公开/公告号CN101177427A
专利类型发明专利
公开/公告日2008-05-14
原文格式PDF
申请/专利权人 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所;
申请/专利号CN200610137897.8
申请日2006-11-09
分类号C07D487/04;A61K31/519;A61P25/20;A61P25/22;A61P43/00;C07D231/00;C07D239/00;
代理机构
代理人
地址 100850 北京市海淀区太平路27号
入库时间 2023-12-17 20:06:53
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2013-01-02
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D487/04 授权公告日:20110720 终止日期:20111109 申请日:20061109
专利权的终止
2011-07-20
授权
授权
2009-11-11
实质审查的生效
实质审查的生效
2008-05-14
公开
公开
技术领域
本发明涉及N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1,5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺的多晶型α和溶剂化物及其制备方法。本发明还涉及其作为镇静-催眠药、抗焦虑药、抗惊厥药和/或骨骼肌松弛药的用途。
背景技术
失眠严重地影响人们的生活、工作及身心健康。2002年3月21~25日由国际精神卫生和神经科学基金会(IFMHN)主办的“全球睡眠调查”结果显示,在我国人群中有45.4%的人存在睡眠问题(其中28%失眠,17.4%可疑失眠)。市场对于催眠药的需求呈现不断增长的趋势。目前正在研发的一类新的化合物是非苯二氮卓类。由于这些化合物往往能选择性地结合体内γ-氨基丁酸(GABA)的α1受体,从而具有显著优于传统催眠药的治疗效果。这类化合物包括N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1,5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺(以下称化合物1),该化合物结构如下:
化合物1
化合物1比其它非苯二氮卓类化合物具有更高的γ-氨基丁酸(GABA)的α1受体选择性,因而具有更高的活性和更低的副作用。临床试验证明其为理想的镇静-催眠药。
化合物1可以按照4,521,422号美国专利公开的步骤制备,采用此方法时,化合物1以多晶型混合物的形式存在。为增加其溶解度、口服生物利用度和/或物理稳定性,需要改进化合物的形式。在ZL00813158.9号中国专利中,公开了化合物1的多晶型I和II,还公开了I型和II型的制备方法,但该方法仅能得到基本上纯的多晶型物。在03820245.X号中国专利申请中,公开了化合物1的多形体III及其制备方法,该方法需要加入足够量的成核剂再进行重结晶,步骤较繁,而且容易得到溶剂化物和III型的混合物。
发明内容
本发明的目的是公开化合物1的一种新晶型即多晶型α,该晶型具有良好的物理化学稳定性和显著的镇静-催眠、抗焦虑及骨骼肌松弛作用等优点。本发明也公开了一种简便、易操作、能高产率获得纯的多晶型α的制备方法。此外,本发明还公开了化合物1的甲酸溶剂化物、乙酸溶剂化物和丙酮溶剂化物(以下简称甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物)以及能高产率获得这些纯的溶剂化物的简便的制备方法。
甲酸化物 乙酸化物
丙酮化物
本发明所用的制备多晶型α的原料药即化合物1,是通过(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮与N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧基-2-丙烯基]-苯基]-N-甲基乙酰胺反应得到。在实施例1中,(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮与N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧基-2-丙烯基]-苯基]-N-甲基乙酰胺在冰醋酸中高温反应生成化合物1。
