制备硫代－1,2－二碳代－闭式－十二碳硼烷(12)有机衍生物的方法及其产物

摘要

一种制备硫代－1，2－二碳代－闭式－十二碳硼烷(12)有机衍生物的方法，它是在1，2－C

说明书

技术领域：

本发明涉及一类硫代-1，2-二碳代-闭式-十二碳硼烷(12)有机衍生物的制备方法，该方法制备的硫代-1，2-二碳代-闭式-十二碳硼烷(12)有机衍生物。

背景技术：

癌症是严重危害人类健康的主要疾病之一，为仅次于心血管病的第二大杀手。攻克癌症一直是世界瞩目的研究课题。对抗癌药物的要求是选择性高、抗瘤活性强、毒副作用低。目前使用的大多数抗癌药物不能兼具上述特性。由于发达国家投入巨资用于新药的研发，而且随着现代科技的迅猛发展以及对抗癌药物对肿瘤细胞作用机制的研究，抗癌药物的研究水平提高迅速，特别是针对肿瘤细胞新靶点的药物设计、研发，近年来已出现不少新型的抗癌药物。其中有一类含硼的用于放射性疗法的新型抗癌药物，即称之为BNCT(boron neutron capture therapy for cancer---硼中子扑获疗法)的抗癌药物。BNCT抗癌的原理是选择无毒的富含硼元素的物种，将其运送至靶细胞，用热中子束照射该区域，核反应产生的射线及高能碎片可杀死癌细胞。这类药物可透过生物膜并穿透血脑屏障治疗过去不得不手术的颅内疾病。目前该类药物多用于脑瘤，乳腺癌，黑素瘤等临床试验，而且是脑胶质瘤的最有效治疗方法。药物候选者多为含巯基，亚胺，羧基等极性官能团或含核苷，聚丙三醇的多面体硼烷，碳硼烷衍生物。

在有机金属化学研究初期，利用金属化合物与炔烃反应得到了大量的金属配合物，从而为建立丰富的结构类型提供了可能性。其中炔烃与硼烷的反应产生了碳硼烷，同时在与含金属的杂硼烷反应时除了得到一系列金属碳硼烷外还有一定意义上的催化活性。典型代表有Herberhold及其合作者建立的一类将炔烃引入碳硼烷的合成方法学，即利用不饱和金属化合物如：{Cp^*M(E₂C₂B₁₀H₁₀)}(M＝Rh，Ir；E＝S，Se)或者{(p-cymene)M(S₂C₂B₁₀H₁₀)}(M＝Ru，Os)和炔烃反应，结果构造了一系列含金属的碳硼烷衍生物。反应首先是炔烃插入到M-E键上，然后在金属中心作用下B-H发生活化，最后形成M-B及其最终的断裂。可以看出，该方法虽然给出了一系列含金属的碳硼烷衍生物但是并没有体现其在有机合成上的价值。此外，由于金属中心的存在，这类化合物在存储、应用以及进一步的官能团修饰方面还存在很大的局限性。

有关平面四配位的金属化合物的结构及其应用多有报道。以钴为例，含acacen和salen配体的平面四配位三价钴化合物已经成功的作为手性催化剂用以镜像选择性的Diels-Alder反应、羰基化反应、硝酸根的1，3-偶极环加成反应以及环氧化合物的开环反应；另一类以手性卟啉为配体的四配位金属钴化合物可以作为高效的非对映以及对映选择性的催化剂使用于对一类含重氮乙基的乙烯进行环丙烷化的反应中。上述反应中金属化合物均是作为传统意义上的催化剂，即整个反应过程催化剂是可以循环使用的。与此不同的是，由这类化合物参与的自身消耗性的催化反应鲜为报道。

发明内容：

本发明目的是提供一种方法合成可以用做放射性疗法的新型抗癌药物(BNCT)重要中间体的一类硫代-1，2-二碳代-闭式-十二碳硼烷(12)有机衍生物。

本发明目的是提供一种简单和高效制备硫代-1，2-二碳代-闭式-十二碳硼烷(12)有机衍生物的方法，以平面硫基配位的金属化合物和炔烃为起始原料，能够简便高效得到硫代-1，2-二碳代-闭式-十二碳硼烷(12)有机衍生物。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

