一种(R)－托利洛尔的合成方法

摘要

本发明公开了一种(R)－托利洛尔的合成方法。该方法以间甲酚和高光学纯的(R)－3－氯－1，2－丙二醇为原料，经缩合、氯化亚砜环化、异丙胺化开环得到高对映体纯的(R)－托利洛尔。该合成方法原料廉价易得，操作简单，条件温和，周期短，产物的收率和光学纯度高，有较好的工业化应用前景。

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机物的合成方法，具体地说是涉及一种(R)-托利洛尔的合成方法。

背景技术

托利洛尔(Betasantin，Toliprolol)，又名甲苯心安，化学名为(R，S)-1-异丙胺基-3-间甲苯氧基-2-丙醇。它属于无内在活性，有膜稳定作用的非选择性β-受体阻断剂。β-受体阻断剂是20世纪60年代发展起来的一类治疗心血管疾病的药物，在对抗心绞痛、心律失常和高血压上显示了良好效果，其重要性已得到全球医药界的认可，已成为治疗心血管疾病的基本药物之一。在对抗心力衰竭和心肌梗塞上效果尤其突出，是当前治疗慢性心力衰竭和心肌梗死的重要手段。

目前，该药在临床上主要是以消旋体形式供给的，而药理学研究表明(J MedChem 33：1)：β-受体阻断剂类药物，其不同对映异构体对β-受体的阻断作用相差很大，有些产品，其对映异构体具有不同的药理活性。近年来，随着合成技术的发展和用药安全性要求的提高，提供单一异构体形式的手性药物已成为医药工业领域的发展趋势和新的要求。

传统的(R)-托利洛尔的合成方法(British Pat.No.1,069,343；GB：1,136,919)是以二(对甲苯基)-D-酒石酸拆分外消旋托利洛尔，通过分步结晶的办法得到(R)-托利洛尔二(对甲苯基)-D-酒石酸盐，再调碱得到(R)-托利洛尔。该方法需要化学计量的手性试剂，且该试剂价格昂贵，不适于工业化应用。

发明内容

为了克服背景技术中的不足，本发明的目的在于提供操作简单、产物收率和光学纯度高且生产成本低的一种(R)-托利洛尔的合成方法。

本发明采用技术方案如下：

该方法的步骤如下：

a)将间甲酚溶于有机溶剂中，与氢氧化钠和(R)-3-氯-1，2-丙二醇的摩尔比为1∶1.1～2.0∶1.3～4，在相转移催化剂存在下，于55～85℃反应3～10小时，趁热过滤，重结晶得(R)-3-间甲苯氧基-1，2-丙二醇。

b)将(R)-3-间甲苯氧基-1，2-丙二醇溶于二氯甲烷中，与氯化亚砜的摩尔比为1∶1.0～1.5，于-15～5℃滴加氯化亚砜，滴毕，-10～25℃反应0.5～5小时，萃取，干燥，浓缩得浅黄色液体(S)-4-间甲苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物。

c)(S)-4-间甲苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物与异丙胺以1∶20～100摩尔比溶于有机溶剂中，50～90℃反应3～10小时，浓缩、碱液溶解、萃取、干燥、重结晶得白色固体(R)-1-异丙胺基-3-间甲苯氧基-2-丙醇。

在a)步骤中所述的有机溶剂为无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或叔丁醇；所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基硫酸氢铵；所述的重结晶所用的溶剂为水、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、环己烷和四氯化碳中的一种或两种。

在c)步骤中所述的有机溶剂为乙腈、乙醇、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氧六环或二甲基亚砜；所述的碱液为摩尔浓度为0.5～2的氢氧化钠溶液、0.5～2的氢氧化钾溶液、0.5～3的碳酸钠溶液或饱和0.5～3的碳酸氢钠溶液；所述的重结晶所用的溶剂为水、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、环己烷、甲苯或四氯化碳。