多晶型α的特征可用DSC图谱、特征粉末衍射峰和单晶数据来描述。其中多晶型α的DSC图谱是用DSC(NETZSCH DSC 204,铟标准校正)测定的,其扫描速率为10°/min,主吸热峰通常应在190~198℃范围内。图2为多晶型α的DSC图谱,显示主要吸热峰在194℃。
多晶型α的粉末衍射数据是用日本理学X-射线粉末衍射仪(D/Max-Ra,Cu kα1,石墨单色器)收集的,并使用二氧化硅标准进行校正。仪器参数如下:40KV,100mA,步长0.02度,扫描速度8度/分钟,测定范围是3~40度。多晶型α的粉末衍射图谱见图1,其主要的衍射峰如表1所述。通过实验测得的多晶型α的X-射线粉末衍射谱线和通过单晶数据计算的多晶型α的理论粉末衍射数据一致,说明我们获得的多晶型α是纯的晶型,也进一步证实了多晶型α的单晶衍射和粉末衍射的可靠性。表2显示了多晶型α的理论粉末衍射的主要特征峰与实测的主要特征峰的对比。多晶型α的晶体结构是通过单晶X-衍射分析测定的。将尺寸为0.5×0.2×0.1mm的单晶,用X射线CCD面探衍射仪(Bruker SMART APEX-CCD),在298(2)K温度下进行检测和数据收集。单晶数据详见表3~6。
表1.多晶型α的X-射线粉末衍射谱线实测数据
表2.多晶型α理论粉末衍射的主要特征峰与实测数据对比
表3.多晶型α的原子坐标(x104)和等效各向同性热运动参数(x103)
表4.多晶型α的键长和键角[度]
表5.多晶型α的各向异性热运动参数(x103)
表6.多晶型α的氢原子坐标(x104)和各向同性热运动参数(x103)
化合物1已报道存在三种晶型,即多晶型I、II和III。多晶型α显著区别于这三种晶型:与I型和III型相比,多晶型α具有明显不同的晶胞参数(见表7);与II型相比,多晶型α的DSC图谱具有显著不同的主吸热峰(见表8)。因此,多晶型α是一种新的晶型。溶解度试验表明室温下多晶型α在水中的近似溶解度为31.34μg/ml,具有比多晶型I和II更高的溶解度。
表7
多晶型α、多晶型I和III晶胞参数的比较
表8
多晶型α和多晶型II的DCS主吸热峰比较
化合物1的甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物的晶体结构是通过日本理学单晶衍射仪(Rigaku RAXIS RAPID IP),在293(2)K温度下进行检测和数据收集。用于单晶测试的甲酸化物的晶体大小为0.50×0.10×0.10mm的单晶,获得的单晶数据详见表9~14。用于单晶测试的乙酸化物的晶体大小为0.45×0.10×0.08mm的单晶,获得的单晶数据详见表15~20。用于单晶测试的丙酮化物的晶体大小为0.40×0.30×0.20mm的单晶,获得的单晶数据详见表21~24。
表9.甲酸化物的原子坐标(x104)和等效各向同性热运动参数(x103)
表10.甲酸化物的键长和键角[度]
表11.甲酸化物的各向异性热运动参数(x103)
表12.甲酸化物的氢原子坐标(x104)和各向同性热运动参数(x103)
表13.甲酸化物的扭角[度]
表14.甲酸化物的氢键[and度].
表15.乙酸化物的原子坐标(x104)和等效各向同性热运动参数(x103)
表16.乙酸化物的键长和键角[度]
表17.乙酸化物的各向异性热运动参数(x103)
表18.乙酸化物的氢原子坐标(x104)和各向同性热运动参数(x103)
表19.乙酸化物的扭角[度]
表20.乙酸化物的氢键[and度].
表21.丙酮化物的原子坐标(x104)和等效各向同性热运动参数(x103)
表22.丙酮化物的的键长和键角[度]
表23.丙酮化物的各向异性热运动参数(x103)
表24.丙酮化物的扭角[度]
从单晶数据可以知,甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物的晶胞中分别含有甲酸、乙酸或丙酮等溶剂分子。而已经报道的化合物1的三种晶型和水合物都是不含溶剂的晶型或含水的溶剂化物。所以,甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物也是新的溶剂化物。
制备多晶型常遇到的一个问题是制备过程中的条件要求苛刻(如温度、降温速率),而且还难得到高纯度的样品。本发明公开了制备多晶型α、甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物的方法,这些方法操作非常简单却能获得高产率的纯的多晶型α、甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物,所以本发明具有显著的优越性。
