I、Br、BF₄、1/2SO₄^2-、苯 磺酰基、对甲苯磺酰基、HSO₄、PF₆或CF₃SO₃。极特别优选以下的式(III)鏻 化合物：十六烷基三丁基溴化鏻、硬脂基三丁基溴化鏻、四丁基氯化鏻、 四丁基溴化鏻、四辛基溴化鏻、四苯基氯化鏻或四苯基溴化鏻。

式(III)鏻化合物是已知的(参见WO 98/32532)。

在实施本发明的方法时同样可用作相转移催化剂的氨基鏻盐由式 (IV)宽泛地定义。在该式(IV)中，A¹、A²、A³、A⁴、A⁵、A⁶、A⁷和A⁸各自 独立地优选为C₁-C₈-烷基、C₂-C₈-烯基、C₅-C₆-环烷基，更优选为C₁-C₄- 烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基己基，尤其是甲基、乙基、正丙 基、正丁基，烯基的实例包括烯丙基、丙-(2)-烯基、正丁-(2)-烯基， 环烷基的实例包括环戊基、环己基、4-甲基环己基、4-叔丁基环己基。 还可使用一种这样的式(IV)化合物：其中A¹A²、或A¹A²和A³A⁴、或A¹A²和A³A⁴和A⁵A⁶、或A¹A²和A³A⁴和A⁵A⁶和A⁷A⁸彼此直接连接或通过O或N-A⁹连接以生成一个饱和或不饱和的5元或6元环。相应地，这些化合物含 有一个、两个、三个或四个前述的环。还可使用一种这样的式(IV)化合 物：其中A¹A²、或A¹A²和A³A⁴、或A¹A²和A³A⁴和A⁵A⁶、或A¹A²和A³A⁴和A⁵A⁶和A⁷A⁸结合在一起形成一个将特定的A¹至A⁸基团所在的氮原子包括在内 的环，并且如果合适O-或N-A⁹和CH₂基团作为环的成员。在该类物质中， 氮原子与位于其上的A¹至A⁸基团一起各自形成，例如，一个六氢吡啶环、 四氢吡咯环、一个六氢吡嗪环或吗啉环。相应地，这些化合物含有一个、 两个、三个或四个前述的环。A⁹优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

在式(IV)化合物中，Y^-是一元酸根或多元酸根的等价物，尤其是无 机酸、有机羧酸、脂族或芳族磺酸的酸根。通常使用一种Y为F、Cl、 Br、S、HF₂、BF₄、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、HSO₄、PF₆、CF₃SO₃，尤其 为F、Cl、Br、S、HF₂、BF₄的式(IV)化合物。式(IV)化合物的实例包括： 四(二甲基氨基)氯化鏻、四(二乙基氨基)氯化鏻、四(二甲基氨基)溴化 鏻、四(二乙基氨基)溴化鏻、四(二丙基氨基)氯化鏻或四(二丙基氨基) 溴化鏻、三(二乙基氨基)(二甲基氨基)氯化鏻或三(二乙基氨基)(二甲基 氨基)溴化鏻、四(二丁基氨基)氯化鏻或四(二丁基氨基)溴化鏻、三(二 甲基氨基)(二乙基氨基)氯化鏻或三(二甲基氨基)(二乙基氨基)溴化 鏻、三(二甲基氨基)(环戊基氨基)氯化鏻或三(二甲基氨基)(环戊基氨基) 溴化鏻、三(二甲基氨基)(二丙基氨基)氯化鏻或三(二甲基氨基)(二丙基 氨基)溴化鏻、三(二甲基氨基)(二丁基氨基)氯化鏻或三(二甲基氨 基)(二丁基氨基)溴化鏻、三(二甲基氨基)(环己基氨基)氯化鏻或三(二 甲基氨基)(环己基氨基)溴化鏻、三(二甲基氨基)(二烯丙基氨基)氯化鏻 或三(二甲基氨基)(二烯丙基氨基)溴化鏻、三(二甲基氨基)(二己基氨基) 氯化鏻或三(二甲基氨基)(二己基氨基)溴化鏻、三(二乙基氨基)(二己基 氨基)氯化鏻或三(二乙基氨基)(二己基氨基)溴化鏻、三(二甲基氨 基)(二庚基氨基)氯化鏻或三(二甲基氨基)(二庚基氨基)溴化鏻、三(二 乙基氨基)(二庚基氨基)氯化鏻或三(二乙基氨基)(二庚基氨基)溴化 鏻、四(吡咯烷基(pyrrolidino))氯化鏻或四(吡咯烷基)溴化鏻、四(哌 啶子基)氯化鏻或四(哌啶子基)溴化鏻、四(吗啉代)氯化鏻或四(吗啉代) 溴化鏻、三(哌啶子基)(二烯丙基氨基)氯化鏻或三(哌啶子基)(二烯丙基 氨基)溴化鏻、三(吡咯烷基)(乙基甲基氨基)氯化鏻或三(吡咯烷基)(乙 基甲基氨基)溴化鏻、三(吡咯烷基)(二乙基氨基)氯化鏻或三(吡咯烷 基)(二乙基氨基)溴化鏻。

式(IV)氨基鏻盐是已知的(参见WO 98/32532)。

在实施本发明的方法时同样可用作相转移催化剂的化合物由式(V) 宽泛地定义。在该式(V)中，R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立地优选 为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。 R⁷和R⁸、R⁹和R¹⁰、R¹¹和R¹²优选是相同的。在式(V)中，Z^-优选地为一个 阴离子等价物，其中Z选自C l、Br、(CH₃)₃SiF₂、HF₂、H₂F₂、BF₄、PF₆、 碳酸根或硫酸根。