首先发现一种式(1)表示的一类主体部分的金属中心为平面四配位的配合物1，对富电子的炔烃具有反应性。

式(1)中，n＝0-2，M为过渡金属元素，A为阳离子，m取0-2，使电荷平衡，L可为两个单齿配体或为一个双齿配体，配位原子可以是氯、溴、碘、氧、硫、磷、氮。

该类金属配合物，其中L只要把金属离子配位形成较稳定的平面四配位的化合物的配体即可，可以是单齿或双齿的配体，通常双齿配体较好。通常市场可得的即可。例如[1，2-(HS)₂-1，2-C₂B₁₀H₁₀]、邻二氮杂菲等配体。中心金属离子M要求能形成稳定的平面四配位的化合物，配位后仍然具有接受电子的能力。从实验可以选择的角度，通常选择第九、十族的过渡金属较好，具体的例子如钴、镍、鈀或者铂。其中的阴离子A只要满足电荷平衡以及不与炔烃发生反应即可，考虑到在有机溶剂中进行化合物的合成，选择在有机溶剂中溶解的阴离子较好，例如二茂钴(Cp₂Co)。

化合物1的特征在于，形成配位的配体至少有一个是二齿的二硫代碳硼烷，金属中心是平面构型。即式(1)中显示出的[S₂C₂B₁₀H₁₀]^2-结构。

化合物1在与炔烃作用时主要利用金属中心的不饱和性、平面构型中空间位阻小以及活泼的M-S键等特点引起炔烃的氧化加成以及还原消除反应。其中活泼端炔烃，例如丙炔酸甲酯，在反应中容易由金属中心诱导形成M-H键从而生成炔烃的硫氢化产物。不活泼端炔烃，例如苯乙炔直接生成炔烃的二硫代产物。活泼性适中的端炔烃，例如乙炔基二茂，则两类产物都有。

配合物1可以根据文献合成，含镍的配合物，例如[{Li(THF)₄}₂Ni(S₂C₂B₁₀H₁₀)₂](Inorg.Chim.Acta 2004，357，361)；含钯的配合物，例如[4-MeC₅H₄NMe][Pd(S₂C₂B₁₀H₁₀)I₂](J.Chem.Soc.Dalton.Trans.1998，2163)；含铂的配合物[(dip)Pt(S₂C₂B₁₀H₁₀)](dip＝4，7-二苯基-1，10-邻二氮杂菲；Inorg.Chem.1998，37，1432)；含钴的配合物[Co(Cp)₂]Co(S₂C₂B₁₀H₁₀)₂由本发明首次合成，它由如下步骤组成：

步骤1.在1，2-二碳代-闭式-十二碳硼烷(1，2-C₂B₁₀H₁₂)的乙醚溶液中，注入正丁基锂，产生白色固体，反应液呈乳白色，搅拌0.5～2小时后加入硫单质，反应液逐渐恢复澄清，继续搅拌约1～3小时后反应液透明表明完全生成Li₂S₂C₂B₁₀H₁₀，所述的1，2-C₂B₁₀H₁₂、正丁基锂和硫单质的摩尔量之比为：1∶2～2.2∶2～2.2；

步骤2.在低温下将CpCo(CO)I₂的四氢呋喃溶液加入到步骤1所得到的Li₂S₂C₂B₁₀H₁₀的乙醚溶液中，在低温下搅拌1～3小时后自然升至室温，再搅拌2～12小时，减压抽去溶剂，柱层析分离得到硫代-1，2-二碳代-闭式-十二碳硼烷(12)有机配体的平面四配位的金属化合物[Co(Cp)₂]Co(S₂C₂B₁₀H₁₀)₂。

所述的金属化合物和Li₂S₂C₂B₁₀H₁₀的摩尔量比为：1∶0.5～4.0；

合成的配位化合物的结构通过元素分析、红外、质谱、核磁共振，单晶衍射进行表征。

利用本发明所指的配位化合物1与炔烃的反应可以方便地制备硫代-1，2-二碳代-闭式-十二碳硼烷(12)有机衍生物。将本发明所指的金属配合物和炔烃溶解在有机溶剂中，在-20～110℃下反应1～24小时，得到脱金属的双硫取代或硫氢化的有机产物——硫代-1，2-二碳代-闭式-十二碳硼烷(12)有机衍生物。

