包含一种抗真菌剂以及一种选自香芹醇、丁香酚、麝香草酚、冰片、香芹酚、α－紫罗兰酮和β－紫罗兰酮的活性物质的药物组合物

摘要

本发明涉及一种药物组合物。本发明的药物组合物包括：至少一种第一治疗活性物质，选自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚、α－紫罗兰酮、β－紫罗兰酮以及它们的异构体和衍生物及混合物组成的组，以及至少一种第二治疗活性物质，该第二治疗活性物质是一种抗真菌剂。

说明书

技术领域

本发明涉及药物组合物以及该组合物的应用，该组合物包含两种治疗活性物质，其中一种对另一种施加协同增效作用。

背景技术

人们知道，治疗药剂的效力取决于所用的剂量，在部分耐药性的情况下这使得有必要增加治疗药剂的剂量以便获得所期望的效力。这种剂量增加导致有害作用和急性或慢性毒的问题，可能会显著地使受治疗患者的状况复杂化。

所述部分耐药性可以转变成完全耐药性。在这种情况下，增加剂量不再具有任何有益的治疗效应，仅观察到毒性效应。在这种情况下的治疗包括改变治疗药剂。

这一连串事件本身可以重复并导致最严重的情况：对多种治疗药剂的完全耐药性(多药耐药)。

例如，特别是，免疫抑制患者变得越来越难以治疗并且他们的预期寿命会相应缩短。此外，给予高剂量治疗药剂会显著地影响他们的生活质量。

发明内容

本发明通过提出结合至少两种治疗活性物质来减轻这些问题，其中一种治疗活性物质增强另一种治疗活性物质的活性，这不仅使得可以降低每种治疗活性物质剂量而且也使得可以治疗被耐药性微生物感染的患者。

在这方面，本发明提供了一种药物组合物，其特征在于它包含；

-至少一种第一治疗活性物质，该第一治疗活性物质选自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮、以及它们的异构体、衍生物和混合物组成的组，以及

-至少一种第二治疗活性物质，该第二治疗活性物质是一种抗真菌剂。

可以通过化学合成或从植物来源获得第一治疗物质。

优选地，在本发明组合物中的抗真菌剂选自由多烯类化合物、咪唑类、三唑类、核苷类似物、丙烯胺类、棘球白素类、粪壳菌素类、吗啉、灰黄霉素、cyclopiroxolamine、二硫化硒，和它们的混合物组成的组。

更优选地，抗真菌剂选自由制霉菌素、两性霉素B、酮康唑、益康唑、咪康唑、克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、沃利康唑、泊沙康唑、5-氟胞嘧啶、naftafin、特比萘芬(terbinafin)、卡泊芬净、阿莫罗芬(amorolfin)，及它们的衍生物与混合物组成的组。

一种更特别优选的抗真菌组合物是这样一种组合物，其中该第一治疗活性物质为香芹酚或丁香酚，并且该抗真菌剂为氟康唑。

另一个更特别优选的抗真菌组合物是这样一种组合物，其中第一治疗活性物质为香芹酚或丁香酚，该抗真菌剂选自沃利康唑、卡泊芬净、伊曲康唑、5-氟胞嘧啶和它们的混合物。

本发明还提出了一种试剂盒，其特征在于，该试剂盒包括至少一个第一容器，该容器容纳有第一治疗活性物质，该第一治疗活性物质选自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮、以及它们的异构体、衍生物和混合物组成的组，以及至少一个第二容器，该容器容纳有第二治疗活性物质，该第二治疗活性物质是一种抗真菌剂。

最后本发明提出了一种用于治疗一种真菌感染的方法，其特征在于，同时或顺序地给予一个被真菌感染的患者至少一种第一治疗活性物质以及至少一种第二治疗活性物质，该第一治疗活性物质选自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮、以及它们的异构体、衍生物和混合物组成的组，该第二治疗活性物质是一种抗真菌剂。

优选地，在所述方法中，同时或顺序地给予患有一种真菌感染的一个患者在10mg/kg体重/天至200mg/kg体重/天之间的所述第一治疗活性物质、以及在2mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天之间的第二治疗活性物质，该第二治疗活性物质是一种抗真菌剂。

优选地，在此方法中，该第一治疗活性物质选自由香芹酚、丁香酚和麝香草酚组成的组，该第二治疗活性物质选自由氟康唑、沃利康唑、伊曲康唑、5-氟胞嘧啶和卡泊芬净及它们的混合物组成的组。

