喷昔洛韦微乳凝胶制剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种喷昔洛韦微乳凝胶制剂及其制备工艺，属于医药技术领域。该制剂由喷昔洛韦、表面活性剂、助表面活性剂、油相、水以及卡波姆组成，可用于经皮给药。制备方法简便，质量易于控制，稳定性好。同现有乳膏剂比较，能够显著提高药物的单位面积累积渗透量，提高了表皮及真皮中滞留药量，并且具有一定的缓释作用，可减少给药次数及给药量；并且用药方便，不污衣物。该药适于临床广泛应用。

说明书

技术领域

本发明涉及喷昔洛韦微乳凝胶制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

喷昔洛韦(Penciclovir，PCV)为第3代核苷类广谱抗病毒药，该药为阿昔洛韦衍生物，其结构代谢及抗病毒谱与阿昔洛韦很相似，对I型、II型单纯疱疹病毒(HSV-I，II)，水痘-带状疱疹(VZV)，乙型肝炎病毒(HBV)，非洲淋巴细胞瘤病毒(EBV)和巨细胞病毒(CMV)等病毒有抑制作用。喷昔洛韦可迅速进入疱疹病毒感染和未感染细胞，但只在疱疹病毒感染细胞中发挥其选择性抗病毒作用。其活性形式在细胞内的半衰期比阿昔洛韦高14倍且易被细胞浓集，是一种比ACV更为有效的抗病毒药物。但是喷昔洛韦胃肠道吸收较差，口服生物利用度仅为5％～10％，局部治疗时效果较好。由于喷昔洛韦属难溶性药物，在水或乙醇中微溶，在乙醚或氯仿中几乎不溶，因此药物本身的皮肤渗透性能较差，临床应用受限。为提高喷昔洛韦在病毒感染局部的药物浓度、增强局部的抗病毒能力和减少全身给药引起的不良反应，探讨其经皮肤局部给药的可行性具有重要意义。

微乳是粒径为10～100nm的胶体分散体系，大小均匀。微乳作为透皮药物载体用于经皮给药，能够增加对难溶性药物的溶解度，形成较高的浓度梯度，明显增大药物的透皮扩散速率，促进药物经皮吸收。微乳粒径小且分布均匀，使被包容的药物分散度提高，并且微乳的结构能够改变药物的亲和力，有利于药物进入并通过角质层，从而突破角质层的屏障作用，同时，微乳中的成分具有渗透促进剂的作用，因此可以促进药物透皮速率和透皮量，维持恒定的有效血药浓度。并且微乳的稳定性好，加热或离心都不会发生分层。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种喷昔洛韦凝胶制剂及其制备方法，提高喷昔洛韦的经皮吸收速率及透皮量以及形成制剂的稳定性。

本发明的技术方案如下：

一种喷昔洛韦微乳凝胶制剂，以喷昔洛韦作为原料药，采用表面活性剂、助表面活性剂、油相、水以及凝胶基质组成的凝胶作为药物载体。

上述的喷昔洛韦微乳凝胶制剂，优选的组分重量百分比如下：

A液：喷昔洛韦        0.1％～1％

     表面活性剂      10％～35％

     助表面活性剂    20％～45％

     油相            3％～8％

     水              余量；

B液：凝胶基质        3％～18％

     水              余量。

优选的，上述表面活性剂为选自下列之一或组合：

蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯一聚氧丙稀共聚物、乳化剂OP、辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、氢化蓖麻油、卵磷脂、十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、阿洛索-OT、十二烷基苯磺酸钠。所述的脂肪酸山梨坦优选自下列之一：司盘20，司盘40，司盘60，司盘65，司盘80，司盘85。所述的聚山梨酯优选自下列之一：吐温-20，吐温-40，吐温-60，吐温-65，吐温-80，吐温-85。

优选的，上述助表面活性剂选自下列之一或组合：

乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、正丁醇、正辛醇、正庚醇、二乙二醇单乙醚、甘油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇400。

优选的，上述油相选自下列之一或组合：

花生油、豆油、蓖麻油、橄榄油、油酸、亚油酸乙酯、油酸乙酯、中等链长的甘油三酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙烯乙二醇单/双辛酸酯、甘油单辛酸酯。

优选的，上述凝胶基质为卡波姆类。

上述的本发明的喷昔洛韦微乳凝胶制剂的制备方法，步骤如下：

(1)将表面活性剂与助表面活性剂混合均匀后，加入油相，用搅拌、振荡、超声或涡旋方式混匀，形成空白微乳浓缩液，再加入水，混匀后加入喷昔洛韦，充分溶解得均匀透明的喷昔洛韦微乳液，即A液。

(2)精密称取处方量凝胶基质，加入水中，搅拌30～60min后静置，使其充分溶胀、分散均匀，得B液。

(3)将A液缓慢加入B液中，并搅拌均匀，调pH6～8即得。

小鼠离体透皮研究表明：本发明所制备的喷昔洛韦微乳凝胶制剂的经皮渗透速率明显高于上市乳膏对皮肤的渗透速率(P＜0.05)，能够将药物在12h的单位面积累积渗透量提高到上市乳膏的5倍以上，能显著促进喷昔洛韦的透皮吸收。