所述的炔烃包括端炔烃和双取代的炔烃，例如HC≡CH、RC≡CH(R＝二茂铁基、烷基、烷氧基、酯基、芳香烃基)、R(O)CC≡CH(R＝烷基、烷氧基、芳香烃基)、R₁C≡CR₂(R₁＝R₂或者R₁≠R₂；R₁＝二茂铁基、烷基、烷氧基、酯基、芳香烃基，R₂＝二茂铁基、烷基、烷氧基、酯基、芳香烃基)、Me₃SiC≡CSiMe₃、RC≡CSiMe₃(R＝二茂铁基、烷基、烷氧基、酯基、芳香烃基)。

所述的金属化合物和炔烃的摩尔量之比为：1∶10～20。

所述的有机溶剂包括CH₂Cl₂、THF、甲苯或者它们的混合物，优选为CH₂Cl₂/THF混合溶剂，混合溶剂的体积比为CH₂Cl₂∶THF＝2∶1。

本发明描述的方法操作简单，路线简洁，而且使用的原料廉价易得，是具有普遍适用性的合成方法。尤其是实现了金属化合物向有机化合物的转变，将金属有机化合物运用于有机化合物的合成。所得产物产率高，产物稳定，适合进一步地修饰和改性。

附图说明

图1为[Co(Cp)₂]Co(S₂C₂B₁₀H₁₀)₂的分子结构图；

图2为化合物2的分子结构图；

图3为化合物3的分子结构图；

具体实施方式

以下再通过实施例形式的具体实施方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题范围仅限于以下实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1[Li₂S₂C₂B₁₀H₁₀]的制备

在含1，2-o-C₂B₁₀H₁₂(0.05g，0.35mmol)的10mL乙醚溶液中，注入0.4mL的正丁基锂，立即产生白色固体，搅拌30分钟后加入单质硫(0.02g，0.77mmol)，反应液逐渐恢复澄清，继续搅拌至完全澄清表明[Li₂S₂C₂B₁₀H₁₀]彻底生成。

实施例2[Co(Cp)₂]Co(S₂C₂B₁₀H₁₀)₂的制备

在0℃下将CpCo(CO)I₂(0.13g，0.33mmol)的20mL四氢呋喃溶液滴加入实施1中[Li₂S₂C₂B₁₀H₁₀]的乙醚溶液中，半小时滴加完毕，反应液呈深绿色，在冰浴中搅拌1小时后再在室温下搅拌2小时，反应液从深绿色逐渐变为深红色，减压抽干反应液。柱色谱分离(100～200目硅胶柱)，二氯甲烷/石油醚为洗脱液[2∶1(v/v)]，蒸去溶剂，得绿色固体[Co(Cp)₂]Co(S₂C₂B₁₀H₁₀)₂。产率：40mg(40％)。熔点：210℃dec。¹H NMR(CDCl₃)：δ4.19(s，Cp)。¹¹B{¹H}NMR(CDCl₃)：δ1.5(2B)，-3.8(1B)，-4.8(4B)，-7.1(2B)，-9.3(1B)。ESI-MS：m/z 471([M-(Cp₂Co)]⁺，100％)。IR(KBr)：v(cm^-1)2585(B-H)。元素分析：计算值(％)C₁₄H₃₀B₂₀Co₂S₄：C 25.45，H 4.58；实验值：C 25.91，H 4.77。X-射线衍射分析，其晶体结构如图1所示，部分键长和键角参数[deg]：C(1)-C(2)1.629(11)，S(1)-C(2)1.791(7)，S(2)-C(1A)1.790(8)，Co(1)-S(1)2.174(3)，Co(1)-S(2)2.181(3)，S(1)C(2)C(1)116.0(5)，Co(1)S(1)C(2)106.3(3)，S(1)Co(1)S(2)84.71(8)，S(1)Co(1)S(2A)95.29(8)。