从以下参照附图的解释性描述中，将会更好地理解本发明并且更清楚它的其他目的和优点。

附图说明

图1示出了单独氟康唑和单独香芹酚与根据本发明的含有氟康唑和香芹酚的药物组合物相比较的对白色念珠菌培养物的杀真菌作用的动力学实验结果。

图2示出了在实验性感染小鼠全身念珠菌病模型中的体内实验结果，这些小鼠是未被治疗的，或者是单独使用氟康唑治疗、单独使用香芹酚治疗、或使用根据本发明的含有氟康唑和香芹酚的药物组合物治疗。

具体实施方式

根据本发明的药物组合物含有作为第一治疗活性物质的麝香草酚、丁香酚、香芹酚、冰片、香芹醇、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮、以及它们的异构体、衍生物以及任何混合物。

所述的化合物具有熟知的抗真菌特性并且必须是纯的。

在不同芳香族的植物提取物中发现有不同比例的麝香草酚、丁香酚、香芹酚、冰片、香芹醇、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮，也就是说，它们可以从这样的植物中纯化出来。然而，它们可以简单地通过化学合成而获得。

事实上，本发明人现已发现，所述化合物对许多治疗活性物质(包括已知的抗真菌剂，它们已在本领域用作特效药)具有增强效应。

因而本发明的药物组合物中包含的第二治疗活性物质是一种抗真菌剂，其本身已经是熟知的并且已经用作此领域的特效药并且其活性被增强。

那些可用于本发明药物组合物中的并且其效应将被该第一治疗活性物质增强的已经作为本领域特效药的已知的抗真菌剂的实例归为三类：以5-氟胞嘧啶为代表的嘧啶类、以氟康唑、沃利康唑、伊曲康唑为代表的吡咯类和以卡泊芬净为代表的棘球白素类。

所述化合物可以单独使用或彼此联合使用。如果它们的衍生物具有抗真菌活性，也可以使用它们的衍生物。

特别优选的是氟康唑、沃利康唑、卡泊芬净和5-氟胞嘧啶更特别的是与香芹酚、丁香酚和/或麝香草酚联合使用。

当然，根据本发明的药物组合物并不限于仅使用上述提及的那些抗真菌素。事实上，考虑在本发明中所定义的该第一治疗活性物质施加的增强效应，也可以成功地使用其它已知或未来的抗真菌素。

可以对根据本发明的药物组合物进行配制，以便适用于同时或顺序地给予所述至少第一和第二治疗活性物质。

本发明的药物组合物的药物剂型应适合于它的应用。例如，它能以一种溶液、混悬剂、片剂的形式或其它形式加以使用。用于肠胃外给药的组合物通常是药用无菌溶液或悬浮液，这些药用无菌溶液或悬浮液可以可选地在使用前即时制备。

为了制备无水溶液或悬浮液，可以使用天然植物油如橄榄油、麻油或石蜡油或可注射的有机酯如油酸乙酯。该无菌水溶液可以由治疗活性物质在水中的溶液组成。在适当调节pH并且它们被制成等渗的情况下，例如通过加入足够量的氯化钠或葡萄糖，该水溶液适用于静脉给药。

事实上，考虑到抗真菌剂的化学结构，并且其次考虑到香芹醇、香芹酚、麝香草酚、丁香酚、冰片、α-紫罗兰酮以及β-紫罗兰酮的化学结构，我们认为，但不受此理论限制，香芹醇、香芹酚、麝香草酚、丁香酚、冰片、α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮以及它们的异构体、衍生物和混合物与该抗真菌剂相互作用，以形成具有一定结构的复合物，该复合物更容易扩散进入生理体液并且更容易扩散进入靶感染细胞的细胞质。

然而，已经表明，当在去污剂如吐温或曲拉通(Triton)或溶剂如乙醇或DMSO(二甲基亚砜)存在的情况下混合本发明的药物组合物的不同成分时，第一和第二治疗活性物质的活性分子与去污剂和溶剂的分子结合并且不形成增效的复合物。

现已发现，当使用含水琼脂悬浮液，当作为通过粘度进行扩散的方式时，则形成增效的复合物。

因此，优选在没有去污剂和没有溶剂的情况下制备本发明的药物组合物。例如，它将被制备成含水悬浮液，并通过加入非凝固浓度的琼脂(例如每升悬浮液1至5克琼脂)使其变成粘性的。