本发明提供了一种制备多晶型α的方法:形成含有化合物1的结晶用溶液;加热该溶液;冷却溶液形成大量的晶体;收集晶体。在实施例2中,先形成含有乙酸和化合物1的热溶液,加入适量的水,再冷却该溶液,即可获得大量多晶型α。在实施例3中,向乙酸和化合物1的热溶液中加入适量的水和活性碳,再冷却该溶液,即可获得大量多晶型α。通常是加热到40-100℃,然后以大约60-30℃/小时的速率冷却。本领域技术人员可以容易地确定合适的加热温度和冷却速率。也可采用另一方法,把特定的多晶型作为晶种投入结晶溶剂诱导结晶,即:形成含有化合物1的结晶用溶液;加热该溶液;加入多晶型α的晶种;冷却溶液形成大量的晶体;收集晶体。在实施例4中,通过向含有化合物1的饱和热丙酮溶液中加多晶型α的晶种,可以获得大量的多晶型α。需要强调的是,如果用来溶解化合物1的有机溶剂是甲醇,那么溶液中必须加入多晶型α作为晶种,否则结晶产物会是多晶型α、II型和甲醇化物的混合物。在实施例5中,含有化合物1的饱和热甲醇溶液中未加多晶型α作为晶种,冷却得到了多晶型α、多晶型II和甲醇化物的混合物,其DSC图谱见图3。如果在含有化合物1的饱和热甲醇溶液中加入适量的多晶型α作为晶种,冷却该溶液后得到了纯的多晶型α。
需要进一步说明的是,本发明所描述的多晶型α并不是以前报道的多晶型II。从实施例4所对应的图3中,可以看见多晶型II和多晶型α同时出现在DSC图谱中。该图谱说明:(1)确实存在以主吸热峰172-177℃为特征的多晶型II;(2)多晶型II和多晶型α具有显著不同的主吸热峰。
本发明还提供了制备甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物的方法:形成含有化合物1的结晶用溶液;加热该溶液;冷却溶液形成大量的晶体;收集晶体。在实施例6中,先形成含有甲酸和化合物1的热溶液,再冷却该溶液,即可获得大量甲酸化物。通常是加热到40-100℃,然后以大约30-10℃/小时的速率冷却。本领域技术人员可以容易地确定合适的加热温度和冷却速率。在实施例7中,先形成含有乙酸和化合物1的热溶液,再冷却该溶液,即可获得大量乙酸化物。在实施例8中,形成含有化合物1的热丙酮溶液,冷却该溶液,即可获得大量丙酮化物。需要注意的是乙酸化物和多晶型α制备方法的区别。虽然两者的结晶溶液相似,但是其制备方法在加热温度、降低程序以及其它操作不同,从而导致不同的产物。
制备多晶型α、甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物所用的结晶溶液的溶剂可以为单个溶剂或为混和溶剂,包括极性溶剂、非极性溶剂、质子溶剂、非质子溶剂,如水、甲酸、乙酸、甲醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、二乙醚、异丙醇、甲苯、乙醇、丙醇、丁醇、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、丙酮、聚乙二醇、乙醚等。
多晶型常遇到的另外一个问题是样品的稳定性不好。本发明公开了高温和光照对多晶型α、甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物的影响,结果表明多晶型α、甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物有良好的物理化学稳定性。这也是本发明的优越性之一。在实施例9中,进行了多晶型α、甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物在长期放置、高温、光照、研磨和压力条件下的试验,发现样品成分没有发生变化。
为了给药到患者,多晶型α、甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物可作为药用组合物进行调配。本发明的药物组合物包括多晶型α、甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物中的一种或几种以及可药用载体,其中多晶型α、甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物是以能够有效地治疗疾病的量存在于制剂中。本发明的药用组合物中多晶型α、甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物,根据不同的给药途径,其剂量可以从0.1毫克到250毫克。本领域技术人员可以容易地确定出适当的浓度和剂量。实施例10中公开了多晶型α的片剂和胶囊的制备工艺。但实际应用时,剂型并不只限于上述制剂。也可以是注射剂或其它任何合适的剂型。