特别优选的式(V)化合物如下式(V-1)至式(V-3)所示：

式(V)化合物是公知的(参见EP-A 1 266 904)。

在实施本发明的方法时同样可用作相转移催化剂的六烷基胍盐由式 (VI)宽泛地定义。在该式(VI)中，A¹²、A¹³、A¹⁴、A¹⁵、A¹⁶和A¹⁷各自独立 地优选C₁-C₈-烷基、C₂-C₈-烯基、C₅-C₆-环烷基，更优选为C₁-C₄-烷基。 烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊 基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基己基，尤其是甲基、乙基、正丙基、 正丁基，烯基的实例包括烯丙基、丙-(2)-烯基、正丁-(2)-烯基，环烷 基的实例包括环戊基、环己基、4-甲基环己基、4-叔丁基环己基。还可 使用一种这样的式(VI)化合物：其中A¹²A¹³、或A¹²A¹³和A¹⁴A¹⁵、或A¹²A¹³和A¹⁴A¹⁵和A¹⁶A¹⁷直接连接在一起或通过O或N-A¹⁸连接以生成一个饱和 或不饱和的5元或6元环。相应地，这些化合物含有一个、两个或三个 前述的环。还可使用一种这样的式(VI)化合物：其中A¹²A¹³、或A¹²A¹³和 A¹⁴A¹⁵、或A¹²A¹³和A¹⁴A¹⁵和A¹⁶A¹⁷一起形成一个将特定的A¹至A⁸基团所在 的氮原子包括在内的环，并且如果合适有O或N-A¹⁸和CH₂基团作为环成 员。在该类物质中，氮原子与其上存在的A¹²至A¹⁷基团一起形成，例如， 六氢吡啶环、四氢吡咯环、六氢吡嗪环或吗啉环。相应地，这些化合物 含有一个、两个或三个前述的环。A¹⁸优选为甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在式(VI)中，(Z¹)^-是一个阴离 子等价物，其中Z¹选自C l、Br、(CH₃)₃SiF₂、HF₂、H₂F₂、BF₄、PF₆、碳酸 根或硫酸根。

式(VI)六烷基胍盐是已知的(Synthesis，904，US 5,082,968)。

在实施本发明的方法时也作为初始原料的聚醚由式(VII)宽泛地定 义。在该式(VII)，R¹³和R¹⁴各自优选为C₁-C₈-烷基；m优选为2或3；r 优选为1至18、尤其是4至14的一个整数。优选的式(VII)聚醚的平均 摩尔质量为300至800g/mol。特别优选链长r为6至17，且平均摩尔 质量为500g/mol的聚乙二醇二甲醚的混合物。

式(VII)聚醚是已知的(参见WO 98/32532)。

根据本发明，所使用的相转移催化剂可以是任何可想到的根据(A) 的式(III)化合物与根据(B)的式(IV)化合物或与根据(C)的式(V)化合物 或与(B)和(C)的混合物的组合，其中提及的根据(A)、(B)和(C)的化合物 本身各自可类似地为相应化合物的混合物。同样可以想到的是所有可能 的与式(VII)聚醚的组合。

在实施本发明的方法时，反应温度可在一个相对宽的范围内变化。 通常，操作温度为120℃至150℃，优选为130℃至150℃。

在实施本发明的方法时，对于每摩尔式(II)5-氯-1，3-二烷基-1H- 吡唑-4-羰基氯化物，通常使用0.5至3mol％，优选1-3mol％的催化剂 A、B、C或D，以及2至2.5mol，优选2.1mol的KF。

对于每克式(II)5-氯-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氯化物，聚乙二 醇醚的量为0.25至2g，优选为0.5至1g。对于每克式(II)5-氯-1，3- 二烷基-1H-吡唑-4-羰基氯化物，例如环丁砜、NMP、水等的质子添加物 的量为0.01至0.1g。

根据反应物的反应活性，反应时间可最高达10小时，但是反应也可 在更早的阶段在完全转化时终止。优选的反应时间为3-5小时。

本发明的方法通常在标准压力下进行。但是，也可在加压或减压下 操作，通常在0.1bar至10bar之间。

可通过本发明的方法制备的式(I)5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰 基氟化物是制备杀真菌剂的重要中间体(参见例如EP-A 0776889)。

以下实施例描述本发明的式(I)5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基 氟化物的制备，进一步举例说明上述说明书部分。但是，这些实施例不 应被理解为限制性的。

制备实施例

实施例1

在氩气环境下，先将19.3g(100mmol)5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑 -4-羰基氯化物加入聚乙二醇二甲醚(KF水含量0.05％)中。然后，加入 17.43g(300mmol)氟化钾、0.50g(2mmol)双(二甲基氨基)[(1，3- 二甲基咪唑烷-2-亚基)氨基]甲基氯化物和100mg水，并将混合物加热 至150℃，在此温度下再搅拌5小时。随后，减压下将产物蒸出。获得 13g(理论值的82％)5-氟-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羰基氟化物。10mbar 下熔点为85-87℃。

实施例2

在氩气环境下，先将19.3g(100mmol)5-氯-1，3-二甲基-1H-吡 唑-4-羰基氯化物加入聚乙二醇二甲醚(KF水含量为0.05％)中。然后加入 17.43g(300mmol)氟化钾，1g四苯基溴化鏻和300mg环丁砜，并将 该混合物加热至150℃，在该温度下再搅拌5小时。随后，减压下将产 物蒸出。获得13.3g(理论值的83％)5-氟-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羰基 氟化物。10mba r下熔点为85-87℃。