本发明的药物组合物使得可以利用每一种所述第一和第二治疗活性物质的更小剂量来治疗由耐药性微生物引起的局部或全身感染，其中上述剂量小于单独用所述第一和第二治疗活性物质的一种或另一种来治疗由于敏感微生物所引起的相同感染所需要的剂量。事实上，本发明的组合物可以做到：当和所述第二治疗活性物质联用时所述第一治疗活性物质的剂量比单独使用所述第一治疗活性物质时所需要的剂量大约低3至10倍，以及当和所述第一治疗活性物质联用时所述第二治疗活性物质的剂量比单独使用所述第二治疗活性物质时所需要的剂量大约低2至10倍。

因此提供了具有下述优点的治疗：

-对于敏感微生物，非常低的剂量是有效的，

-对于耐治疗药剂的微生物是有效的，

-对于耐多种治疗药剂的微生物是有效的，

-控制复发现象，

-控制耐药性微生物选择的现象。

在所有这些情况下，显著地降低了本领域技术人员熟知的毒性和/或有害作用的危险，这是由于所述增强效应(或称“协同增效作用”)使得可以给予非常低的剂量。

此外，由于使用少量的活性物质，所以治疗成本降低。

根据本发明的药物组合物可以具有脂质体的形式或以与载体如环糊精或聚乙二醇结合的形式。

本发明的药物组合物表现出简单和有效的方式来解决与一般的微生物制剂有关的问题，该些问题主要包括对治疗药剂的耐药性以及由于使用高剂量的治疗药剂所引起的毒性。

事实上，香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚以及它们的衍生物、混合物和异构体是简单分子，这些简单分子从未被描述为具有任何毒性并且它们的加入对第二治疗活性物质具有协同增效作用使得可以使用低得多的所述第二治疗活性物质的剂量。

在一个第一变通例中，用于治疗患有真菌感染的患者的方法包括给予所述患者由医师确定剂量的本发明的药物组合物，该药物组合物包含适宜剂量的至少一种所述第一治疗活性物质，连同适宜剂量的至少一种所述第二治疗物质，即，适宜的抗真菌剂。

在一个第二变通例中，用于治疗患有真菌感染的患者的方法包括顺序地给予所述患者由医师确定剂量的至少一种所述第一治疗活性物质，接着给予适宜剂量的至少一种所述第二治疗活性物质，即，适宜的抗真菌剂，或反过来也是一样。

在这方面，本发明提出了一种试剂盒，该试剂盒包括至少一个第一容器，该容器容纳有所述第一治疗活性物质中的一种，以及至少一个第二容器，该容器容纳有所述第二治疗活性物质中的一种。

所述试剂盒使健康护理人员一经要求即可以制备适宜剂量的所需第一治疗物质和适宜剂量的所需抗真菌剂的混合物，用于同时给药，或顺序地并分开地给予适宜剂量的至少一种所述第一治疗活性物质，接着给予适宜剂量的至少一种所述第二治疗活性物质，即，适宜的抗真菌剂，或反过来也是一样。然而，优选用于同时使用的混合物，以便在向患者给药以后立即使协同增效复合物形成并起作用。

以下描述不同实施方案的各个实例中，本发明将更加清楚，其中给出的实例是用来说明本发明而不是限制本发明。

实例1：用香芹酚增强的氟康唑(Fluc P)处理不同的白色念珠菌株

体外实验：确定对不同白色念珠菌株的最低杀真菌浓度(MFC)

用若干白色念珠菌株进行实验，其中菌株是在医院的环境中从空腔、阴道和消化道中分离的并具有不同的敏感性。使用的抗真菌剂是氟康唑，一种吡咯衍生物，吡咯衍生物是市场上最有效和最广泛使用的抗真菌药物之一。抗真菌药物组合物是通过将不同浓度的氟康唑和0.3克/升溶液或赋形剂的亚抑制浓度的香芹酚混合而制得。根据本发明的药物组合物对于增强的氟康唑命名为FLUC-P。在每一种情况下，单独用氟康唑、或者单独用香芹酚、或用本发明的组合物，确定了抗真菌活性。