为了初步考察多晶型α、甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物的活性,需要给予动物一定剂量的药物以观察药效。在实施例11中,给予小鼠适当剂量的多晶型α、甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物后,发现其具有良好的镇静-催眠效果。
综上所述,化合物1的多晶型α、甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物具有制备方法简单、易操作、能够高产率地获得纯的样品,并具有良好的稳定性和显著的镇静-催眠、抗焦虑及骨骼肌松弛作用等优点。
附图说明
图1多晶型α的X射线粉末衍射光谱
图2多晶型α的DSC图谱,其中194.4℃为其主吸热峰
图3多晶型α、多晶型II和乙醇化物的混合物的DSC图谱,其中191.1℃为多晶型α的主吸热峰,172.1℃为多晶型II的主吸热峰,158.9℃为甲醇化物的主吸热峰。
具体实施方式
提供下述实施例是为了说明而非限制本发明。
实施例
实施例1
化合物1的合成
称取(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮(11.0g,56.8mmol)和N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧基-2-丙烯基]-苯基]-N-甲基乙酰胺(14.0g,56.8mmol)于250ml三口瓶中,加入冰醋酸(200mL),130℃搅拌回流6小时。反应后用旋转蒸发仪蒸发除去挥发性溶剂,得到油状残留物。用二氯甲烷(50mL)洗涤后得到颗粒固体,加入己烷(200mL),研碎,过滤收集沉淀物,用1∶10二氯甲烷/己烷(100mL)洗涤沉淀。真空干燥,得到浅黄色的化合物1固体(16.28g,43.2mmol)。El-MS:376[M]+,334[M-CH2CO]+,251[M-CH2CO-噻吩基],110[噻吩羰基];1H-NMR(ppm,CD3OD,600MHz):δ1.89(3H,s),δ3.21(3H,s),δ7.18(1H,dt,J=4,0.6Hz),δ7.38(1H,d,J=4Hz),δ7.52(1H,d,J=8Hz),δ7.64(1H,t,J=8Hz),δ7.81(1H,dd,J=5,1Hz),δ8.02(1H,dt,J=8Hz),δ8.08(1H,s),δ8.10(1H,dd,J=4,0.6Hz),δ8.70(1H,s),δ8.76(1H,d,J=6Hz)
实施例2
多晶型α的代表性制备
(a)将10g化合物1溶解在60mL乙酸中。
(b)将此溶液在60℃温度下加热该溶液5分钟。趁热快速过滤,继续加热,维持60℃。加入体积为30ml的蒸馏水。继续加热溶液10分钟。
(c)以50℃/小时的速率冷却溶液至25℃,形成大量的晶体。过滤所得固体,在40℃温度下,真空干燥上一步收集的多晶型α,干燥时间为1小时。最终获得9.2g纯的多晶型α。
本实施例(a)中所述溶剂也可为乙酸水溶液或丙酮,按上述相似方法亦同样可获得多晶型α。
实施例3
多晶型α的代表性制备
(a)将10g化合物1溶解在60mL乙酸中。
(b)将此溶液在60℃温度下加热该溶液5分钟。趁热快速过滤,继续加热,维持60℃。
(c)加入少量活性碳,加入的量为5mg。加入体积为30ml的蒸馏水。继续加热溶液10分钟。
(d)以50℃/小时的速率冷却溶液至25℃,形成大量的晶体。过滤所得固体,在40℃温度下,真空干燥上一步收集的多晶型α,干燥时间为1小时。最终获得9.4g纯的多晶型α。
本实施例(a)中所述溶剂也可为乙酸水溶液或丙酮,按上述相似方法亦同样可获得多晶型α。
实施例4
多晶型α的代表性制备
(a)将15g化合物1溶解在1000mL丙酮中。
(b)将此溶液在50℃温度下加热该溶液10分钟。趁热快速过滤,继续加热,维持50℃。
(c)降低温度至40℃,加入少量实施例1中获得的多晶型α作为晶种,加入的量为10mg。
(d)以50℃/小时的速率冷却溶液,进一步降温至5℃并保持恒温2小时,形成大量的晶体。过滤所得固体,在30℃温度下,真空干燥上一步收集的多晶型α,干燥时间为4小时。最终获得9.4g纯的多晶型α。
