含硝苯地平和阿替洛尔的复方缓释微丸片及其制备方法

摘要

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种硝苯地平和阿替洛尔复方缓释微丸片，其特征是：由硝苯地平缓释微丸、阿替洛尔缓释微丸和空白微丸压片而成，其中硝苯地平缓释微丸和阿替洛尔缓释微丸分别由含药丸芯通过包衣丙烯酸树酯制成，硝苯地平缓释微丸包衣增重10－30％，阿替洛尔缓释微丸包衣增重8－25％，空白微丸由微晶纤维素和选自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种的混合物构成，其中空白微丸占总片重的50～70％。

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种硝苯地平和阿替洛尔复方缓释微丸片及其制备方法。

背景技术

硝苯地平(Nifedinpine，NF)为钙拮抗剂；阿替洛尔(Atenolol，AT)为选择性β1受体阻滞剂，两者联用治疗高血压、心绞痛，可增强药效，减小用量，抵消不良反应，且不影响正常血糖和血脂。目前市场和临床多以硝苯地平或阿替洛尔的单一制剂为主，存在用药不便、释药行为不协调等问题。国外开发的复方制剂为普通制剂或缓释硝苯地平与速释阿替洛尔混合后灌胶囊，如ICI-PHARMA公司的Beta-Ethypharm公司的和Astra Zeneca公司的中国专利CN1915224公开了一种复方阿替洛尔缓释片及其制备方法，将含有阿替洛尔和硝苯地平的速释颗粒作为速释层，将含有硝苯地平的缓释颗粒作缓释层，压成双层片。中国专利CN1191831公开了一种复方阿替洛尔硝苯地平缓释制剂，分别制备阿替洛尔和硝苯地平缓释层，合压成骨架型缓释双层片。这两种技术都是传统的缓释技术。

微丸片是近年来新发展的一种剂型，兼顾微丸和片剂的优点。具有以下优点：①与包衣型缓释片、骨架片、渗透泵片等相比，微丸片由无数个独立的缓释微粒组成，是真正的多单元制剂，单个微粒中药物的突释或延缓释放不会对整个制剂的释放产生显著影响，充分保证了临床用药的安全性。口服后它迅速崩解，发挥多单元制剂固有的优点：在消化道分布均匀，体内吸收稳定，受胃肠道环境影响较小。②与微丸直接灌胶囊相比，微丸片的体积更小，患者较容易吞服，生产成本更低，生产效率更高；③剂量可分割，且分割后仍能保持微丸原有的缓控释性质，为临床用药提供了更加灵活的剂量方案，特别是对于硝苯地平这类药效强、治疗指数较小的、剂量需随时调整的药物，具有重大意义。同时临用前可配制成混悬剂服用，释药行为均不受影响，适合于有吞咽困难的老人和儿童患者。

但微丸片工艺难度大，目前只有很少的品种上市，如酒石酸美托洛尔缓释多单元片剂(商品名：ZOK)和奥美拉唑多单元微丸系统(商品名：MUPS)等。国内相关的研究很少，国外的报道也只停留在单味药的膜控微丸压片上，未有复方制剂制备缓释微丸片的报道和专利。主要原因是要达到两种以上成份分别缓释并协同起效非常复杂，需要考察不同成份的释药和相互作用，同时压片力和压片助剂的变化会对复方中各成份有不同的影响。此外，复方中有效成份总量大，对微丸片的载药量是个挑战，直接使用药剂学常规的膜材和压片辅料会造成微丸的破裂和融合。更重要的是，两种成份的混合均匀性影响复方的配伍，不仅会影响药效的协同作用，对硝苯地平治疗窗窄的药而言，剂量的轻微变化可能会引起毒副反应。以上原因使得复方微丸片处方工艺的关键参数控制相当严格，理化性质基础研究和处方工艺设计有别于以上单味药的微丸片，需要进行详细的实验和筛选。