表1给出了用来确定单位为μg/ml的最低杀真菌浓度(MFC)的静态实验结果。

表1

  处于指数生长期的  白色念珠菌  单独使用氟康唑  本发明的组合物  单独使用香芹酚  MFC(μg/ml)  MFC(μg/ml)  MFC(μg/ml)  敏感菌株  0.5  /  1000  中等耐药菌株  150  10  1000  高耐药菌株  ＞300  10  1000

表1示出了与单独使用氟康唑或单独使用香芹酚相比，本发明的组合物对这些具有不同敏感性的菌株具有显著的杀真菌活性。

的确，从表1中，可以看到与单独使用氟康唑或单独使用香芹酚相比，本发明的组合物对那些具有不同敏感性的菌株具有显著的杀真菌活性。

事实上，可以看到，通过使用浓度为0.3mg/ml(约比单独使用香芹酚的MFC低3倍)的香芹酚，产生杀真菌活性的氟康唑的浓度比单独使用氟康唑的MFC低15倍至30倍。

动力学实验

在高耐药白色念珠菌中进行动力学实验，用来比较单独使用浓度为300μg/ml的氟康唑、单独使用浓度为300μg/ml的香芹酚与含有150μg/ml氟康唑和300μg/ml香芹酚的本发明组合物的杀真菌活性。测量随时间的菌落形成单位(CFU，或集落形成单位)数量。

在图1中示出的结果清楚地表明只有本发明的组合物对高耐药菌株具有明显活性。

体内实验

通过静脉注射10,000,000个对氟康唑有适度耐药性的白色念珠菌细胞(菌落形成单位)，实验性地感染若干个15只小鼠的组。

第一组由对照小鼠组成，该组小鼠被感染并且未治疗。

第二组由感染小鼠组成，该组小鼠被感染24小时后，单独使用剂量为4mg/kg体重/天的氟康唑进行强饲法治疗。

第三组由感染小鼠组成，该组小鼠被感染24小时后，单独使用剂量为30mg/kg体重/天的香芹酚进行强饲法治疗。

第四组由感染小鼠组成，该组小鼠被感染24小时后，使用剂量为2mg/kg体重的氟康唑和30mg/kg体重的香芹酚进行强饲法治疗。

对于存活的动物治疗期是七天。测量随时间的存活率。结果在图2中给出，结果表明，在感染10天以后只有用药物组合物治疗的小鼠仍然存活。所有其他小鼠在感染第二天和第七天之间死亡。

对在实验期间死亡的小鼠(未治疗小鼠以及单独用氟康唑或单独用香芹酚治疗的那些小鼠)器官的检查表明，在肾、肺以及骨髓中存在高荷载的白色念珠菌。

相反，用本发明药物组合物进行治疗的并在停止治疗后10天处死的小鼠中没有在肺或骨髓中发现白色念珠菌。

在肾中，仅有两只动物仍然有非常低的白色念球菌荷载，该荷载相当于对照组中看到的荷载的5％。其他用本发明组合物治疗的动物在肾中没有真菌荷载。

因此，可以清楚地看到，通过香芹酚对氟康唑的增强效应给出了关于最低杀真菌浓度的降低和体外反应迅速的出人意料的结果。

这种增强效应也见于体内全身感染模型中。

现在，全身感染是最严重的并且威胁生命的感染形式之一并且是最难治疗的，尤其是在日益增长的耐药性细菌复发的情况下。

其他的数据示出，本发明的含有氟康唑和香芹酚的组合物在比治疗大鼠和小鼠局部实验性感染(阴道和口腔)所需剂量至少低两倍的剂量下，产生了出人意料的治疗效果。

实例2：用香芹酚增强的沃利康唑(Vorico-P)处理不同的白色念珠菌株

用若干在医院环境中分离的具有不同敏感性的白色念珠菌株进行实验。使用的抗真菌剂是沃利康唑，它是一种吡咯衍生物并且是市场上最新的抗真菌药之一。根据本发明的一种抗真菌药物组合物是通过将不同浓度的沃利康唑和0.3克/升溶液或赋形剂的亚抑制浓度的香芹酚混合而制得。根据本发明的药物组合物对于增强的沃利康唑命名为Vorico-P。在每一种情况下，单独用沃利康唑、或单独用香芹酚、或用本发明的组合物，确定了抗真菌活性。