本发明与背景技术相比具有的有益效果是：

1)手性Salen-Co^III催化剂催化水解动力学拆分末端环氧氯化物技术的应用，可以方便、经济地得到高光学纯的末端环氧化物和二醇。(R)-3-氯-1，2-丙二醇已经成为一种廉价、易得的化工原料。

2)文献(Russian Chemical Bulletin，International Edition 53：1)报道部分3-芳氧基-1，2-丙二醇具有自我拆分的能力。而我们通过实验结果证明，(R)-3-间甲苯氧基-1，2-丙二醇的光学纯度可以通过重结晶的方法得以提高。(R)-3-间甲苯氧基-1，2-丙二醇与氯化亚砜反应成环，生成亚硫酸酯后，再与异丙胺缩合生成(R)-托利洛尔，既可以有效地保持(R)-3-间甲苯氧基-1，2-丙二醇的构型，又减少了由于2-羟基取代和双羟基取代所产生的副产物，故该方法目标产物的光学纯度和收率都较高。

3)该方法反应条件温和，操作简单，周期短，有较好的工业化应用前景。

具体实施方式

为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：

实施例1：(R)-托利洛尔(化合物3)的制备

(1)制备化合物1[(R)-3-间甲苯氧基-1，2-丙二醇]

将间甲酚(10.8g，0.1mol)溶于120mL无水乙醇中，室温下分批加入氢氧化钠(5.1g，0.13mol)，再加入相转移催化剂四丁基溴化铵(0.16g，0.5mmol)，滴加(R)-3-氯-1，2-丙二醇(14.4g，0.13mol)，滴毕，70～73℃反应5小时，反应完毕，趁热过滤，滤液减压浓缩，石油醚重结晶得白色固体(R)-3-间甲苯氧基-1，2-丙二醇14.8g，收率81.2％，实验数据如下：

mp 60-62℃，[α]_D²⁰＝-9.5(c 1.0，EtOH)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.33(s，3H，CH₃)，3.71-3.84(m，2H，CH₂OH)，4.04-4.06(m，2H，ArOCH₂)，4.11-4.13(m，1H，CH)，6.72-7.20(m，4H，ArH)；IR(KBr)cm^-1：3390，2930，1610，1590，1490，1453，1290，1160，1056，923，770，690；CI-MS：183(M+1)。

(2)制备化合物2[(S)-4-间甲苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物]

将化合物1(9.1g，0.05mol)溶于70mL二氯甲烷中，控温-5～0℃滴加氯化亚砜(6.5g，0.055mol)和10mL二氯甲烷的混合溶液，滴毕，控温0～5℃反应约5小时，反应完毕后，缓慢加入60mL水，分层，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机层，水(60mL×2)洗有机层，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩得浅黄色液体(S)-4-间甲苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物10.8g，收率94.4％，实验数据如下：

气相色谱含量含量：97.8％(分析条件为：柱长30m，直径0.25mm的AT·SE-30毛细管柱；氢火焰检测；柱温：250℃，监测器温度：280℃；载气为N₂，流速：30ml/min，氢气流速：1.5ml/min)；[α]_D²⁰＝-47.3(c 1.0，EtOH)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.03(s，3H，CH₃)，4.65-5.27(m，2H，ArOCH₂)，3.98-4.50(m，3H)，6.69-7.25(m，4H，ArH)。

(3)制备化合物3[(R)-托利洛尔]

将化合物2(2.3g，0.01mol)和异丙胺(17mL，0.20mol)溶于34mL DMF中，60～70℃反应6小时，反应完毕，先常压回收异丙胺，再减压回收DMF，加入60mL 1M的NaOH溶液溶解，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，石油醚重结晶得白色固体(R)-托利洛尔1.83g，收率82.1％，实验数据如下：

mp 53-55℃；[α]_D²⁰＝+9.9(c 1.0，EtOH)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.09(d，J＝6.4，6H，(CH₃)₂)，2.31(s，3H，CH₃)，2.72-2.75(m，1H，CH)，2.78-2.90(m，2H，CH₂NH)，3.96-4.03(m，3H，ArOCH₂，CH)，6.70-7.18(m，4H，ArH)。IR(KBr)cm^-1：3430，3306，2924，2874，1680，1581，1470，1383，1291，1255，895，766，687。CI-MS：224(M+1)。

