一种含脱色剂、维A酸和皮质类固醇的乳膏的制备方法

摘要

本发明公开了一种含脱色剂、维A酸和皮质类固醇的乳膏的制备方法，该方法制备的乳膏具有良好的含量均一性和稳定性，有利于生产过程中乳膏的质量控制，保证产品的有效性和安全性。

说明书

技术领域：

本发明属于药物制剂的制备方法领域，具体涉及含有氢醌、维A酸、皮质类固醇物质及它们衍生物的乳膏的制备。

技术背景：

黄褐斑也称肝斑，又称“蝴蝶斑”，是一种常见色素增多性皮肤病，好发于面部阳光照射部位，如面颊、前额、上唇、鼻和颏。黄褐斑呈蝶形分布，主要特征是色素对称性过度沉着，形状不规则，颜色为浅到棕色。

黄褐斑发病机理复杂，真正发病原因目前尚不十分清楚。一般认为黄褐斑是一种因体内多种原因造成的微循环功能失衡，色素代谢紊乱，表现于面部的一种慢性功能性疾病。该病发病较慢，逐渐形成，有的达数年之久才形成肉眼能见的斑。黑色素的生成与酪胺酸酶的活性成正比，酪胺酸酶的活性越高，生成的黑色素就越多。人面部的表皮最薄，毛细血管最丰富，因此当器官或脏腑出现生理功能紊乱时，色斑的形成就会表现于面部。此外，长期紫外线照射，化妆品的滥用，内分泌失调，体内酸碱平衡失调也会引起黄褐斑的产生。黄褐斑发病人群以女性为主，并以结婚以后的妇女发病率最高。据统计在我国，黄褐斑的发病率为10％左右。虽然黄褐斑不痛不痒，也不影响机体的健康状况，但由于它长在面部，极大地影响了女性的容貌美。特别是随着社会进步，经济文化水平的提高，越来越多的女性已把容貌美视为最重要的一个环节，黄褐斑已成为最困扰女性的美容问题之一，其困扰程度仅次于肥胖。

氢醌又称对苯二酚，是最常使用的一种脱色剂，可调配于霜剂或洗剂中，广泛用于治疗黄褐斑、雀斑和皮肤色素沉着。氢醌能抑制黑色素小体形成并促进其分解，其脱色机制认为是：(1)氢醌作为酪氨酸酶(TYR)的底物较酪氨酸本身更为合适，其脱色机制与竞争TYR活性有关；(2)另一观点认为氢醌脱色实质是TYR介导的细胞毒作用。氢醌分子小，易扩散入色素细胞的黑素小体，作为酪氨酸酶的抑制剂，可阻断黑素生成途径的一个或多个步骤。同时，氢醌在酪氨酸酶作用下被氧化生成有毒性的半醌基物后使细胞膜脂质发生过氧化，细胞膜性结构被破坏，导致细胞死亡。不同浓度氢醌，其脱色的机制可能不同，低浓度时以抑制酪氨(酸酶)活性为主，高浓度主要是细胞毒作用。所以临床上多用1.5％～4％浓度。＞5％的浓度有可能造成不可逆性皮肤白斑的危险。

由于氢醌化学性质不稳定，现在开发了氢醌的酯类衍生物：氢醌酯，氢醌酯性质比氢醌稳定，如氢醌单羧酸酯类(Hydroquinone Monoester)：像氢醌单乙酯、氢醌单油酸酯、氢醌单硬脂肪酸酯、氢醌单戊酸酯、氢醌单丙酸脂等，氢醌双羧酸酯(hydroquinone diester)像氢醌双乙酯、氢醌双油酸酯、氢醌双硬脂肪酸酯、氢醌双丙酸脂等。不同浓度的氢醌酯其脱色机制可能不同，低浓度时以抑制酪氨酸酶活性为主，高浓度时主要是细胞毒作用。氢醌单脂肪酸酯的脂肪酸链碳原子数＞3时，稳定性良好；碳原子数＜8时，易为皮肤吸收，在皮肤内可迅速地被水解而释放出氢醌发挥脱色作用，其水解速率随脂肪酸链增长而减慢。它们可视为氢醌的前体药物。

熊果苷(Arbutin)，又称为植物性氢醌配糖体(phytohydroquinone glueosidel)，是氢醌的一种天然存在形式，是从从杜鹃花科熊果属植物熊果的叶中分离出来的具有脱色作用的天然活性单体物质。它通过对黑色素细胞的细胞毒性作用和对酪氨酸酶的阻碍机制，抑制黑色素形成。本品除具有美白亮肤之功效外，还起到营养皮肤、嫩肤防皱等作用，给皮肤以纯天然的呵护，而且与氢醌相比化学性能稳定，细胞毒性小，使用安全，因此，被认为是21世纪祛斑美白的主要原料药。

熊果苷还具有镇咳、祛痰、抗炎、抗菌等生理活性，因而被用作镇咳药物和尿道消毒剂等使用，在国外亦作为食品补充剂使用，有着一定的临床应用潜力。

传统的熊果苷产品使用的是β-熊果苷，其化学名为4-羟苯基-β-D-吡喃葡萄苷。而现在日本学者通过研究比较，发现α-熊果苷抑制酪氨酸酶的强度和安全性大大优于目前正逐渐被广泛使用的β-熊果苷。α-熊果苷是β-熊果苷的差向异构体，其化学名为4-羟苯基-α-D-吡喃葡萄糖苷，其氧苷键在空间的方向与β-熊果苷的方向相比正好相反。试验显示，α-熊果苷抑制酪氨酸酶的强度为β-熊果苷的10倍，并且强于目前其他美白活性成分，如采用酵母菌培养的曲酸和维生素C等。在较高浓度下α-熊果苷未见抑制细胞的生长，而相同浓度的β-熊果苷则出现了有效的抑制，显然α-熊果苷比β-熊果苷具有更高的安全性。总之，α-熊果苷的有效性和安全性均比β-熊果苷高。

α-熊果苷和β-熊果苷的来源完全不同。β-熊果苷可以通过植物提取、植物细胞培养和人工合成三种方法来制备。而α-熊果苷一般只能通过不同的微生物的酶进行糖转移反应，让一分子的葡萄糖和一分子的氢醌结合形成单一的α-熊果苷。在制备熊果苷过程中，需要利用氢醌，从而导致熊果苷残留0.2％氢醌的情况较多。为鼓励美白祛斑护肤品采用熊果苷作为功能性添加剂，故美国将本应列入禁区用的氢醌允许了0.2％以内的残余量。

