治疗痛经的中药复方透皮吸收贴剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种治疗痛经的中药复方透皮吸收贴剂及其制备方法，它由以下重量份数配比的原料组成，其中当归提取物0.5－3份，采用中药材当归经过二氧化碳超临界萃取获得；延胡索提取物4－6份，采用中药延胡索经传统提取方法获得；姜黄提取物1－3份，采用中药材经过二氧化碳超临界萃取获得；透皮促进剂0.5－2份；压敏胶100－150份。经纳米微乳分散机强力分散，控制微乳粒径在纳米级。本发明的透皮吸收制剂经皮肤细胞间隙进入皮下毛细血管，随血液循环至病灶，比同类产品提高生物利用率度10倍以上，治疗效果有显著性的改善，使用方便，提高了患者的顺应性。

说明书

技术领域

本发明涉及治疗痛经的中药，尤其是一种治疗痛经的中药复方透皮吸收贴剂及其制备方法。

背景技术

透皮给药系统或经皮吸收贴剂，指经皮肤贴敷方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。经皮吸收贴剂的特点在于，透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活，药物的吸收不受肠胃因素的影响，减少用药的个体差异，维持恒定药效血药浓度或生理效应，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象。降低毒副作用，减少给药次数，提高治疗效能，延长作用时间，避免多剂量给药，使大多数病人乐于接受。同时使用方便，患者可以自主给药，也可以随时撤销用药。

痛经是妇科常见的一种月经病。中医药传统治疗药中，延胡索、吴茱萸、姜黄为主药。延胡索为罂粟科植物延胡索的块茎。干燥后的块茎，是不规则扁球形，直径1-2厘米，表面呈黄褐色。延胡索提取物中共有十几种生物碱，它们都是有明显的止痛作用，其中镇痛指数最高的为延胡索元素(tetvahydropalmatine)。它对大脑皮层无直接抑制作用，但能阻断脑干网状结构上行激活系统及下行抑制功能。其镇痛作用量不及吗啡，但无成瘾性。

延胡索提取物在我国经典文献中一致被认为具有活血、利气、止痛的功能。特别是对气滞血淤所至的疼痛尤宜，如女性血淤痛经、经闭、产后淤滞腹痛等。其理为妇人月经之所以不调者，无他，气血不和，因而凝滞，则不能以时或痛之。而延胡索，温则能和畅，和畅则气行；辛则能润而走散，走散则血活。血活气行，故能主破因血而病者。

姜黄为姜科植物姜黄及温郁金的根茎。由主根茎加工呈卵圆形或纺锤形，表面为棕黄色，气香，味辛、凉、苦。其活性成分主要是挥发油。油中主要以姜黄铜(turmerone)和姜黄素(cuvcumin)为主。姜黄提取物这些成分中尤以姜黄素的抗炎作用及挥发油的强力抗真菌作用最为突出。前者其作用真理是由于早期抗组胺而晚期系兴奋垂体——肾上腺所致；后者的试验数据对13种常见真菌MIC为1.5％-0.08％，姜黄水浸出MIC为2.55-0.16％，两者均为广谱抗真菌作用。此外姜黄提取物对小鼠和肠鼠离体子宫和兔子宫瘘均有兴奋作用，使子宫阵发性收缩加强。因此姜黄功能正如经典文献中介绍那样：破血行气，通经止痛。

发明内容

本发明的目的主要在于利用纳米技术，提供一种利用超临界二氧化碳提纯的当归和姜黄提取物，用于治疗痛经的透皮吸收贴剂及其制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种治疗痛经的中药复方透皮吸收贴剂，它是由以下重量份数配比的原料制成：