实施例3 Fc(CCH)(S₂C₂B₁₀H₁₀)(化合物2，见式2)和[FcC(CH₂)S]₂C₂B₁₀H₁₀(化合物3，见式2)的制备

室温下，将[Co(Cp)₂]Co(S₂C₂B₁₀H₁₀)₂(66mg，0.1mmol)和乙炔基二茂铁(210mg，1.0mmol)溶于CH₂Cl₂(20mL)中，搅拌反应24小时。反应液由绿变为黄色，减压抽干反应液。柱色谱分离(100～200目硅胶柱)，石油醚为洗脱液，蒸去溶剂，分别得黄色化合物2和3。

化合物2产率：58mg(70％)，熔点：155℃dec。¹H NMR(CDCl₃)：δ4.21(s，5H，Cp)，4.45(m，2H，Fc)，4.40(m，2H，Fc)，6.53(s，1H，HC＝C)。¹¹B{¹H}NMR(CDCl₃)：δ-6.6(3B)，-6.0(3B)，-4.2(2B)，-1.6(2B)。¹³C NMR(CDCl₃)：δ67.02，69.82，70.48，81.79(Fc)，77.13，112.29(carborane)，112.36(CH＝C)，141.92(＝C-Fc)。EI-MS(70eV)：m/z 416(M⁺，100％)。IR(KBr)：v(cm^-1)1633(C＝C)，2587(B-H)。元素分析，计算值(％)C₁₄H₂₀B₁₀Fe₁S₂：C 40.38，H 4.84；实验值：C 39.87，H 4.53。X-射线衍射分析，晶体结构如图2所示，部分键长和键角参数[deg]：C(1)-C(2)1.682(4)，S(1)-C(1)1.815(3)，S(2)-C(2)1.721(3)，S(1)-C(4)1.743(3)，S(2)-C(3)1.806(3)，C(3)-C(4)1.310(4)，C(4)-C(5)1.492(4)，S(1)C(4)C(3)123.2(2)，S(2)C(3)C(4)123.1(2)，C(1)S(1)C(4)103.17(14)，C(2)S(2)C(3)102.67(15)，S(1)C(1)C(2)S(2)/S(1)C(4)C(3)S(2)128.4。

化合物3产率：13mg(10％)，熔点：183℃dec。¹H NMR(CDCl₃)：δ4.16(s，10H，Cp)，4.65(m，4H，Fc)，4.35(m，4H，Fc)，5.78(s，2H，C＝CH₂)，6.13(s，2H，C＝CH₂)。¹³C NMR(CDCl₃)：δ68.36，69.82，69.99，84.26(Fc)，93.52(carborane)，124.99(C＝CH₂)，139.31(＝C-Fc)。¹¹B{¹H}NMR(CDCl₃)：δ-8.7(1B)，-6.2(7B)，-0.6(2B)。EI-MS(70eV)：m/z 628(M⁺，21％)。IR(KBr)：v(cm^-1)1594(FcC＝CH₂)，2575(B-H)。元素分析，计算值(％)C₂₆H₃₂B₁₀Fe₂S₂：C 49.69，H 5.13；实验值：C 49.17，H 5.44。X-射线衍射分析，晶体结构如图3所示，部分键长和键角参数[deg]：C(1)-C(2)1.83，S(1)-C(1)1.733(6)，S(1)-C(3)1.781(8)，C(3)-C(4)1.353(11)，C(3)-C(7)1.461(10)；C(1)S(1)C(3)103.8(3)，S(1)C(3)C(4)116.1(6)，S(1)C(3)C(7)117.4(5)，C(4)C(3)C(7)126.0(7)。

实施例4 Fc(CCH)(S₂C₂B₁₀H₁₀)(化合物2，见式2)和[FcC(CH₂)S]₂C₂B₁₀H₁₀(化合物3，见式2)的制备

室温下，将Li₂[Ni(S₂C₂B₁₀H₁₀)₂](49mg，0.1mmol)和乙炔基二茂铁(210mg，1.0mmol)溶于CH₂Cl₂/THF(20mL，1∶1)混合溶剂中，搅拌反应24小时。反应液由绿变为黄色，减压抽干反应液。薄层层析(TLC)分离(JF254薄层层析用硅胶)，石油醚为展开剂，分别得黄色化合物2(产率50mg(60％))和黄色化合物3(产率26mg(20％))。