目前熊果苷已广泛应用于化妆品，制药等领域。

在化妆品中，对皮肤能高效美白祛斑，逐渐淡化、祛除皮肤的雀斑、黄褐斑、黑色素沉着、粉刺和老年斑。特点是无刺激性、致敏性，对紫外线照射有安全性和稳定性，与化妆品各组分有良好的配伍性，有利于实现美白、祛斑、保湿、柔软、祛皱、消炎功效。20世纪90年代由日本资生堂化妆品株式会社作为化妆品美白剂首先推出，美国CTFA以“Arbutusextarct”之名载入美国化妆品组份汇编，目前发达国家美白护肤市场几乎已被熊果苷垄断。

目前β-熊果苷在化妆品中添加用量约为3％。小于此量对皮肤中酪氨酸酶的催化活性的抑制作用较弱，增白效果不明显。大于此含量能明显抑制或者损伤细胞生长从而产生细胞毒性，让正常皮肤脱色，而且其细胞毒作用呈现量效关系，因此β-熊果苷的用量与其安全性有一定关系。

α-熊果苷作为最新的美容增白剂，世界知名品牌刚刚开始使用。2002年Peutaharm推出了含有α-熊果苷的新活性皮肤增白剂，日本资生堂也推出了含有α-熊果苷成分的系列化妆品。经研究发现α-熊果苷对紫外线灼伤所形成的瘢痕具有明显的效果，其化学性质也比β-熊果苷效果更为稳定，能够更方便的加入到各种美白亮肤化妆品中。PH值在3.5-6.5之间最稳定，推荐添加量为0.2％～5％之间，可用于所有的配方中。

维A酸是维生素A的代谢中间产物，主要影响骨的生长和促进上皮细胞增生、分化、角质溶解等代谢作用。用于治疗寻常痤疮、银屑病、鱼鳞病、扁平苔癣、毛发红糠疹、毛囊角化病、鳞状细胞癌及黑色素瘤等疾病。通过促进上皮细胞增生、分化、角质溶解等代谢等作用，使色素慢慢分散到角化细胞，妨碍色素转运，加速上皮更新，加速色素消失。阳光中的UVB和UVA可增强维A酸的致瘤作用。这些作用在色素沉着小鼠中得到证实；黑色素沉着不能避免0.05％维A酸见光致癌能力增强的作用。尽管维A酸的致癌作用在人体未得到明显证实，患者在外用氢维氟乳膏期间应尽量避免暴露在阳光中，或者其他人造紫外线。维A酸为一种致畸剂，口服可能导致胚胎-胎儿死亡、改变胎儿发育、导致先天性畸形，以及明显的神经缺失，但是人用资料尚未证实。维A酸可以口服或是外用，口服10mg/次，2～3次/日。外用，0.05％～0.1％霜剂或软膏。局部涂擦，1～2次/日。

维A酸(Tretinoin)又称维甲酸，它可抑制表皮细胞角化过度、细胞增殖，具有抗肿瘤的作用；还能抑制皮脂腺分泌，减少或清除皮肤表面与痤疮有关的致病菌，以减少痤疮的炎症反应；可抗皮肤老化，使皮肤柔嫩，皱纹减少，减退过度沉着的色素；可抑制表皮增生，调节免疫功能。用于治疗痤疮、黄褐斑、银屑病、角化异常性皮肤病、光老化性皮肤病、皮肤肿瘤等疾病。

糖皮质激素外用时，如氢化可的松、可的松、强的松、强的松龙、甲基强的松龙、去炎松、地塞米松、倍他米松、醋酸氟轻松等常用于湿疹(特别是婴儿湿疹)、神经性皮炎、皮肤瘙痒症、接触性皮炎、牛皮癣、盘状红斑狼疮、扁平苔癣、外耳炎、日光性皮炎等。奏效迅速，像醋酸氟轻松等强效糖皮质激素使用低浓度(0.025％)即有明显疗效。醋酸氟轻松通过减少分泌功能影响黑素细胞分泌黑素。糖皮质激素由于脂溶性好、熔点较低，很多外用该药部分可经皮肤吸收。停止外用糖皮质激素后，可产生可逆的因葡萄糖皮质激素不充分对丘脑下部-脑下垂体-肾上腺轴(HPA)的抑制作用。外用糖皮质激素治疗期间，经系统吸收可产生褥综合征、高糖、糖尿等症状。如果HPA轴抑制非常明显，应停用。一般而言，停止外用糖皮质激素，可恢复HPA轴的功能。

临床上目前多用氢醌的复方制剂，例如氢醌+维A酸及其衍生物+皮质类固醇的配方。其常用的配方浓度有：①4％氢醌与0.05％倍他米松；②2％氢醌加0.05％维A酸加0.05％地塞米松；③1.5％氢醌加0.1％维A酸加0.1％地塞米松；④氢醌4％加维甲酸0.05％加氟轻松0.01％(上市)。复方制剂中维A酸可促进表皮细胞更新协助氢醌穿透表皮，但是浓度稍大易使皮肤发红。皮质激素通过减少表皮细胞的代谢活动抑制黑素合成，还有防止氢醌、维A酸及其衍生物的刺激作用。

美国专利US5,656,672公开了一种用视黄醛作为活性组分的油包水型乳剂的制备方法。该乳浊液包含：包括至少一种视黄醛的有机溶剂(例如脂族脂肪醇)和任选的亲脂性添加剂的油相；包含水和任选的亲水添加剂的水相；和在油相中乳化水相的试剂。油相和水相是独立制备的，并将水相加入到油相中，随后加入包含视黄醇和其溶剂的相。

美国专利US5,660,837公开了一种水包油型乳状液形式的药物制剂的制备方法。该方法的步骤包括：在室温下向油-水两相体系中加入乳化稳定表面活性药物和最适宜的常规表面活性剂；使乳化稳定表面活性药物在界面处平衡；加入可以赋予最终制剂等渗性的试剂；并通过高压技术进行均化。

美国专利US5,976,555公开了皮肤护理组合物。水包油型乳状液基质包含：类视黄醇(retinoid)；鲸蜡硬脂醇(ceteary alcobol)和鲸蜡硬脂醇糖普或十八烷醇的聚乙二醇醚类的混合物；鲸蜡醇、十八烷醇和其混合物；轻的、干燥的可吸收的油；和大量的(substantive)软化剂油类或石蜡。

美国专利US6,080,393公开了一种皮肤护理组合物：包括含有治疗有效量的类视黄醇的水包油型乳状液；其中油相包含一或多种油类，和至少一种有效量的油溶性杭氧剂；且其中该组合物包含皮质甾类。