表2给出了用来确定单位为μg/ml的最低抑菌浓度(MIC)和最低杀真菌浓度(MFC)的静态实验结果。

表2

  处于指数生长期的  白色念珠菌  单独使用沃利康唑  Vorico-P  单独使用香芹酚  MIC(μg/ml)  MFC(μg/ml)  MFC(μg/ml)  敏感菌株  ＜0.05  /  1000  耐药菌株  10  ＜1  1000

表2示出了与单独使用沃利康唑或单独使用香芹酚相比，本发明组合物对沃利康唑-耐药菌株具有显著的杀真菌活性。

事实上，可以从表2中看出，通过使用浓度为0.3mg/ml(比单独使用香芹酚的MFC低3.3倍)的香芹酚，产生对耐药菌株杀真菌活性的沃利康唑浓度比能产生抗真菌活性的单独使用的沃利康唑的浓度至少低10倍。

因此，可以看出通过香芹酚对沃利康唑的增强效应不仅使沃利康唑剂量大大降低，而且将它的抑真菌活性转变成为杀真菌作用。

实例3：用香芹酚增强的卡泊芬净(Caspo-P)处理不同的白色念珠菌株

用若干在医院环境中分离的具有不同敏感性的白色念珠菌株进行实验。使用的抗真菌剂是棘球白素类中的卡泊芬净，卡泊芬净是市场上最新的抗真菌药。根据本发明的一种抗真菌药物组合物是通过将不同浓度的卡泊芬净和0.3克/升溶液或赋形剂的亚抑制浓度的香芹酚混合而制得。根据本发明的药物组合物对于增强的卡泊芬净命名为Caspo-P。在每一种情况下，单独用卡泊芬净、或者单独用香芹酚、或用本发明的组合物，确定了抗真菌活性。

表3给出了用来确定单位为μg/ml的最低抑菌浓度(MIC)和最低杀真菌浓度(MFC)的静态实验结果。

表3

  处于指数生长期的  白色念珠菌    单独使用卡泊芬净  Caspo-P  单独使用香芹酚    MIC(μg/ml)  MFC(μg/ml)  MFC(μg/ml)  敏感菌株    ＜0.05  /  1000  耐药菌株    3  ＜0.5  1000

表3示出了与单独使用卡泊芬净或单独使用香芹酚相比，本发明组合物对耐药菌株具有显著的杀真菌活性。

事实上，可以从表3中看出，通过使用浓度为0.3mg/ml(比单独使用香芹酚的MFC低3.3倍)的香芹酚，产生杀真菌活性的卡泊芬净浓度比能产生抗真菌活性的单独使用的卡泊芬净的浓度至少低6倍。

因此，可以看出香芹酚对卡泊芬净的增强效应不仅使卡泊芬净剂量大大降低，而且将其抑真菌活性转变成为杀真菌作用。

实例4：用丁香酚增强的5-氟胞嘧啶(Fluoro-P)处理不同的白色念珠菌株

用若干在医院环境中分离的具有不同敏感性的白色念珠菌株进行实验。使用的抗真菌剂是嘧啶类中的5-氟胞嘧啶，5-氟胞嘧啶是最老的抗真菌药之一。根据本发明的一种抗真菌药物组合物是通过将不同浓度的5-氟胞嘧啶和0.5克/升溶液或赋形剂的亚抑制浓度的丁香酚混合而制得。根据本发明的药物组合物对于增强的5-氟胞嘧啶命名为Fluoro-P。在每一种情况下，单独用5-氟胞嘧啶、或者单独用丁香酚、或用本发明的组合物，确定了抗真菌活性。

表4给出了用来确定单位为μg/ml的最低抑菌浓度(MIC)和最低杀真菌浓度(MFC)的静态实验结果。

表4

  处于指数生长期的  白色念珠菌  单独使用5-氟胞嘧啶  Fluoro-P  单独使用丁香酚  MIC(μg/ml)  MFC(μg/ml)  MFC(μg/ml)  敏感菌株  2.5  /  2000  耐药菌株  25  5  2000

表4示出了与单独使用5-氟胞嘧啶或单独使用丁香酚相比，本发明的组合物对耐药菌株具有显著的杀真菌活性。

事实上，可以从表4中看出，通过使用浓度为0.5mg/ml(比单独使用的丁香酚的MFC低4倍)的丁香酚，对耐药菌株产生杀真菌活性的5-氟胞嘧啶浓度比能产生抗真菌活性的单独使用的5-氟胞嘧啶的浓度至少低5倍。