实施例2：

(1)制备化合物1[(R)-3-间甲苯氧基-1，2-丙二醇]

将间甲酚(10.8g，0.1mol)溶于120mL无水甲醇中，室温下分批加入氢氧化钠(8.0g，0.2mol)，再加入相转移催化剂四丁基溴化铵(0.16g，0.5mmol)，滴加(R)-3-氯-1，2-丙二醇(25.4g，0.23mol)，滴毕，55～60℃反应10小时，反应完毕，趁热过滤，滤液减压浓缩，无水乙醇和四氯化碳(V∶V＝5∶95)重结晶得白色固体(R)-3-间甲苯氧基-1，2-丙二醇14.9g，收率81.6％，mp 60-62℃，[α]_D²⁰＝-9.3(c 1.0，EtOH)。

(2)制备化合物2[(S)-4-间甲苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物]

将化合物1(9.1g，0.05mol)溶于70mL二氯甲烷中，控温-15～-10℃滴加氯化亚砜(8.8g，0.074mol)和10mL二氯甲烷的混合溶液，滴毕，控温5～10℃反应约1.5小时，反应完毕后，缓慢加入60mL水，分层，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机层，水(60mL×2)洗有机层，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩得浅黄色液体(S)-4-间甲苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物10.9g，收率95.3％，气相色谱含量含量：97.3％，[α]_D²⁰＝-47.2(c 1.0，EtOH)。

(3)制备化合物3[(R)-托利洛尔]

将化合物2(2.3g，0.01mol)和异丙胺(85mL，1.0mol)溶于34mL乙腈中，50～60℃反应10小时，反应完毕，先常压回收异丙胺，再减压回收乙腈，加入60mL 2M的NaOH溶液溶解，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，甲苯重结晶得白色固体(R)-托利洛尔1.86g，收率83.4％，mp 53-55℃；[α]_D²⁰＝+9.9(c 1.0，EtOH)。

实施例3：

(1)制备化合物1[(R)-3-间甲苯氧基-1，2-丙二醇]

将间甲酚(10.8g，0.1mol)溶于120mL异丙醇中，室温下分批加入氢氧化钠(6.0g，0.15mol)，再加入相转移催化剂四丁基溴化铵(0.16g，0.5mmol)，滴加(R)-3-氯-1，2-丙二醇(44.3g，0.4mol)，滴毕，80～85℃反应3小时，反应完毕，趁热过滤，滤液减压浓缩，环己烷重结晶得白色固体(R)-3-间甲苯氧基-1，2-丙二醇15.1g，收率82.8％，mp 60-62℃，[α]_D²⁰＝-9.5(c 1.0，EtOH)。

(2)制备化合物2[(R)-4-间甲苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物]

将化合物1(9.1g，0.05mol)溶于70mL二氯甲烷中，控温0～5℃滴加氯化亚砜(7.7g，0.065mol)和10mL二氯甲烷的混合溶液，滴毕，控温20～25℃反应约0.5小时，反应完毕后，缓慢加入60mL水，分层，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机层，水(60mL×2)洗有机层，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩得浅黄色液体(R)-4-间甲苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物10.4g，收率90.9％，气相色谱含量含量：97.3％，[α]_D²⁰＝-47.3(c 1.0，EtOH)。

(3)制备化合物3[(R)-托利洛尔]

将化合物2(2.3g，0.01mol)和异丙胺(34mL，0.40mol)溶于50mL DMSO中，80～90℃反应3小时，反应完毕，先常压回收异丙胺，再减压回收DMSO，加入60mL 1.5M的KOH溶液溶解，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，环己烷重结晶得白色固体(R)-托利洛尔1.82g，收率81.7％，mp 53-55℃；[α]_D²⁰＝+9.g(c 1.0，EtOH)。