目前公开的微丸片很多都是将含药的包衣微丸与粉末型的填充剂、矫味剂、崩解剂、助流剂、润滑剂混合后压片的。中国专利CN1148171C(多单元缓释片剂)中公开了将湿法制粒得到的“成型用颗粒”作压片助剂。但因粉末和颗粒在组成成份、粒度、密度和流动性方面与含药微丸相差甚远，工业大生产过程中无法保护混合的均匀性，即使初期混合均匀，在大生产的全自动压片机料斗因振动也会使各成份严重分层，导致复方各成份含量无法控制；同时正常压片力可能无法将高比例的含药微丸压制成片，从而引发工艺的停顿和设备的损坏；而压制备出的片剂之间也可能存在不同程度的含药微丸破裂或融合，释药行为难以控制。

发明内容

本发明公开了一种含硝苯地平和阿替洛尔的复方微丸片，从药物理化特性和药动/药效特征出发，分别制备符合一定释放曲线的两种微丸，并且两种微丸均能经受住压片的影响，确保微丸压片前后的释药行为没有变化，提供一种安全、有效、副作用小的新型复方制剂。

本发明是将硝苯地平和阿替洛尔分别制备成缓释微丸，再与空白微丸混合后压制成片，无需添加其它压片辅料，由于都是微丸，因此比用一般的粉末型药学辅料混合均匀性好。

研究发现：包衣膜所采用的材料和包衣的重量直接影响缓释微丸的释放行为，本发明将对不同的高分子膜材制备游离膜，考察衣膜的机械性质。采用拉伸试验测定各材料的屈服值、断裂应变和弹性模量等，筛选拉伸强度高、断裂前拉伸延展性好和弹性模量高的材料。Instron多功能测定仪，以100μm/s的应变速度拉伸游离膜，测定拉伸应力(σ，MPa)和拉伸应变(ε，％)，作σ-ε曲线，拟合出相应的方程，计算各参数用来描述的机械性质。表1为各材料的拉伸应力-拉伸应变曲线下面积比较

表1游离膜机械性质参数

结果分析：拉伸应力-拉伸应变曲线下面积越大，膜的韧性越大，说明丙烯酸树酯的韧性最强，更优选甲基丙烯酸甲酯∶丙烯酸乙酯/丙烯酸丁酯以1∶1～1∶2聚合而得的丙烯酸树酯类聚合材料；弹性模量越大膜的硬度越小，说明丙烯酸树酯膜硬度最小；屈服应力越大衣膜抵抗永久变形的力越大，说明羟丙基甲基纤维素E5膜与丙烯酸树酯膜抗变形力均较大。

鉴于阿替洛尔的体内半衰期远远大于硝苯地平，制备口服一天一次的复方微丸片，硝苯地平缓释微丸为12-24小时缓释，阿替洛尔缓释微丸为8-20小时缓释。

将甲基丙烯酸甲酯∶丙烯酸乙酯1∶2聚合材料溶于乙醇，用流化床对两种含药丸芯进行包衣。测定不同包衣增重的微丸的体外释放行为，结果见图1和图2。

结果表明：适宜的硝苯地平缓释微丸包衣增重范围是10-30％，阿替洛尔缓释微丸包衣增重范围是8-25％。

发明人研究发现，空白微丸采用的药用辅料种类不同其抗张强度不同，直接影响压片后药物的释放行为。大部分常规药剂学辅料制备成空白微丸后，在压片过程中会使硝苯地平微丸和阿替洛尔微丸的缓释包衣膜破裂，从而达不到需要的释药曲线。

本发明分别选用淀粉、微晶纤维素、微晶纤维素/聚乙二醇4000(40/60，w/w)、微晶纤维素/聚乙二醇6000(40/60，w/w)、微晶纤维素/硬脂酸(40/60，w/w)作填充剂，以水作粘合剂，采用挤出-滚圆工艺制备一系列不同塑性的微丸。

用物性测定仪测定微丸可压性，触头移动速度为100μm/s，测定破碎力(F)，通过公式${\sigma }_f\left(s\right)=\frac{0.4F}{\pi R^2},$计算抗张强度(σf(s))。实验结果见表2

表2不同塑性空白微丸的抗张强度

结果分析：抗张强度越小破碎力越小，塑性提高可压性增大；说明常规的淀粉、微晶纤维素空白微丸的塑性差可压性差；微晶纤维素分别与聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和硬脂酸混合制得的微丸，塑性提高可压性增大。通过大量微丸片的体外释放试验发现，最适合本发明缓释微丸片所用的空白微丸由微晶纤维素和选自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种的混合物构成，它可保证压片时含药微丸不破裂。