因此，可以看出丁香酚对5-氟胞嘧啶的增强效应不仅使得5-氟胞嘧啶剂量大大降低，而且将其抑真菌活性转变成为杀真菌作用。

实例5：用香芹酚增强的氟康唑对不同黑曲霉素菌株的作用谱的扩大

用若干对氟康唑不敏感的黑曲霉素菌株进行实验。使用的抗真菌剂是氟康唑，它是一种吡咯衍生物并且是最广泛使用的抗真菌药之一。氟康唑的最大缺点是对由丝状真菌引起的感染不起作用。由来自曲霉类的微生物所引起的曲霉病是最普遍和最难治疗的感染。根据本发明的一种抗真菌药物组合物是通过混合不同浓度的氟康唑和0.25克/升溶液或赋形剂的亚抑制浓度的香芹酚而制得。根据本发明的药物组合物对于增强的氟康唑命名为Fluc-P。在每一种情况下，单独用氟康唑、或者单独用香芹酚、或用本发明的组合物，确定了抗真菌活性。

表5给出了用来确定单位为μg/ml的最低抑菌浓度(MIC)和最低杀真菌浓度(MFC)的静态实验结果。

表5

  处于指数生长期的  白色念珠菌  单独使用氟康唑Fluc-P单独使用香芹酚  MIC(μg/ml)MFC(μg/ml)MFC(μg/ml)  12种不同的黑曲霉  素菌株  ＞1000150500

表5示出了与单独使用氟康唑或单独使用香芹酚相比，本发明的组合物对黑曲霉素菌具有显著的杀真菌活性。

事实上，可以从表5中看出，通过使用浓度为0.25 mg/ml(比单独使用香芹的MFC低2倍)的香芹酚，与浓度为150μg/ml的氟康唑结合，产生了一种显著的杀真菌活性，该活性是单独使用氟康唑甚至在浓度为1000μg/ml下也无法提供的。

因此，可以看出香芹酚对氟康唑的增强效应不仅对通常采用氟康唑治疗的种类大大降低了氟康唑的剂量，而且扩大了其抗丝状霉菌的作用谱，其中丝状霉菌来自通常对氟康唑不敏感的曲霉类。

治疗真菌感染的方法包括同时或者顺序地给予被真菌感染的患者由医师确定剂量的至少一种选自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚、以及它们的异构体和衍生物及混合物组成的组的第一治疗活性物质和确定剂量的至少一种第二治疗活性物质，该第二治疗活性物质是一种抗真菌剂。

一般，同时地或者顺序地给予被真菌感染的患者1mg/kg体重/天至3000mg/kg体重/天之间的至少一种选自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮和它们的异构体、衍生物及混合物组成的组的第一治疗活性物质，以及1mg/kg体重/天至20mg/kg体重/天之间的至少一种第二治疗活性物质，该第二治疗活性物质是一种抗真菌剂。

事实上，使用小于1mg/kg体重/天的量的所述第一治疗活性物质，特别是香芹酚，不会产生所希望的增强效应。

另一方面，使用大于3000mg/kg体重/天的量的所述第一治疗活性物质，尤其是香芹酚，不会进一步提高增强效应并且具有更大的毒性危险。

同样，使用小于1mg/kg体重/天的量的所述第二治疗活性物质(其是抗真菌剂)，尤其是氟康唑，不会产生所希望的治疗效果并且使用超过20mg/kg体重/天的量，特别是氟康唑，不会提高治疗效果并且增大了毒性危险。

因此，在一个优选的方式中，同时地或者顺序地给予被真菌感染的患者30mg/kg体重/天的至少一种选自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮以及它们的异构体和衍生物及混合物组成的组的第一治疗活性物质，以及2mg/kg体重/天的至少一种第二治疗活性物质，该第二治疗活性物质是一种抗真菌剂。

更具体的是，在白色念珠菌感染的情况中，对患者同时或者顺序地给予：

30mg/kg体重/天的香芹酚，以及

2mg/kg体重/天的氟康唑。

当然，本发明绝不限制于在此描述和说明的仅通过举例给出的实施方案。

相反地，本发明包括所有按照本发明的精髓进行的在此描述方法的技术等效物以及它们的组合。