美国专利US2003033876，公开了一种皮肤护理组合物：包含有维A酸、氢醌、醋酸氟轻松的水包油乳膏，用于治疗皮肤色素沉着疾病，它的制备方法是在一定的温度下，将维A酸、醋酸氟轻松、氢醌依次直接加入。按照该专利的方法和实验条件制备出的乳膏，其维A酸和醋酸氟轻松含量均一性不够理想，从而不能判断维A酸和醋酸氟轻松是否足够稳定。

中国专利CN200510081635，公开了一组主要治疗痤疮的组合物，该发明公开了一组主要治疗座疮的组合物。它含有阿达帕林和/或芦荟和/或蜂胶。在说明书中它的制备工艺有一步将处方量的阿达帕林(预先过120目筛)和PEG-400于适当容器中，研磨均匀，待用。按照该专利的方法和实验条件制备出的乳膏，其维A酸的含量均一性虽然比US2003033876略好，但仍不够理想，而且加了有研磨工序，费时费力费能。

上面几个专利均提到了乳膏的制备方法，但就含氢醌类、维A酸类、皮质类固醇类物质及它们的衍生物的乳膏来说，通过实验操作，发现其制备方法并不完善，它们均有维A酸类和皮质类固醇物质的含量不均和/或制备费力等缺点，严重影响生产过程乳膏的质量控制，而采用本发明制备出的乳膏可极大的改善这些缺点，更有利于产品的质量控制。

发明内容

本发明提供了一种含有脱色剂、维A酸、皮质类固醇物质及它们衍生物的乳膏的制备的制备方法，该方法包括以下过程：

(a)将水和至少一种亲水性的化合物混合，形成水相；

(b)将至少两种疏水化合物混合，形成非水相；

(c)将水相和非水相混合，形成双相混合物；

(d)加入至少一种乳化剂到双相混合物中，制得空白乳膏；

(e)将抗氧剂、维A酸类和皮质类固醇类物质或它们的衍生物加入到聚乙二醇中，呈溶解或/和均匀分散状态，然后再加入到(d)的空白乳膏中，均化，得到混合物；

(f)将抗氧剂和脱色剂或其衍生物加入到步骤(e)的混合物中，搅拌，得到乳膏。

本发明的方法得到的乳膏，与将乳化剂加入到水相或非水相中的制备乳膏剂的现有方法得到的乳膏相比更细腻。对用于抗色素沉着的乳膏来说，维A酸类、皮质类固醇类物质含量很低，而且由于维A酸类、皮质类固醇类不溶于通常制备乳膏的油相、水相基质而且维A酸类物质遇光、热不稳定，在制备时，稳定性和含量均一性，成为了考察制备方法的关键：如果采用维A酸类和皮质类固醇类直接加入法制备乳膏，温度太低，含量均一性不好、温度太高，稳定性不好。为此，本发明在实验中采用了将维A酸类溶于、皮质类固醇类均匀分散于聚乙二醇类溶液中，从而实现了在较低的温度下得到的乳膏，其维A酸类、皮质类固醇类物质的含量具有更好的均一性和稳定性。

通过本发明方法制备的乳膏可以是用于治疗任何皮肤疾病。可以将抗座疮、抗癌症、抗生素、抗炎药、激素、抗真菌和镇痛活性剂包含到本发明的制备方法中。

皮质类固醇的例子是醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)，溶角蛋白剂的例子是维A酸，脱色剂的例子是氢醌、氢醌单戊酸酯、氢醌双乙酸酯、熊果甙。

在具体的实施方案中，本发明的乳膏包括氢醌、维A酸和醋酸氟轻松。

在一个具体的实施方案中，本发明还提供了一种乳膏剂，其包含非活性组分丁基羟基甲苯，十六醇，十八醇、柠檬酸，甘油、聚乙二醇400、硅酸铝镁、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、纯水、焦亚硫酸钠和硬脂酸。

在一个具体的实施方案中，乳膏剂是包含醋酸氟轻松、氢醌、维A酸和其组合作为活性组分的载体。其是将标准脱色剂氢醌与维A酸和局部的可以作为单独制剂应用的皮质类固醇联用的抗皮肤色素沉着的药用组合物。

在另外三个具体的实施方案中，乳膏剂是分别包含醋酸氟轻松、维A酸和氢醌单戊酸酯；醋酸氟轻松、维A酸和氢醌双乙酸酯；醋酸氟轻松、维A酸和熊果甙；其组合作为活性组分的载体。其是将脱色剂与维A酸和局部的可以作为单独制剂应用的皮质类固醇联用的抗皮肤色素沉着的药用组合物。

本发明方法的一个优点是，通过本发明的制备方法，维A酸和醋酸氟轻松的含量均一性要远优于以前报道过的方法。

本发明方法的另一个优点是，通过控制组分包括维A酸、氢醌加入时的温度，并加入抗氧剂，使乳膏剂不能转变为暗黄色或是褐色，从而形成颜色更合意的产品。

乳膏是水相和油相组分通过乳化作用形成乳剂，在常温下呈半固体膏状的剂型。通常加入乳化剂或表面活性剂以及一些辅助乳化物质，以增进水相和油相的混合，形成稳定的乳剂。还有可添加一些用作抗氧剂、防腐剂等作用的化合物。

制备乳膏选用的基质和辅料在本领域一般是已知的，典型实例包括十六醇、十八醇、十八酸、羊毛脂、石蜡、液体石蜡、甘油，乙醇，EDTA、尼泊金类、氧化锌、二氧化钛、苯甲酸、羟甲基纤维素、二甲亚砜、聚乙二醇、柠檬酸。

本发明涉及一种制备作为用于皮肤病学用途的一或多种药理学活性剂的赋形剂的乳膏基质的方法。本发明的方法包括乳膏剂组分的加入与混合的具体的先后顺序。将油相或亲水组分包括水混合，可以利用加热来促进溶解和溶解性，以制备溶液。将油相或疏水性组分分别混合，可以利用加热来促进混合和均化。

然后将亲水性溶液和亲油性溶液混合并调配，然后，向全部调和好的混合物中加入一或多种乳化剂，制备空白乳膏。将一或多种药学活性剂溶于聚乙二醇中，然后加入到空白乳膏中，以制备本发明的皮肤病学乳膏剂。