实施例5 Ph(CCH)(S₂C₂B₁₀H₁₀)(化合物4，见式3)的制备

室温下，将[Co(Cp)₂]Co(S₂C₂B₁₀H₁₀)₂(66mg，0.1mmol)和苯乙炔(0.22mL，2mmol)溶于CH₂Cl₂(20mL)中，搅拌反应24小时，反应液变为深褐色，减压抽干反应液。TLC分离(JF254薄层层析硅胶)，石油醚为洗脱液，蒸去溶剂，得白色化合物4。产率：50mg(81％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ6.85(s，1H，C＝CH)，7.41(m，3H，Ph)，7.47(m，2H，Ph)。¹³C NMR(CDCl₃)：δ126.23，129.09，130.09，136.35(Ph)，118.46(CH＝C)，124.87(＝C-Ph)。¹¹B{¹H}NMR(CDCl₃)：δ-6.4(3B)，-5.1(3B)，-3.6(2B)，-1.2(2B)。EI-MS(70eV)：m/z308.3(M⁺，100％)。IR(KBr)：v(cm^-1)1633(C＝CH)，2593(B-H)。元素分析，计算值C₁₀H₁₆B₁₀S₂：C 38.94，H 5.23；实验值：C 38.43，H 5.64。

实施例6 Ph(CCH)(S₂C₂B₁₀H₁₀)(化合物4，见式3)的制备

室温下，将Li₂[Ni(S₂C₂B₁₀H₁₀)₂](49mg，0.1mmol)和苯乙炔(0.22mL，2mmol)溶于CH₂Cl₂/THF(20mL，1∶1)混合溶剂中，搅拌反应24小时，反应液变为深褐色，减压抽干反应液。TLC分离(JF254薄层层析硅胶)，石油醚为洗脱液，蒸去溶剂，得白色化合物4(产率，39mg，63％)。

实施例7 Ph(CCH)(S₂C₂B₁₀H₁₀)(化合物4，见式3)的制备

室温下，将[4-MeC₅H₄NMe][Pd(S₂C₂B₁₀H₁₀)I₂](135mg，0.2mmol)和苯乙炔(0.22mL，2mmol)溶于THF(20mL)混合溶剂中，搅拌反应24小时，反应液变为深褐色，减压抽干反应液。TLC分离(JF254薄层层析硅胶)，石油醚为洗脱液，蒸去溶剂，得白色化合物4(产率，43mg，70％)。

实施例8(MeOCOCHCHS)₂C₂B₁₀H₁₀(Z，Z)(化合物5，见式4)、(MeOCOCHCHS)₂C₂B₁₀H₁₀(E，Z)(化合物6，见式4)和(MeOCOCHCHS)₂C₂B₁₀H₁₀(E，E)(化合物7，见式4)的制备

室温下，[Co(Cp)₂]Co(S₂C₂B₁₀H₁₀)₂(66mg，0.1mmol)和丙炔酸甲酯(0.17mL，2.0mmol)在CH₂Cl₂(20mL)中反应24小时，反应液变为深红色，减压抽干反应液。TLC分离，石油醚/CH₂Cl₂(1∶1)为洗脱液，得三种白色化合物，5，6，7。

化合物5产率23mg(30％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ3.76(s，3H，OMe)，6.02(d，J＝10Hz，1H，HC＝CH-C(O))，7.14(d，J＝10Hz，1H，S-CH＝CH)。¹³C NMR(CDCl₃)：δ51.96，(OMe)，89.44(carborane)，116.14(HC＝CH-C(O))，144.33(S-CH＝CH)，166.53(C＝O)。¹¹B{¹H}NMR(CDCl₃)：δ-11.1(2B)，-8.2(6B)，-1.8(2B)。EI-MS(70eV)：m/z 376.1(M⁺，3％)。IR(KBr)：v(cm^-1)1633(C＝C)，1692(C＝O)，2572(B-H)。元素分析，计算值(％)C₁₀H₂₀B₁₀O₄S₂：C 31.90，H 5.35；实验值：C 32.53，H 5.89。X-射线衍射分析，晶体结构如图4所示，部分键长和键角参数[deg]：C(1)-C(2)1.790(4)，S(1)-C(1)1.774(3)，S(1)-C(3)1.740(3)，C(3)-C(4)1.316(4)；C(1)S(1)C(3)101.90(16)。