此外，本发明还考察了空白微丸的制备工艺，将不同体积比的乙醇/水混合液作为润湿剂，以微晶纤维素、微晶纤维素/聚乙二醇4000(40/60)、微晶纤维素/硬脂酸(40/60)为填充剂，采用挤出-滚圆工艺制备。

采用SA3100plus型比表面积孔体积测定仪测定所制备微丸孔体积。用物性测定仪测定微丸可压性，触头移动速度为100μm/s，测定破碎力(F)，计算抗张强度(σf(s))。实验结果见表3

表3不同孔隙率空白微丸的破碎力和抗张强度

结果表明：可通过控制润湿剂中乙醇的体积含量控制微丸孔隙率，乙醇比例越大所制得的微丸孔隙率越大，可压性越好。考虑到操作的实际条件，其中乙醇的含量为50-80％，为体积百分比。

发明人将上述空白丸芯与硝苯地平缓释微丸和阿替洛尔缓释微丸混合，发现轻敲密度在不同混合比例下变化趋势不明显，说明因微丸材料相近，大小相近，密度和流动相相近，各组分较容易混合均匀。其中，微晶纤维素和聚乙二醇6000共同制得的空白微丸与含药丸芯的混合均匀情况最好。同时鉴于复方的高载药量和微丸处方工艺的综合考虑，两种含药缓释微丸的粒径选择30-40目，相应的空白微丸的粒径也选择30-40目，保证混合均匀性。

进一步研究包衣膜材和空白丸芯的种类和用量对药物的释放的影响及其交互作用。本发明选择粒径30-40目的缓释微丸和空白微丸，以处方量混合均匀后在大小为100MPa的压力下直接压片，考察复方微丸的含量和压片前后和释放行为，从而对衣膜和压片助剂的种类和用量进行综合交互考察：

表4衣膜和压片助剂筛选实验处方

采用高效液相法进行复方缓释微丸片的含量测定：选用C₁₈柱(汉邦，5μm 4.6mm*150mm)，以甲醇-水-磷酸(70∶30∶0.1)为流动相，流速为0.7mL/min，检测波长为237nm，进样20μL，按外标法以峰面积定量计算。

复方含量测定结果表明对于混合均匀性而言，各空白微丸的优劣排序为：微晶纤维素/聚乙二醇6000(40/60)空白微丸＞微晶纤维素空白微丸＞淀粉空白微丸。上述处方1～6压片前后释药结果见图3-6。实验结果表明：乙基纤维素包衣的两种微丸压片后均有不同程度突释，而丙烯酸树酯包衣膜延展性好，压片前后释药行为变化小。不同材料制备的空白微丸对膜控型微丸的保护作用不同，依次为：微晶纤维素/聚乙二醇6000(40/60)空白微丸＞微晶纤维素空白微丸＞淀粉空白微丸。空白微丸优选占总片重的50～70％，试验发现，空白微丸在片中的比例越大越有利于保护含药微丸，但鉴于复方微丸片的高载药量，希望减少其它辅料的量。因为以球形微丸体积计算得知，要保证独立的含药微丸不融合不变形，微丸和微丸之间有29％以上的空间需要压片辅助成份进行填补，鉴于工业条件下混合均匀性可能出现的偏差，和片剂边缘处含药微丸易变形的情况，本发明的辅助压片的空白微丸优选50％-70％。

本发明的复方缓释微丸片，各微丸独立地按重量份计，其中硝苯地平缓释微丸的含药丸芯优选含硝苯地平1份、聚乙二醇60002～4份和微晶纤维素2～5份。阿替洛尔缓释微丸的含药丸芯优选含阿替洛尔5份、酒石酸3份和微晶纤维素5～10份。空白微丸优选含微晶纤维素1～4份和选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸中一种或几种的混合物1～4份。