加热亲油性和亲水性溶液的温度要足以促进均相溶液的获得。通常，优选具有较长混合时间的较低的升高温度。

依本发明的方法，在步骤(a)中所述的亲水性的化合物，是本领域已知的，为有一定亲水性的增稠剂、保湿剂、辅助乳化剂等物质。

亲水性的增稠剂包括羟甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、卡波姆、二氧化硅、硅橡胶、硅酸镁铝等，优选硅酸镁铝、二氧化硅；保湿剂包括一元醇和多元醇，例如，乙醇，异丙醇，丙二醇，甘油，山梨糖醇，2一甲氧基乙醇，二乙二醇，乙二醇，己二醇，甘露糖醇丙二醇；醚类例如二乙基或二丙基醚；聚乙二醇类和甲氧基聚氧化乙烯类；分子量为200至20,00的聚乙二醇；聚氧化乙烯甘油类；聚氧化乙烯；山梨糖醇；和二乙酰硬脂醚等，优选甘油；辅助乳化剂是对乳化作用有一定帮助的物质，因此，凡是乳化剂均可用做辅助乳化剂，而一些增稠剂因为使乳膏粘度增加，稳定了乳化作用，所以也可作为辅助乳化剂，如硅酸镁铝、二氧化硅、硅油等，优选硅酸镁铝。再比如聚乙二醇，它既有一定的保湿作用、又有增稠、辅助乳化作用，因此，上述的分类只是按其主要作用所做的归类，并不意味着绝对的限定。

本发明所述的亲水性的化合物还包括有一定亲水性的防腐剂，如尼甲酯、尼乙酯、苯甲醇、苯甲酸、二氯苄基醇、洁尔灭、新洁尔灭等，优选尼甲酯。

在将水和至少一种亲水性的化合物混合形成水相时，应注意使亲水性的化合物充分溶解、水化或是分散均匀。亲水性的化合物在水中的具体状态由该物质的性质决定。

在步骤(b)中所述的疏水化合物，是本领域已知的，如矿脂类基质、烃类基质、脂肪及混合油基质、硅酮类基质和吸收性基质。矿脂类基质：包括凡士林、固体石蜡和液体石蜡、地蜡和微晶蜡。这类基质可在皮肤表面形成一层细腻的油膜，防止水分的蒸发，有利于角质层的水化，一般而言矿脂类基质无生理活性，但最近证明凡士林中也含有微量能使细胞反应的物质。有黄、白两种颜色的凡士林，白凡士林是由黄凡士林经漂白而制得。固体石蜡及微晶蜡化学性质与黄凡士林相似，只是没有液体成分。在制剂工业中，凡士林的软化非常重要，在混合、研磨及物料的泵送时必然使凡士林软化，病人在使用局部外用制剂时的涂擦动作也可使基质软化。在剪切力的作用下，凡士林的稠度降低，这是由于基质的三维结构被破坏。为了改变凡士林的稠度，一般可加入液体石蜡、羊毛脂及某些聚合物例如低分子量聚异丁烯。用液体石蜡稀释凡士林，其流变学参数与稀释的程度成线性关系。有人用不同的物质，例如：油、蜡、羊毛脂、复合乳剂l表面活性剂、乳剂溶液等来稀释凡士林进行流变学测定，结果和使用者的参数的估计相吻合。

烃类基质常合用多种基质：如石蜡软膏基质是由白蜂蜡、固体石蜡、十六、十八混合醇及凡士林组成。地蜡是一种矿物蜡类物质，主要由C₃₅~C₅₅饱和烃组成。国际市场商品Ceresin是地蜡和固体石蜡的混合物。地蜡和商品Ceresin在基质结构中含有油类物质，但不会分离。国际市场商品Plastibase(Jelene，由施贵宝公司生产)是一系列的烃类混合物，其中含有液体石蜡和固体石蜡(分子量在1300)，液体石蜡的大部分处于骨架的间隙中。本品柔软、润滑、均匀、呈中性、无色、无味、无刺激性、无过敏性、类似凝胶，其熔点在90~91℃，在温度15~60℃都能保持理想的稠度，是非常稳定的基质，适于各种处方设计，在体温下能与皮肤结合紧密，有滑润感但无油腻感，极易洗去。本品与药物不易产生配伍禁忌，但与薄荷脑和冬绿油混合会使基质变得更软。其制法如下：在温度较高时用低分子量聚乙烯加入矿物油中，然后再急骤冷却。聚乙烯是分子量较大的烃类聚合物，在一定的分子量范围内，分子的结构虽然是流体状态，但却是典型的皮肤用的半固体制剂基质。该结构特点有利于药物从此类基质中释放(与凡士林对比而言)。

脂肪及混合油基质：软膏剂基质有时也含有混合植物油，一般有：饱和和不饱和脂肪酸，单、二或三甘酯。通常所用的植物油包括花生油、芝麻油、橄榄油、棉子油、杏仁油、玉米油、桃仁油。这些油的稠度与甘油酯的碘价和不饱和度有关。这类油遇光、空气、高温等情况，易氧化降解。微量金属离子往往对氧化反应起催化作用。因此在用上述油脂作为基质时，一般要加少量的抗氧剂，例如丁基-羟基甲苯(BHT)、丁基-羟基茴香醚(BHA)、没石子酸丙酯(或加入螯合剂，如EDTA)，但是应注意抗氧剂会引起配伍禁忌，会使一些病人发生过敏反应。总之，植物油与动物油有两大缺点，其一是极易氧化，其二是吸水量有限，因此目前在皮肤用局部制剂中已很少使用。

硅酮类基质，硅酮与烃类基质具有相似的物理性质，最重要的化合物是二甲基硅油(或称二甲基聚硅氧烷，Dimethylpolysiloxanes)，其流动性很好，基本结构式为CH₃[Si(CH₃)₂O]Si(CH₃)₂，在每个结构单元中，甲基和氧原子均和硅原子相连。硅酮的稠度范围较宽，在软膏中常用的粘度在50-1,000厘斯，具有优异的防水功能，表面张力很小，对氧或热稳定，主要用作制备保护性乳膏来保护皮肤免受水溶性刺激物的侵袭。在乳膏、洗剂和软膏中含有10％~30％的二甲基硅油，可防治尿疹及褥疮。在凡士林中加30％的二甲基硅油保护作用最好。另外，甲基苯基硅油(methyl phenyl polysiloxane，国际市场的商品名为DowCorning DC556)，可溶于95％乙醇中，与有机物质的配伍性较好。

吸收性基质：吸收性基质具有亲水(吸水)性，可以吸收水分形成W/O乳剂型基质而仍然保持其半固体状态。一般而言，此类基质都是无水基质，能吸收其本身几倍量的水分。由烃基和能与烃基混溶的且带有极性基团的物质组成，能起W/O乳剂型乳化剂的作用。其极性基团可以是羧基、磺酸基、羧基或是醚基。吸收性基质的代表性基质有羊毛脂、羊毛脂的分离物、胆固醇、羊毛甾醇及其它类固醇、乙酰类固醇或是多元醇的酯类(如司盘)。以下重点介绍羊毛脂及其衍生物酯类及相关化合物：