化合物6产率21mg(27％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ3.78(s，3H，OMe)，3.79(s，3H，OMe)，6.04(d，J＝10Hz，1H，HC＝CH-C(O)(Z))，6.09(d，J＝16Hz，1H，HC＝CH-C(O)(E))，7.14(d，J＝10Hz，1H，S-CH＝CH(Z)，7.51(d，J＝16Hz，1H，S-CH＝CH(E))。¹³C NMR(CDCl₃)：δ52.06，52.07(OMe)，87.35，89.29(carborane)，116.31(HC＝CH-C(O)(Z)，121.45(HC＝CH-C(O)(E))，140.73(S-CH＝CH(E))，144.33(S-CH＝CH(Z))，164.14，166.53(C＝O)。¹¹B{¹H}NMR(CDCl₃)：δ-10.8(2B)，-8.3(6B)，-1.7(2B)。EI-MS(70eV)：m/z 376.2(M⁺，2％)。IR(KBr)：v(cm^-1)1592(C＝C)，1699，1724(C＝O)，2599(B-H)。元素分析，计算值(％)C₁₀H₂₀B₁₀O₄S₂：C 31.90，H 5.35；实验值：C 32.64，H 5.76。

化合物7产率26mg(34％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ3.79(s，3H，OMe)，6.12(d，J＝16Hz，1H，HC＝CH-C(O))，7.50(d，J＝16Hz，1H，S-CH＝CH)。¹³C NMR(CDCl₃)：δ52.15(OMe)，87.31(carborane)，121.61(HC＝CH-C(O))，140.60(S-CH＝CH)，164.09(C＝O)。¹¹B{¹H}NMR(CDCl₃)：-10.8(2B)，-8.3(6B)，-1.6(2B)。EI-MS(70eV)：m/z 376.2(M⁺，1％)。IR(KBr)：v(cm^-1)1630(C＝C)，1725(C＝O)，2598(B-H)。元素分析，计算值C₁₀H₂₀B₁₀O₄S₂：C 31.90，H 5.35；实验值：C 31.43，H 5.83。

实施例9(MeOCOCHCHS)₂C₂B₁₀H₁₀(Z，Z)(化合物5，见反应式)、(MeOCOCHCHS)₂C₂B₁₀H₁₀(E，Z)(化合物6，见反应式)和(MeOCOCHCHS)₂C₂B₁₀H₁₀(E，E)(化合物7，见反应式)的制备

室温下，Li₂[Ni(S₂C₂B₁₀H₁₀)₂](49mg，0.1mmol)和丙炔酸甲酯(0.17mL，2.0mmol)溶于CH₂Cl₂/THF(20mL，1∶1)混合溶剂中，反应24小时，反应液变为深红色，减压抽干反应液。TLC分离，石油醚/CH₂Cl₂(1∶1)为洗脱液，得三种白色化合物，分析数据表明同实施例8得到的化合物5、6和7。化合物5的产率为21mg，28％，化合物6的产率为18mg，24％，化合物7的产率为27mg，36％。

实施例10(MeOCOCHCHS)₂C₂B₁₀H₁₀(Z，Z)(化合物5，见反应式)、(MeOCOCHCHS)₂C₂B₁₀H₁₀(E，Z)(化合物6，见反应式)和(MeOCOCHCHS)₂C₂B₁₀H₁₀(E，E)(化合物7，见反应式)的制备

室温下，[(dip)Pt(S₂C₂B₁₀H₁₀)](147mg，0.2mmol)和丙炔酸甲酯(0.17mL，2.0mmol)溶于CH₂Cl₂/THF(20mL，1∶1)混合溶剂中，反应24小时，反应液变为深红色，减压抽干反应液。TLC分离，石油醚/CH₂Cl₂(1∶1)为洗脱液，得三种白色化合物，分析数据表明同实施例8得到的化合物5、6和7。化合物5的产率为25mg，33％，化合物6的产率为23mg，30％，化合物7的产率为23mg，31％。