目前临床上硝苯地平和阿替洛尔复方用药的剂量是以两者重量比2∶1配伍，在制备本发明的复方缓释微丸片时可以在将两个药物分别制备成缓释微丸后按此用药剂量计算出两种缓释微丸的配比进行压片，也可按临床需要偏离此配比，本发明优选硝苯地平和阿替洛尔按重量比2∶1进行配伍压片。

本发明的缓释微丸片，在制备时可以分别在各缓释微丸的缓释衣膜中加入色素或色淀，空白微丸可以直接将色素或色淀加在丸芯辅料中，各微丸加不同的颜色的色素或色淀，这样经压片后微丸片就形成了彩色微丸片，并且内部彩丸大小相同，均匀性好，患者容易接受。

复方微丸片的具体制备方法如下：

一、制备硝苯地平缓释微丸

采用挤出滚圆、流化床或离心造粒成丸法制备硝苯地平含药丸芯。选择30-40目含药丸芯，采用流化床、离心包衣造粒机或包衣锅等设备在含药丸芯表面包上丙烯酸树酯类缓释衣膜。还可添加柠檬酸三乙酯、丙二醇等增塑剂，以进一步增加包衣膜的机械强度和柔韧性。可添加一定量的色素、色淀，防粘剂和防静电剂等，以制备光亮美观，符合病人生理心理需要的彩色微丸。

二、制备阿替洛尔缓释微丸

采用空白丸芯上药法、挤出滚圆成丸法和离心造粒包衣法制备阿替洛尔含药丸芯。选择30-40目含药丸芯，采用流化床、离心包衣造粒机或包衣锅等设备在含药丸芯表面包上丙烯酸树酯类缓释衣膜。可添加柠檬酸三乙酯、丙二醇等增塑剂，以增加包衣膜的机械强度和柔韧性。可添加一定量的色素、色淀，防粘剂和防静电剂等，以制备光亮美观，符合病人生理心理需要的彩色微丸。

三、制备硝苯地平/阿替洛尔复方微丸片

采用挤出滚圆成丸法和离心造粒法制备空白微丸。将上述制得的硝苯地平缓释微丸、阿替洛尔缓释微丸和空白微丸混合均匀后压片，制备彩色微丸片。

附图说明

图1是丙烯酸树酯不同包衣增重的硝苯地平缓释微丸的释药曲线

图2是丙烯酸树酯不同包衣增重的阿替洛尔缓释微丸的释药曲线

图3是24小时乙基纤维素包衣的硝苯地平缓释微丸的释药曲线

图4是12小时乙基纤维素包衣的阿替洛尔缓释微丸的释药曲线

图5是24小时丙烯酸树酯包衣的硝苯地平缓释微丸的释药曲线

图6是12小时丙烯酸树酯包衣的阿替洛尔缓释微丸的释药曲线

具体实施方式

通过以下的实施例来进一步阐明硝苯地平/阿替洛尔复方微丸片及其制备方法。

实施例1

称取5g阿替洛尔，5g微晶纤维素和3g酒石酸，混合均匀，用聚维酮K30的2％水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆制备阿替洛尔含药丸芯，筛取30-40目待用。

称取上述10g阿替洛尔含药丸芯于流化床中。将0.267g滑石粉和0.002g亮蓝色色淀加入15ml水中混合搅拌得混悬液，临用前加入由0.533g甲基丙烯酸甲酯∶丙烯酸丁酯1∶1.5聚合物、15ml水和15ml乙醇组成的包衣液中，调整风速、温度和包衣液流速，保证良好的流化状态，包衣增重约8％，制备阿替洛尔缓释微丸，含药量35.6％。

称取10g硝苯地平与20g聚乙二醇6000制备固体分散体，称取10g上述固体分散体和10g微晶纤维素，混合均匀，用聚维酮K30的2％水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆制备硝苯地平含药丸芯，筛取30-40目待用。

称取上述10g硝苯地平含药丸芯于流化床中。将0.667g滑石粉和0.002g胭脂红色淀加入15ml水中混合搅拌得混悬液，临用前加入由1.333g甲基丙烯酸甲酯∶丙烯酸丁酯1∶1.5聚合物、15ml水和15ml乙醇组成的包衣液中，调整风速、温度和包衣液流速，保证良好的流化状态，包衣增重约20％，制备硝苯地平缓释微丸，含药量约13.9％。