无水羊毛脂是从绵羊毛中提取纯化的、无水的脂状物质，主要是由胆固醇、羊毛甾醇、脂肪醇等的脂肪酸酯组成。此类基质吸水能力强，能吸收二倍重量的水形成W/O乳剂。其乳化性质靠高分子量的羟基酸二酯，但也有人称羊毛脂必须与醇类物质混合，能更好保持其吸水性。

羊毛脂的几种衍生物均能保持羊毛脂固有的特点，并有其它优点。液体羊毛脂，是羊毛脂分馏的液状酯类混合物，在皮肤上不发粘。羊毛脂与环氧乙烷反应可生成液体的或固体的聚氧乙烯衍生物，例如水溶性的羊毛脂。氢化羊毛脂粘性不佳，吸水能力比羊毛脂要大50％。含水羊毛脂是由7份羊毛脂加3份水混合而成。

羊毛醇是由羊毛脂皂化后，将含醇和胆固醇的部分分离而得。含少于30％的胆固醇，10％~13％的异胆固醇，还含有其它的类固醇及三萜烯醇；可加500~1000ppm丁基-羟基茴香醚或丁基-羟基甲苯作为抗氧剂。羊毛醇是良好的乳化剂，由其制成的W/O乳剂不会随贮藏而变黑或在高温天气产生不良气味。在凡士林中加入5％的羊毛醇，即能吸收三倍的水，并且乳剂不能被弱酸所破坏，加入十六/十八混合醇可进一步使乳剂稳定。如英国药典的单软膏，是由羊毛脂、固体石蜡、十六/十八混合醇，白或黄凡士林组成，该基质能吸收等重量的水。

羊毛醇或单软膏等吸收性基质可在皮肤表面上形成类似烃类基质的油脂层，但相对来讲，其抑制水分散失的能力要略差一些，但是，以吸收性基质制成的W/O软膏可使角质层更好地水化，延长皮肤吸收水分的时间。

上述步骤(b)中所述的疏水化合物优选十六醇、十八醇、硬脂酸或它们的任意混合物。

本步骤所述的疏水化合物还包括有一定疏水化合物的防腐剂，如尼甲酯、尼乙酯、尼丙酯、尼丁酯、苯甲醇、苯甲酸、二氯苄基醇等，优选尼丙酯。

步骤(c)将水相和非水相混合，形成双相混合物；该步骤可以将水相加入到油相，也可以将油相加入到水相，但在加入的时，应保持一定的温度，该温度应高于室温，使油相中的疏水性物质不冷却析出，一般控制在50℃～100℃。

步骤(d)所述的乳化剂可以是非离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、两性表面活性剂。

非离子型表面活性剂包括：单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、硬脂酸甘油酯、聚山梨酸酯、脂肪醇聚乙烯衍生物、脂肪醇聚氧乙烯醚、C12-C18脂肪醇、酯和其醚，脂肪族脂肪醇例如鲸蜡醇或十八烷醇或两者的混合物，氧乙烯化的或聚甘油化的脂肪醇、脂肪酸的聚乙二醇酯例如聚乙二醇硬脂酸酯，以商品名Tweens或Spans出售的氧乙烯化的或非氧乙烯化的脱水山梨醇脂肪酸酯，蔗糖的脂肪酸酯，葡萄糖的脂肪酸酯衍生物例如甲基葡糖苷倍半硬脂酸酯、Arlacel 165和Myrj52，具有10至20个碳原子的脂肪醇，与2至20摩尔环氧乙烷或环氧丙烷缩合的具有10至20个碳原子的脂肪醇，与2至20摩尔的环氧乙烷缩合的在烷基链中具有6至12个碳原子的烷基酚，环氧乙烷的单一脂肪酸和二一脂肪酸醋，乙二醇的单一脂肪酸和二一脂肪酸醋，其中脂肪酸部分包含10到20个碳原子，二乙二醇，分子量为200至6000的聚乙二醇，分子量为200至3000的丙二醇，甘油，山梨糖醇，脱水山梨醇，聚氧化乙烯山梨糖醇，聚氧化乙烯脱水山梨醇和亲水性的蜡酯，聚氧化乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯脂肪酸醋，聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙二醇脂肪酸酯和多元醇脂肪酸酯。

阳离子乳化剂的例子包括各种铵盐类乳化剂：三乙醇胺、二乙胺、乙二胺、十二烷基三甲基氯化铵、十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十八烷基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基氟化铵、四甲基碘化铵、四甲基硫酸氢铵、四甲基醋酸铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基氟化铵、四乙基碘化铵、四乙基硫酸氢铵、四乙基醋酸铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵、四丙基氟化铵、四丙基碘化铵、四丙基硫酸氢铵、四丙基醋酸铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基醋酸铵、苯基三甲基氯化铵、苯基三甲基溴化铵、三辛基甲基溴化铵、三壬基甲基氯化铵、三壬基甲基溴化铵、三-十六烷基甲基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、双八烷基二甲基氯化铵、双十二烷基二甲基氯化铵、甲基三丙基氯化铵、甲基三丁基氯化铵、甲基三辛基氯化铵、丁基三甲基氯化铵.不同链长双烷基二甲基季铵盐。

上述乳化剂优选三乙醇胺。

在乳化剂加入到双相混合物中，制得空白乳膏时，应保持一定的温度，具体温度由油相中疏水化合物的熔点决定，一般保持在48℃～80℃之间。在制备空白乳膏时，可以用搅拌法、高速均质法，由于高速均质法制备的乳滴较细、混合更均匀，所以一般以高速均质法为主要乳化手段，辅助以搅拌法。

步骤(e)将抗氧剂、维A酸类和皮质类固醇类物质或它们的衍生物加入到聚乙二醇中，呈溶解或/和均匀分散状态，然后再加入到(d)中，均化，得到混合物；抗氧化剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、维生素C、二叔丁羟基甲苯酚(BHT)、生育酚、生育酚衍生物，如醋酸生育酚、半胱氨酸、甘氨酸、没食子酸、没食子酸衍生物，如没食子酸乙酯、丙酯、谷胱甘肽、硫代甘油、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、枸橼酸、枸橼酸钠、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠。在该步骤中，优选二叔丁羟基甲苯酚(BHT)和枸橼酸。