本实施例(a)中所述溶剂也可为甲酸、乙酸、二氯甲烷和丙酮中的一种或几种,按上述相似方法亦同样可获得多晶型α。
所得到的多晶型α用DSC和X-射线粉末衍射测定。多晶型α的DSC图谱是用DSC(NETZSCH DSC 204,铟标准校正)测定的,其扫描速率为10°/min,其主吸热峰在194℃。DSC图谱见图2。多晶型α的粉末衍射数据是用日本理学X-射线粉末衍射仪(D/Max-Ra,Cukα1,石墨单色器)收集的,并使用二氧化硅标准进行校正。仪器参数如下:40KV,100mA,步长0.02度,扫描速度8度/分钟,测定范围是3~40度。粉末衍射图见图1。
考虑到已报道的化合物1的三种晶型的制备过程中条件要求苛刻(如温度、降温速率),且产物中常混有其它的晶型,而此方法操作非常简单却能获得高产率的纯的多晶型α,所以本发明具有显著的优越性。
实施例5
多晶型α、多晶型II和甲醇化物的混合物的制备
将10g化合物1溶解在700mL甲醇中。然后将溶液加热至70℃。趁热快速过滤。溶液在水浴中缓慢冷却,晶体逐渐析出。当温度降至室温后,再放入冰浴中。晶体进一步析出。干燥获得9.4g多晶型α、多晶型II和甲醇化物的混合物。在DSC图谱中,多晶型α的主吸热峰为191.1℃,多晶型II的主吸热峰为172.1℃,甲醇化物的主吸热峰为158.9℃。其DSC图谱(见图3)是用DSC(NETZSCH DSC 204,铟标准校正)测定的,其扫描速率为10°/min。本实施例说明了多晶型α与已报道的多晶型II在DSC图中,其主吸热峰有着明显的差异,从而进一步说明了多晶型α不是多晶型II。
若在上述制备过程中,加入0.5mg多晶型α作为晶种,则可得到9.3g纯的多晶型α。
实施例6
甲酸化物的代表性制备
将10g化合物1溶解在60mL甲酸中。将此溶液在75℃温度下加热该溶液5分钟。趁热快速过滤,继续加热,维持75℃。以20℃/小时的速率冷却溶液至25℃,形成大量的晶体。过滤所得固体,室温放置12小时。最终获得9.3g纯的甲酸化物。考虑到已报道的化合物1的三种晶型的制备过程中条件要求苛刻(如温度、降温速率),且产物中常混有其它的晶型,而此方法操作非常简单却能获得高产率的纯的甲酸化物,所以本发明具有显著的优越性。
实施例7
乙酸化物的代表性制备
将8g化合物1溶解在60mL乙酸中。将此溶液在75℃温度下加热该溶液15分钟。趁热快速过滤。以25℃/小时的速率冷却溶液至25℃,形成大量的晶体。过滤所得固体,在50℃温度下,真空干燥上一步收集的乙酸化物,干燥时间为1小时。最终获得9.4g纯的乙酸化物。考虑到已报道的化合物1的三种晶型的制备过程中条件要求苛刻(如温度、降温速率),且产物中常混有其它的晶型,而此方法操作非常简单却能获得高产率的纯的乙酸化物,所以本发明具有显著的优越性。
实施例8
丙酮化物的代表性制备
将6g化合物1溶解在1000mL丙酮中。将此溶液在70℃温度下加热该溶液15分钟。趁热快速过滤,继续加热,维持70℃。以20℃/小时的速率冷却溶液,形成大量的晶体。进一步降温至5℃并保持恒温4小时。晶体继续析出,过滤所得固体,室温放置12小时。最终获得9.4g纯的丙酮化物。考虑到已报道的化合物1的三种晶型的制备过程中条件要求苛刻(如温度、降温速率),且产物中常混有其它的晶型,而此方法操作非常简单却能获得高产率的纯的丙酮化物,所以本发明具有显著的优越性。
实施例9
多晶型α、甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物的稳定性试验
取适量多晶型α、甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物放置于干燥器中,6个月后取出样品进行X粉末衍射测试。图谱未见明显变化。称取多晶型α、甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物各二份,0.5g/份(通过上面实施例2中所述的步骤获得),放置在培养皿中,每份摊成8mm厚的薄层进行试验。将其中一份样品置密封洁净容器中,60℃下放置10天,于第5、10天取样,进行X粉末衍射测试。图谱未见明显变化。第二份样品于4500±500lx条件下放置10天,于第5、10天取样,进行X粉末衍射测试。图谱也未见明显变化。另取适量多晶型α、甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物分别置于球磨机(SQM-16×4,上海中药机械厂)中,研磨2小时后取样,进行X粉末衍射测试。图谱未见明显变化。取适量多晶型α、甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物各10g与淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁压成片剂980片,抽样进行X粉末衍射测试。图谱未见明显变化。上述高温、光照、研磨和压力试验说明多晶型α、甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物具有良好的物理化学稳定性。