经过二氧化碳超临界萃取获得的当归提取物      0.5-3份

延胡索浸膏提取物                            4-6份

经过二氧化碳超临界萃取获得的姜黄提取物      1-3份

β-环糊精包合物                             3-20份

透皮促进剂                                  0.5-2份

压敏胶                                      100-150份。

所述的透皮促进剂为月桂氮酮、丙二醇或油酸中的一种。

一种治疗痛经的中药复方透皮吸收贴剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)分别对中药材当归和姜黄的料粉或粗粉采用CO₂超临界提取装置，在压力30MPa，温度50-55℃条件下，萃取3-4小时，分别获得当归提取物和姜黄提取物；

(2)对中药材延胡索的料粉或粗粉用传统乙醇提取法，获得延胡索浸膏提取物；

(3)按比例称取当归提取物、姜黄提取物、β-环糊精包合物，经纳米微乳分散机强力分散，控制微乳粒在纳米级，制备微乳化分散液；

(4)在微乳化分散液中按配方比例加入透皮吸收促进剂、压敏胶、延胡索浸膏提取物，配成纳米药浆，进行分散药浆的匀质搅拌，药浆控制在粘度为2000-7000mpas，配成纳米涂布药浆；

(5)配成的纳米涂布药浆进入盘旋式低温干燥涂布机，在27-30℃涂布、在40-50℃下紫外消毒后进行冲裁加工，制得贴剂片。

所述步骤(3)按比例称取当归提取物、姜黄提取物、β-环糊精包合物，以1500转/分高剪切搅拌后，在80℃下，进行微乳化处理5-15分钟，制得微乳体粒径在纳米级范围内。

本发明的有益效果是：

1、与口服剂型相比可缓释，减少毒副作用，使用方便；与膏剂比较，不易被擦掉，保持较长药效，卫生方便。

2、中药原料提取创新，采用二氧化碳超临界提取法。提取的有效成分含量高，药效明确。

3、纳米分散技术工艺，将原料细化至纳米级，产品中各有效成分的粒径在500nm以下，提高了皮肤透过率，从而提高血药浓度及生物利用度。

本发明的透皮吸收制剂，经皮肤细胞间隙进入皮下毛细血管，随血液循环至病灶，比同类产品提高生物利用度10倍以上，治疗效果有显著性的改善，使用方便，提高了患者的顺应性。

具体实施方式

痛经是妇科常见的一种月经病。中医药传统治疗药中，延胡索、吴茱萸、姜黄为主药。而本发明从中医药论治原理出发，即“痛经的发生常由情志所伤，起居不慎或六淫为害，或先天禀赋不足等因素，致使冲任，胞宫气血运行不畅，因不通而痛：或致冲任，胞宫失于濡养，因不荣而痛。”为此本发明以当归为君药，而以延胡索、姜黄为臣佐药，达到补血活血，调经止痛，润肠通便。

现代药学证实当归提取物主含蒿苯内酯、阿魏酸等主要药效成分，其功能为扩张外周血管，降低阻力，增加血流量，即以通止痛。同时当归还含有兴奋和抑制子宫平滑肌的成分，对兔离体子宫，无论未孕或早孕均有明显抑制作用且持久，并直接作用于子宫平滑肌本身。

以下通过具体实施例，对本发明的做进一步的详细说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它的任何方式限制本发明的范围。但在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用的手段，做出的各种替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。

本发明治疗痛经的中药复方透皮吸收贴剂，它是由以下重量份数配比的原料制成：

经过二氧化碳超临界萃取获得的当归提取物    0.5-3份

延胡索浸膏提取物                          4-6份

经过二氧化碳超临界萃取获得的姜黄提取物    1-3份

β-环糊精包合物                           3-20份

透皮促进剂                                0.5-2份

压敏胶                                    100-150份。

所述的透皮促进剂为月桂氮酮、丙二醇或油酸中的一种。

本发明治疗痛经的中药复方透皮吸收贴剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)分别对中药材当归和姜黄的料粉或粗粉采用CO₂超临界提取装置，在压力30MPa，温度50-55℃条件下，萃取3-4小时，分别获得当归提取物和姜黄提取物；