该步骤中抗氧剂、维A酸类和皮质类固醇类物质的加入先后顺序不受限制，可以先将抗氧剂加入到聚乙二醇中搅拌、超声、均质使抗氧剂溶于或是分散于聚乙二醇中，再加入维A酸类和皮质类固醇类物质或它们的衍生物；也可以将抗氧剂、维A酸类和皮质类固醇类物质或它们的衍生物同时加入到聚乙二醇400中搅拌、超声、均质。一份维A酸可以在250份聚乙二醇200或是聚乙二醇400或是聚乙二醇600中溶解完全，皮质类固醇类物质由于晶体很细，可以很均匀的分散于聚乙二醇200或是聚乙二醇400或是聚乙二醇600中。

步骤(f)将抗氧剂和脱色剂或其衍生物加入到步骤(e)的混合物中，搅拌，得到乳膏。

该步骤需要注意控制加入抗氧剂和脱色剂或其衍生物时的温度，对于氢醌而言，因为氢醌受热不稳定，所以加入的温度不易超过55℃，对于氢醌单戊酸酯、氢醌双乙酸酯、熊果甙，它们虽然比氢醌要稳定一些，但加入温度最好不要超过60℃。抗氧剂可以先于脱色剂，或同时加入，抗氧剂包括步骤(e)中所提到的抗氧剂品种，优选焦亚硫酸钠。

该发明还包括可以加入一些赋形剂；如香料，例如薄荷醇；遮光剂例如氧化锌，硅酸铝镁和二氧化钛；软化剂；着色剂；渗透增强剂等等。

在加入香料时，因为香料均是有一定挥发性的物质，所以最好在制备乳膏的终末期，温度降到40℃以下时再加入。遮光剂、软化剂、着色剂、渗透增强剂可以在本发明的任何一步中加入。

渗透增强剂可将其解释为：一种提高皮肤对于一或多种活性剂的渗透性以便可以经皮施用药物活性剂的物质。用于提高皮肤渗透性的各种化合物在本领域是已知的。例如，二甲亚枫(DMSO)，二甲基甲醚胺(DMF)和N，N一二甲基乙酸胺(DMA)，癸基甲基亚矾，肉豆蔻酸异丙酯、油酸、聚乙二醇单月桂酸醋和1一取代的氮杂环庚烷一2酮。

本发明的制备方法还可以适用于其它各类活性组分的乳膏的制备，如任何已知的细胞生长抑制剂、软化角蛋白剂、抗生素和抗微生物剂、非甾体抗炎药、局部麻醉药、皮质甾体类药、皮肤治疗药等。

细胞生长抑制剂包括烷基化剂、酶抑制剂、增生抑制剂、DNA合成抑制剂、溶解剂、DNA嵌入剂、代谢拮抗剂等等。作为例证的试剂包括类固醇、紫衫醇、伊屋诺霉素(ionomycin)、鬼臼乙又甙、亚硝基脲例如亚稍脲氮芥(BCNU)、柔红霉素(daunoxubicin)、放线菌素D、meclorethamine、白消安、CCNU、Me-CCNU、苯丁酸氮芥、放线菌素C(cactinomycin)、嗜癌素、6-氯嘌啉、硫嘌啉、氟尿嘧啶、羟基脲、thioquanine、campothecin、丝裂霉素、环己亚硝脉(CCNU)、甲基环己亚硝脉(Me-CCNU)、斑鳌素、喜树碱、卡铂、蓖麻毒、假单胞菌属外毒素、干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子、长春花新碱、米托坦美法仑、methchlorethamine、普卡霉素、二胺硝口丫啶、氨甲喋吟、诺加霉素、链黑菌素、链脲霉素、替加氟、吡咯烷甲基四环素(tetramin)，睾内酯脱羰秋水仙碱和放线菌素。可使用的其它化合物包括：环孢菌素、安口丫啶、卡莫司他甲磺酸盐、喜树碱、依诺他滨、鬼臼乙叉甙、柔红霉素、表柔比星盐酸盐、氟达拉滨、氟他胺、福莫司汀、去甲氧柔红霉素盐酸盐、伊屋诺霉素、米托蒽醌盐酸盐、尼鲁米特、紫衫醇、枸橼酸托瑞米芬、长春瑞滨。

合适的软化角蛋白剂包括水杨酸，水杨酸的衍生物，例如5一辛酰水杨酸；类视黄醇，例如维生素A酸和它们的衍生物(例如，顺式和反式)、维生素A醇、维生素A醛、乙酸视黄醛、棕搁酸视黄醛或其混合物；水杨酸和其衍生物；含硫的氨基酸与其衍生物和盐；含硫的D和L氨基酸与其衍生物和盐，具体地说N一乙酸基衍生物，例如N一乙酰基一L一半胱氨酸、硫辛酸、硫醇、羟基乙酸。

抗生素和抗微生物剂例如过氧化苯甲酰、壬二酸、苯氧基乙醇、苯氧基丙醇、苯氧基异丙醇、四环素、青霉素、头霉素、克林霉素、红霉素、两性霉素、环吡酮胺、联苯苄唑、莫匹罗星、制霉菌素、灰黄霉素、克霉唑、咪康唑、酮康唑、益康唑、氟康唑、特比萘芬、阿巴芬净、甲硝唑、替硝唑、青蒿素、青蒿琥酯、二氢青蒿素、类黄酮、蒽醌类、萜类的盐和其衍生物。

在本发明中可使用的非甾体抗炎药的例子包括水杨酸类衍生物、苯胺类衍生物、芳基丙酸类衍生物、吲哚类衍生物、灭酸类衍生物、杂环芳基乙酸类衍生物、昔康类化合物，包括：乙酰水杨酸、水杨酸钠、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡咯洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、硫嗯洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、泰普芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、托美汀、双氯芬酸、氧昔康、吡罗昔康、替诺昔康、保泰松、萘丁美酮。

在本发明中可使用的局部麻醉药的例子包括：苯佐卡因、利多卡因、丁哌卡因、氯普鲁卡因、依替卡因、卡波卡因、丁卡因、达克罗宁、海克卡因、普鲁卡因、古柯碱、氯胺酮、普拉莫星、罗哌卡因，和其可药用盐。