小鼠在体透皮研究表明：本发明所制备的喷昔洛韦微乳凝胶制剂透过角质层的能力显著高于上市乳膏剂，能在短时间内深入到皮肤深层发挥药效，并且具有一定的缓释作用。

本发明喷昔洛韦微乳凝胶制剂制备简单，采用搅拌、振荡、超声、涡旋等方式将各组分混匀，将药物充分溶解，即可得喷昔洛韦微乳液。将凝胶基质分散于水中静置一定时间，使其充分溶胀。将得到的微乳液缓慢加入到溶胀好的凝胶基质中，调节pH6～8，搅拌均匀，即得。得到得凝胶外观均匀透明，稳定性好。

本发明所选择的表面活性剂、助表面活性剂、油相和凝胶基质均为药剂学上广泛应用的药用辅料，具有无毒、无刺激性的特性。通过处方筛选和优化，当配比适当时，表面活性剂、助表面活性剂、油相和水在搅拌、涡旋或超声的条件下即可形成微乳。由于微乳的粘度比较低，因而用于经皮给药的时候，选择将其制成凝胶。将微乳制成凝胶一方面便于给药，另一方面还能够起到缓释长效的目的。

附图说明

图1是本发明实施例1的喷昔洛韦微乳电镜照片，放大29000倍。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。

实施例1.喷昔洛韦微乳凝胶制剂，组分如下：

A液：喷昔洛韦                      0.6g

     聚氧乙烯蓖麻油(表面活性剂)    20g

     乙醇(助表面活性剂)     30g

     油酸(油相)             5g

     加水至                 100g

B液：卡波姆940(凝胶基质)    0.8g

     水                     19.2g。

制备方法如下：

(1)A液制备：称取油酸5g，聚氧乙烯蓖麻油20g，乙醇30g，搅拌使混合均匀，加水至总重99.4g，搅拌并平衡30min得澄清透明的空白微乳；在空白微乳中加入0.6g喷昔洛韦，搅拌得澄清透明的喷昔洛韦微乳液。

(2)B液制备：称取卡波姆940 0.8g，加水至20g，搅拌并静置24h使溶胀完全。

(3)将A液缓慢加入B液中，并不停搅拌，调pH6～8即得。

按照实施例1制备的含喷昔洛韦0.5％的微乳凝胶，在12h时的单位面积累积渗透量为506.91μg·cm^-2，是1％喷昔洛韦乳膏的2.9倍；将所得凝胶在密闭、阴凉避光的条件下保存，在(40±2)℃、相对湿度(75±5)％条件下加速实验6个月，制剂的外观和含量与开始时比较，均无明显变化

实施例2.喷昔洛韦微乳凝胶制剂，组分如下：

A液：喷昔洛韦                     0.5g

     吐温80(表面活性剂)           30g

     聚乙二醇400(助表面活性剂)    25g

     油酸乙酯(油相)               4g

     加水至                       100g

B液：卡波姆940(凝胶基质)          1.0g

     水                           19.0g。

制备方法如下：

(1)A液制备：称取油酸乙酯4g，吐温-80 30g，聚乙二醇400 25g，搅拌使混合均匀，加水至总重99.5g，搅拌并平衡30min得澄清透明的空白微乳；在空白微乳中加入0.5g喷昔洛韦，搅拌得澄清透明的喷昔洛韦微乳液。

(2)B液制备：称取卡波姆940 1.0g，加水至20g，搅拌并静置24h使溶胀完全。

(3)将A液缓慢加入B液中，并不停搅拌，调pH6～8即得。

按照实施例2制备的含喷昔洛韦0.5％的微乳凝胶，在12h时的单位面积累积渗透量为388.65μg·cm^-2，是1％喷昔洛韦乳膏的2.3倍；将所得凝胶在密闭、阴凉避光的条件下保存，在(40±2)℃、相对湿度(75±5)％条件下加速实验6个月，制剂的外观和含量与开始时比较，均无明显变化

实施例3.喷昔洛韦微乳凝胶制剂，组分如下：

A液：喷昔洛韦                               0.5g

     辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯(表面活性剂)    23g

     二乙二醇单乙醚(助表面活性剂)           21g

     肉豆蔻酸异丙酯(油相)                   6g

     加水至                                 100g

B液：卡波姆(凝胶基质)934 1.2g

     水                  18.8g。

制备方法如下：

(1)A液制备：称取肉豆蔻酸异丙酯6g，辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯23g，二乙二醇单乙醚21g，搅拌使混合均匀，加水至总重99.5g，搅拌并平衡30min得澄清透明的空白微乳；在空白微乳中加入0.5g喷昔洛韦，搅拌得澄清透明的喷昔洛韦微乳液。

(2)B液制备：称取卡波姆9341.2g，加水至20g，搅拌并静置24h使溶胀完全。

(3)将A液缓慢加入B液中，并不停搅拌，调pH6～8即得。

实施例4.喷昔洛韦微乳凝胶制剂，组分如下：

A液：喷昔洛韦                     0.4g

     乳化剂OP(表面活性剂)         35g

     1，2-丙二醇(助表面活性剂)    20g

     油酸乙酯(油相)               3g

     加水至                       100g

B液：卡波姆(凝胶基质)934          1.6g

     水                           18.4g。

制备方法如下：

(1)A液制备：称取油酸乙酯3g，乳化剂OP 35g，1，2-丙二醇20g，搅拌使混合均匀，加水至总重99.6g，搅拌并平衡30min得澄清透明的空白微乳；在空白微乳中加入0.4g喷昔洛韦，搅拌得澄清透明的喷昔洛韦微乳液。

(2)B液制备：称取卡波姆934 1.6g，加水至20g，搅拌并静置24h使溶胀完全。

(3)将A液缓慢加入B液中，并不停搅拌，调pH6～8即得。