称取40g微晶纤维素和60g聚乙二醇6000混合均匀，在离心造粒包衣机中制备空白微丸，润湿剂采用乙醇/水(50/50)，筛取30-40目待用。

称取14.04g阿替洛尔缓释微丸、14.4g硝苯地平缓释微丸和28.44g空白微丸，混合均匀，压制100片。

释放曲线见图7。

实施例2

称取5g阿替洛尔，5g微晶纤维素和3g酒石酸，混合均匀，用聚维酮K30的2％水溶液作为粘合剂制软材，离心造粒包衣制备阿替洛尔含药丸芯，筛取30-40目待用。

称取上述10g阿替洛尔含药丸芯于离心造粒包衣机中。将0.833g滑石粉和0.002g亮蓝色色淀加入15ml水中混合搅拌得混悬液，临用前加入由1.667g甲基丙烯酸甲酯∶丙烯酸乙酯1∶2聚合物、15ml水和15ml乙醇组成的包衣液中，调整风速、温度和包衣液流速，包衣增重约25％，制备阿替洛尔缓释微丸，含药量约30.77％。

称取10g硝苯地平与20g聚乙二醇4000制备固体分散体，称取10g上述固体分散体和10g微晶纤维素，混合均匀，用聚维酮K30的2％水溶液作为粘合剂制软材，离心造粒包衣制备硝苯地平含药丸芯，筛取30-40目待用。

称取上述10g硝苯地平含药丸芯于离心造粒包衣机中。将0.3335g滑石粉和0.002g胭脂红色淀加入15ml水中混合搅拌得混悬液，临用前加入由0.667g甲基丙烯酸甲酯∶丙烯酸乙酯1∶2聚合物、15ml水和15ml乙醇组成的包衣液中，调整风速、温度和包衣液流速，包衣增重约10％，制备硝苯地平缓释微丸，含药量15.15％。

称取40g微晶纤维素和40g硬脂酸混合均匀，在离心造粒包衣机中制备空白微丸，润湿剂采用乙醇/水(80/20)，筛取30-40目待用。

称取16.25g阿替洛尔缓释微丸、13.2g硝苯地平缓释微丸和41.23g空白微丸，混合均匀，压制100片。

释放曲线见图8。

实施例3

称取5g阿替洛尔，10g微晶纤维素和3g酒石酸，混合均匀，用聚维酮K30的2％水溶液作为粘合剂制软材，流化床一步制备阿替洛尔含药丸芯，筛取30-40目待用。

称取上述10g阿替洛尔含药丸芯于流化床中。将0.5g滑石粉和0.002g亮蓝色色淀加入15ml水中混合搅拌得混悬液，临用前加入由1g甲基丙烯酸甲酯∶丙烯酸丁酯1∶2聚合物、15ml水和15ml乙醇组成的包衣液中，调整风速、温度和包衣液流速，保证良好的流化状态，包衣增重约15％，制备阿替洛尔缓释微丸，含药量24.15％。

称取10g硝苯地平与40g聚乙二醇6000制备固体分散体，称取10g上述固体分散体和10g微晶纤维素，混合均匀，用聚维酮K30的2％水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆制备硝苯地平含药丸芯，筛取30-40目待用。

称取上述10g硝苯地平含药丸芯于流化床中。将0.667g滑石粉和0.002g胭脂红色淀加入15ml水中混合搅拌得混悬液，临用前加入由1.333g甲基丙烯酸甲酯∶丙烯酸丁酯1∶2聚合物、15ml水和15ml乙醇组成的包衣液中，调整风速、温度和包衣液流速，保证良好的流化状态，包衣增重约30％，制备硝苯地平缓释微丸，含药量约7.7％。

称取40g微晶纤维素、20g聚乙二醇4000和20g硬脂酸混合均匀，在流化床中一步制备空白微丸，润湿剂采用乙醇/水(50/50)，筛取30-40目待用。

称取20.7g阿替洛尔缓释微丸、26.0g硝苯地平缓释微丸和70.05g空白微丸，混合均匀，压制100片。

释放曲线见图9。