在本发明局部用制剂中可使用的皮质甾体类包括卤化皮质甾类通常是已知的，且有市售。例子包括可的松，氢化可的松和其衍生物包括去氧可的松，醋酸氟氢可的松，氟氢缩松丙酮化合物，甲羟孕酮；强的松，氢化泼尼松和其衍生物包括安西法尔，倍他米松的苯甲酸酯、戊酸酯和二丙酸酯，氯强的松乙酸酯，地西龙(descinalone)丙酮化合物，环索奈德，地塞米松，二氯松乙酸酯，地氟孕甾丁酯，氟氯奈德，二氟美松，氟尼缩松乙酸酯，氟轻松，氟轻松醋酸酯，氟可龙，氟甲脱氧泼尼松龙，氟泼尼松龙戊酸酯，甲泼尼松，甲基脱氢皮质甾醇，泼拉米松乙酸酯，氢化泼尼松的乙酸酯、丁基乙酸醋和磷酸酯钠盐，氟羟脱氢皮醇丙酮化合物，己曲安奈德，双乙酸盐或酯，氢化可的松丁酸酯，二氟美松特戊酸盐，halcininide和丙酸氯氟美松。

在本发明中可使用的皮肤治疗药的例子包括卡泊三醇、克罗米通、雷琐辛、尿囊素、甲氧沙林、煤焦油。

在本发明的皮肤病学制剂中的惰性成份和活性剂的用量通常是本领域已知的。本领域技术人员能够推知组分具体用量获得本发明乳膏。  所使用的任一种组分的具体用量不是很关键，且使用量的精度为本领域已知的测定或配制方法的精度。

具体实施例方式

下述实施例用于进一步说明本发明，但不限制本发明的范围。

实施例1：

首先将64.0克的十六/十八混合醇、48.0克的十八酸、40.0克的甘油、0.16克的羟苯丙酯(又称尼丙酯)混合后加热至75℃成均匀的油相；

第二步，将24.0克的硅酸镁铝、484克的蒸馏水、1.44克的羟苯甲酯(又称尼甲酯)混合加热至75℃，搅拌2小时左右，使硅酸镁铝充分水化成胶体样的水相；

第三步，将油相加入到水相中，边搅拌边加入3.6克的三乙醇胺，然后用弗鲁克高速均质机均质成乳白色乳状液，持续搅拌冷却至60℃成乳膏基质；

第四步，在避光操作下，将0.4克的BHT、0.4克柠檬酸、0.4克维A酸、0.08克醋酸氟轻松加入到100.0克的聚乙二醇400里，搅拌溶解成无黄色小颗粒的黄色混悬液体；

第五步，在避光操作下，将黄色混悬液体加入到乳膏基质中，边搅拌边高速均质并自然冷却至50℃成淡黄色乳膏；

第六步在避光操作下，将1.6克的焦亚硫酸钠和32.0克的氢醌加入到上一步制得得淡黄色乳膏中，搅拌放冷至室温即制成乳膏。

对比实施例1：

根据美国专利US2003033876，制备了含氢醌、维A酸、醋酸氟轻松的乳膏：

首先将大约344.8克的水、15.0克硅酸铝镁和0.2克丁基化羟基甲苯合并，并在75-80℃下混合形成水相。以固定的速率侧刮搅拌进行混合。得到悬浮液的水相。

第二步，将大约20.0克的十六醇、15.0克的硬脂酸、20.0克的十八醇、25.0克的甲基葡萄糖苷十环氧乙烷(methyl gluceth-10)、0.9克的对羟基苯甲酸甲酯、0.1克的对羟基苯甲酸丙酯和20.0克的甘油在大约75-80℃下以中速混合在一起，形成非水相。以中速混合。得到的非水相是悬浮液。然后，将非水相加入到水相中，并将合并的两相混合物冷却至约70℃，而后加入约17.5克的Arlacel^165、0.25克维甲酸和0.05克氟轻松，并在冷却过程中搅拌。将混合物达到60℃时，在混合与冷却下加入0.25g柠檬酸。当温度达到55℃时，在混合与冷却下加入20.0g氢醌。当温度达到约50℃时，在继续冷却下将混合物用弗鲁克高速均质机均化。当混合物达到45℃时，在搅拌和冷却下加入1.0g的焦亚硫酸钠。以固定的速率在搅拌器中进行混合。得到淡黄色乳膏剂。

对比实施例2：

根据中国专利CN200510081635，制备了含阿达帕林的乳膏，阿达帕林是维A酸类的衍生物，

在理化性质上和维A酸类似，所以我们按照CN200510081635的方法制备维A酸乳膏：

处方：

维A酸             0.1％

EDTA              0.5％

液体石蜡          15％

单硬脂酸甘油酯    10％

月桂醇硫酸钠      10％

硬脂醇            8％

丙三醇            10％

PEG一400          8％

尼泊金甲酯        0.25％

尼泊金丙酯        0.15％

纯水              38％

制备工艺：

①将处方量的维A酸(预先过120目筛)、PEG-400于适当容器中，研磨均匀，待用。称为1相。

②将处方量的EDTA、月桂醇硫酸钠、丙三醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯加入处方量的纯水中，加热至80℃溶解后，得2相。

③将处方量的液体石蜡、单硬脂酸甘油醋、硬脂醇加热至80℃溶解后，得3相。

④将处理好的2相加入3相中，均质10分钟。待温度降至50℃左右时将1相加入，低速搅拌1小时后，得半成品。

对比实施例3：

根据中国专利CN200510081635，制备了含维A酸的乳膏：

处方：

维A酸             0.1％

EDTA              0.5％

液体石蜡          15％

单硬脂酸甘油酯    10％

月桂醇硫酸钠      10％

硬脂醇            8％

丙三醇            10％

PEG一400          10％

尼泊金甲酯        0.25％

尼泊金丙酯        0.15％

纯水              36％

制备工艺：

②将处方量的维A酸(预先过120目筛)、PEG-400于适当容器中，研磨均匀，待用。称为1相。

②将处方量的EDTA、月桂醇硫酸钠、丙三醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯加入处方量的纯水中，加热至80℃溶解后，得2相。

③将处方量的液体石蜡、单硬脂酸甘油醋、硬脂醇加热至80℃溶解后，得3相。

④将处理好的2相加入3相中，均质10分钟。待温度降至50℃左右时将1相加入，低速搅拌1小时后，得半成品。

用高效液相色谱测定实施例1、对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3制备的样品的含量，各取6份，计算RSD(相对标准偏差)，结果见表1

表1

检验实施例1和对比实施例1的相关物质，考察稳定性，结果见表2

表2

从上述表1和表2的数据可以看出，用实施例1法制备的乳膏在含量均一性方面优于按美国专利US2003033876制备的对比实施例1、按中国专利CN200510081635制备的对比实施例2和对比实施例3。含量均一性是反映药品质量的一个重要指标，对比实施例1中的维A酸和醋酸氟轻松、对比实施例2和对比实施例3中的维A酸的含量均一性不好，因此不能有效地进行质量控制。将按本发明制备的样品置于温度为40±2℃、湿度为RH 75±5％的条件下放置6个月，结果见表3：