(2)对中药材延胡索的料粉或粗粉用传统乙醇提取法，获得延胡索浸膏提取物；

(3)按比例称取当归提取物、姜黄提取物、β-环糊精包合物，经纳米微乳分散机强力分散，控制微乳粒在纳米级，制备微乳化分散液；

(4)在微乳化分散液中按配方比例加入透皮吸收促进剂、压敏胶、延胡索浸膏提取物，配成纳米药浆，进行分散药浆的匀质搅拌，药浆控制在粘度为2000-7000mpas，配成纳米涂布药浆；

(5)配成的纳米涂布药浆进入盘旋式低温干燥涂布机，在27-30℃涂布、在40-50℃下紫外消毒后进行冲裁加工，制得贴剂片。

所述步骤(3)按比例称取当归提取物、姜黄提取物、β-环糊精包合物，以1500转/分高剪切搅拌后，在80℃下，进行微乳化处理5-15分钟，制得微乳体粒径在纳米级范围内。

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明：

本发明的制备工艺中，分别对中药材当归和姜黄的料粉或粗粉采用CO₂超临界提取装置，在压力30MPa，温度50-55℃条件下，萃取3-4小时，分别获得当归提取物和姜黄提取物；按配方比例与β-环糊精包合物配成纳米药浆；另一臣药延胡索按传统方法乙醇提取并制成药浆。两种药浆与透皮收促进剂分别加入到压敏胶涂布浆中，搅拌分散至均匀。经进入盘旋式低温干燥涂布机，经涂布干燥、剪裁、质检、包装成产品。该产品有效药成分蒿苯内酯粒经在500nm以下，可经皮肤细胞间隙进入皮下后随血液循环至病灶。比同类产品提高了生物利用度，治疗效果有显著性的改善。

本发明所述纳米化的制备方法：在80℃下，将药物水相、油相剧烈搅拌混合，在常压下进行乳化，以1500转/分高剪切搅拌后，进行微乳化处理5-15分钟，制备微乳化分散液。高剪切后(高压均浆)的当归油和姜黄油被包覆粒径500nm以下，其中大部分在100nm左右。

实施例1

配方：

当归CO₂超临界提取油               6g

姜黄CO₂超临界提取油               3g

延胡索提取物                      16.5g

透皮吸收促进剂月桂氮酮Azone       3g

β-环糊精包合物                   10g

医用压敏胶                        300g

制成                              350贴

实施例2

配方：

当归CO₂超临界提取油               1.5g

姜黄CO₂超临界提取油               3g

延胡索提取物                      12g

透皮吸收促进剂月桂氮酮Azone       1.5g

β-环糊精包合物                   9g

医用压敏胶                        300g

制成                              350贴

实施例3

配方：

当归CO₂超临界提取油               9g

姜黄CO₂超临界提取油               9g

延胡索提取物                      18g

透皮吸收促进剂月桂氮酮Azone       6g

β-环糊精包合物        60g

医用压敏胶             300g

制成                   350贴

制备方法：

分别按上述配方将当归提取油和姜黄油提取油与β-环糊精水相在80℃下，将水相油相剧烈搅拌混合，在高压下进行微乳化处理。制备微乳化分散液，然后分别加入透皮吸收促进剂、压敏胶、延胡索提取物配成纳米涂布药浆，进行分散药浆的匀质搅拌，药浆控制在粘度为2000-7000mpas，配成纳米涂布药浆，进入盘旋式低温干燥涂布机组，在30℃涂布，干燥、在40-50℃下紫外消毒后进行冲裁加工，制得贴剂片，按中医药典贴剂型标准质检合格后包装。

本发明通过临床检测结果，可进一步描述了该透皮吸收贴剂在治疗痛经方面的积极效果。(见表1)

经计算，Z＝4.097    p＜0.01

特别需要加以说明的是，本发明所述的当归和姜黄、延胡索提取物有市售品，因此本发明的透皮吸收贴剂也可以用相应的市售品来替换。但提取物的配比应根据指标成分的含量折算成相当于所述的含量配比，这些均属于本发明的保护范围。