实施例10
多晶型α的剂型
片剂
处方:
多晶型α 10g
乳糖 60g
淀粉 30g
PVP K30 3g
乙醇 适量
硬脂酸镁 1.4g
制备:先将多晶型α、乳糖和淀粉分别过100目筛并混合均匀,再加入PVP K30的10%乙醇溶液,进一步混合均匀,过20目筛制粒并干燥。加入硬脂酸镁1.4g,压成1000片。
胶囊
处方:
多晶型α 10g
乳糖 100g
淀粉 50g
硬脂酸镁 0.8g
HPMC(羟丙基甲基纤维素) 适量
制备:将处方中的原料药与辅料,包括多晶型α、乳糖、淀粉等过80目筛,混匀、用2%HPMC水溶液,制粒,干燥,与硬脂酸镁混匀,分装于胶囊中,每粒含10mg的多晶型α。
实施例11
多晶型α、甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物的动物试验
小鼠镇静催眠试验
试验条件:受试药物为多晶型α、甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物。阳性对照药品为地西泮。受试药物和阳性对照药均用1.5%羧甲基纤维素钠助悬。实验动物为供昆明种(KM)小鼠。
试验分组:空白对照组(简称对照组);溶剂对照组(简称溶剂组);多晶型α分4个组,即1mg/kg组、5mg/kg组、10mg/kg组、15mg/kg组;甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物也分为4个组,即1mg/kg组、5mg/kg组、10mg/kg组、15mg/kg组;阳性对照品地西泮2mg/kg组和4mg/kg组。每组动物20只。给药途径为口服(灌胃)给药。观察小鼠是否出现镇静催眠现象。
试验结果:灌胃给阳性对照药品地西泮后5~10min,鼠出现活动减少,静卧、闭目、低头、趴伏现象,2~4mg/kg组发生率为20~45%。灌胃给多晶型α、甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物1、5、10、15mg/kg后5~10min,小鼠也出现活动减少,静卧、闭目、低头、趴伏现象,其中1~5mg/kg组发生率41~67%,持续时间≤50min;5~10mg/kg组发生率为89%~96%,持续时间≥45~120min。
结果表明:多晶型α、甲酸化物、乙酸化物和丙酮化物1~15mg/kg对小鼠有镇静和诱导睡眠作用。
以上为本发明具体实施方式的详细描述。应理解的是,尽管为了描述的目的本文已描述了本发明的具体实施方式,但是可以在不背离本发明的精神和范围的情况下进行各种改进。因此,本发明并不限于此,而是由所附的权利要求书来限制。
机译: 多晶型化合物(S)-3-(1-(9H嘌呤-6-氨基氨基)乙基)-8-2-氯-苯并异喹啉-1-(2H)-B J的一种,无定形,盐,水合物或溶剂化物;这些化合物的混合物,c的多晶型物药物组合物的制备方法;处理方法;用于治疗(d和PI3K介导的疾病。
机译: 化合物,结晶多晶型物,甲醇和水共溶剂化物,甲醇-水共溶剂化物,乙醇-水共溶剂化物,药物组合物,活性剂的施用方法,制备snac形式i的方法,snac形式ii的制备方法,snac形式iii的制备方法,制备snac形式iv的方法,snac形式v的制备方法,snac形式vi的制备方法,药物组合物和无定形snac的制备方法
机译: 结晶多晶型物,半溶剂化物中的假晶型物,无定形化合物,多晶型混合物,结晶多晶型物的制备方法,5-氨基-1- [2,6-二氯-4-(三氟甲基)假晶状苯基]的制备方法4-[[(三氟甲基)亚磺酰基] -1h-吡唑-3-腈,制备无定形形式的5-氨基-1- [2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基] -4-[三氟甲基]亚磺酰基] -1h-吡唑-3-腈,农药组合物和用于在一处控制害虫的方法