表3

实验月数(月)外观性状 有关物质(％)  标示含量(％) 对苯醌   异维A酸   维A酸有   关物质  氢醌    维A酸  醋酸氟轻松01236微黄色均匀膏体，未分层微黄色均匀膏体，未分层微黄色均匀膏体，未分层微黄色均匀膏体，未分层微黄色均匀膏体，未分层 0.0053 0.0056 0.0054 0.0046 0.0050   0.05   0.05   0.04   0.05   0.05   0.09   0.09   0.10   0.10   0.09  99.6  99.4  98.9  99.5  99.2    99.5    99.3    99.4    98.9    99.7  97.5  97.20  96.9  98.3  97.7

从上表3可以看出，按本发明的方法制备的样品置于温度为40±2℃、湿度为RH75±5％的条件下放置6个月后是稳定的。

实施例2：

首先将64.0克的十六/十八混合醇、48.0克的十八酸、40.0克的甘油、0.16克的羟苯丙酯混合后加热至75℃成均匀的油相；

第二步，将24.0克的硅酸镁铝、484克的蒸馏水、1.44克的羟苯甲酯混合加热至75℃，搅拌2小时左右，使硅酸镁铝充分水化成胶体样的水相；

第三步，将油相加入到水相中，边搅拌边加入3.6克的三乙醇胺，然后用弗鲁克高速均质成乳白色乳状液，持续搅拌冷却至60℃成乳膏基质；

第四步，在避光操作下，将0.4克的BHT、0.4克柠檬酸、0.4克维A酸、0.08克醋酸氟轻松加入到100.0克的聚乙二醇400里，搅拌溶解成无黄色小颗粒的黄色混悬液体；

第五步，在避光操作下，将黄色混悬液体加入到乳膏基质中，边搅拌边高速均质并自然冷却至50℃成淡黄色乳膏；

第六步，在避光操作下，将1.6克的焦亚硫酸钠和32.0克的氢醌单戊酸酯加入到上一步制得得淡黄色乳膏中，搅拌放冷至室温即制成乳膏。

检验实施例2的含量、含量均匀度、相关物质，考察稳定性，结果见表4

表4

  检测项目  实施例2  外观性状  酸度  氢醌单戊酸酯含量均值  氢醌单戊酸酯含量RSD  对苯醌含量  维A酸含量  维A酸含量RSD  异维A酸  维A酸有关物质  醋酸氟轻松含量  醋酸氟轻松含量RSD  微黄色均匀膏体，未分层  6.81  99.7％  0.40％  0.0030％  98.9％  0.81％  0.04％  0.06％  99.8％  0.71％

从上表可以看出，用实施例2法制备的乳膏在含量均一度方面很好。在稳定性上，实施例2的氢醌单戊酸酯要比实施例1的氢醌要稳定。

 实施例3：

 首先将64.0克的十六/十八混合醇、48.0克的十八酸、40.0克的甘油、0.16克的羟苯丙酯混合后加热至75℃成均匀的油相；

第二步，将24.0克的硅酸镁铝、484克的蒸馏水、1.44克的羟苯甲酯混合加热至75℃，搅拌2小时左右，使硅酸镁铝充分水化成胶体样的水相；

第三步，将油相加入到水相中，边搅拌边加入3.6克的三乙醇胺，然后用弗鲁克高速均质成乳白色乳状液，持续搅拌冷却至60℃成乳膏基质；

第四步，在避光操作下，将0.4克的BHT、0.4克柠檬酸、0.4克维A酸、0.08克醋酸氟轻松加入到100.0克的聚乙二醇400里，搅拌溶解成无黄色小颗粒的黄色混悬液体；

第五步，在避光操作下，将黄色混悬液体加入到乳膏基质中，边搅拌边高速均质并自然冷却至50℃成淡黄色乳膏；

第六步，在避光操作下，将1.6克的焦亚硫酸钠和32.0克的氢醌双乙酸酯加入到上一步制得得淡黄色乳膏中，搅拌放冷至室温即制成乳膏。

检验实施例3的含量、含量均匀度、相关物质，考察稳定性，结果见表5

表5

    检测项目    实施例3    外观性状    酸度    氢醌双乙酸酯含量均值    氢醌双乙酸酯含量RSD    对苯醌含量    维A酸含量    维A酸含量RSD    异维A酸    维A酸有关物质    醋酸氟轻松含量    醋酸氟轻松含量RSD    微黄色均匀膏体，未分层    7.02    99.0％    0.34％    0.0026％    99.1％    0.85％    0.05％    0.07％    98.9％    0.64％

从上表可以看出，用实施例3法制备的乳膏在含量均一度方面很好。在稳定性上，实施例3的氢醌双乙酸酯要比实施例一的氢醌要稳定。

实施例4：

首先将64.0克的十六/十八混合醇、48.0克的十八酸、40.0克的甘油、0.16克的羟苯丙酯混合后加热至75℃成均匀的油相；

第二步，将24.0克的硅酸镁铝、500克的蒸馏水、1.44克的羟苯甲酯混合加热至75℃，搅拌2小时左右，使硅酸镁铝充分水化成胶体样的水相；

第三步，将油相加入到水相中，边搅拌边加入3.6克的三乙醇胺，然后用弗鲁克高速均质成乳白色乳状液，持续搅拌冷却至60℃成乳膏基质；

第四步，在避光操作下，将0.4克的BHT、0.4克柠檬酸、0.4克维A酸、0.08克醋酸氟轻松加入到100.0克的聚乙二醇400里，搅拌溶解成无黄色小颗粒的黄色混悬液体；

第五步，在避光操作下，将黄色混悬液体加入到乳膏基质中，边搅拌边高速均质并自然冷却至50℃成淡黄色乳膏；

第六步，在避光操作下，将1.6克的焦亚硫酸钠和16.0克的熊果甙加入到上一步制得得淡黄色乳膏中，搅拌放冷至室温即制成乳膏。

检验实施例4的含量、含量均匀度、相关物质，考察稳定性，结果见表6

表6

    检测项目    实施例4    外观性状    酸度    熊果甙含量均值    熊果甙含量RSD    熊果甙相关物质含量    维A酸含量    维A酸含量RSD    异维A酸    维A酸有关物质    醋酸氟轻松含量    醋酸氟轻松含量RSD    微黄色均匀膏体，未分层    7.08    99.8％    0.14％    0.0042％    101.3％    0.77％    0.02％    0.08％    100.4％    0.53％

从上表6可以看出，用实施例4法制备的乳膏在含量均一度方面很好。在稳定性上，实施例4的熊果甙要比实施例1的氢醌要稳定。