一种尼莫地平长循环囊泡及其冻干制剂

摘要

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及胆固醇－聚乙二醇聚合物修饰的尼莫地平长循环囊泡及其冻干制剂。本发明将尼莫地平包裹于囊泡的双层膜中，增加尼莫地平的稳定性，可提高其水溶性200倍，本发明的尼莫地平长循环囊泡及其冻干制剂平均粒径小于300nm。

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及胆固醇-聚乙二醇聚合物修饰的尼莫地平长循环囊泡及其冻干制剂。

背景技术

尼莫地平是一种钙离子通道阻滞剂，临床上用于预防蛛网膜下腔出血后的血管痉挛，可选择性地作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，增加脑血流量，显著性减少血管痉挛引起的缺血性脑损伤。适用于各种原因引起的蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛和急性脑血管病恢复期的血流循环改善。但是尼莫地平为水难溶性药物，具有较强的肝首过代谢作用，致使口服生物利用度较低。目前市售注射液含有较高浓度乙醇，易导致注射疼痛，过敏，而且注射时间较长，需6-12h。为防止药物析出，德国bayer公司生产的三通阀与输液泵一起使用进行输注，具有成本高、操作不便、病人顺应差等缺点。

CN03153170.9公开了一种尼莫地平的注射用药物组合物及其制备方法，以丙二醇和吐温类表面活性剂提高尼莫地平在水中的溶解度，液体剂型中的丙二醇具潜在毒性问题。CN200410090422.9公开了尼莫地平脂肪乳注射液组合物及其制备方法，CN200510119789.3公开了一种新的尼莫地平冻干组合物及其制备方法，CN200610091036.0公开了尼莫地平纳米粒及其制备方法，该类制剂显示具有对网状内皮系统(肝脏、脾脏等)较高的选择性，对于治疗肝脏、脾脏等病灶部位具有较好疗效，但是尼莫地平的治疗部位在于脑部，需要减少这些组织器官对药物的摄取。

囊泡是由非离子表面活性剂与胆固醇形成的一种单层或多层的药物载体。以卵磷脂作为主要材料的脂质体，由于卵磷脂本身极不稳定，贮存和处理条件要求苛刻，同时价格昂贵，在很大程度上限制了其作为药物载体的发展应用，因此寻找具有相似性质的囊泡成为热点研究目标。非离子表面活性剂性质稳定，可于常温保存，且价格低廉。囊泡提供了一种极有希望与脂质体选择使用的新型药物载体，它的毒性小，制剂稳定，具有生物相溶性与生物可降解性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种长循环的尼莫地平囊泡及其冻干制剂，可以口服或者静脉给药。

本发明的尼莫地平囊泡，通过胆固醇-聚乙二醇聚合物对脂质双层膜表面进行修饰后，有效地延长了尼莫地平在血液中的循环时间；此外降低生产成本，同时又可以提高尼莫地平在水中的溶解度避免使用乙醇溶剂，减少副作用，提高临床使用的安全性和顺应性，而且长循环的囊泡，可以延长尼莫地平在体内的循环时间，提高疗效。

本发明以司盘为膜材，用胆固醇作膜稳定剂，胆固醇-聚乙二醇聚合物为膜表面修饰剂，葡萄糖等加入作为冻干赋形剂。

本发明以胆固醇-聚乙二醇聚合物对囊泡进行膜表面修饰制得新型长循环囊泡及其冻干制剂，一方面可以解决传统脂质体粒径较大，稳定性差，易泄露，融合等物理问题，另一方面可以提高药物在血液中的浓度，延长制剂在体内的滞留时间，从而达到提高疗效降低毒副作用的目的。

本发明的目的是通过如下方案实现的：

本发明中的胆固醇-聚乙二醇修饰的尼莫地平长循环囊泡及其冻干制剂可通过下述方法和步骤制备。

以下述重量配比药物为原料：

本发明尼莫地平长循环囊泡制剂，采用以下重量配比药物为原料：尼莫地平1份，司盘5-50份，膜表面修饰剂1-100份，胆固醇2-50份。

各组分的优选的重量配比为：尼莫地平1份，司盘15-30份，膜表面修饰剂2-50份，胆固醇10-20份。

所述司盘为司盘20，40，60，80及其任意组合形式。

所述的膜表面修饰剂为胆固醇-聚乙二醇聚合物，优选如下结构式，n为整数，PEG的分子量为400-10000g/mol。

本发明尼莫地平囊泡的制备方法包括：将尼莫地平、司盘、胆固醇和胆固醇-聚乙二醇膜修饰剂按上述比例溶于有机溶剂中，恒温除去溶剂，加入含冻干保护剂的水溶液中，水化溶解后，超声或高压均质处理，分装入容器，冷冻干燥，得尼莫地平的冻干长循环囊泡冻干制剂。

所述的冻干保护剂优选葡萄糖、蔗糖、右旋糖苷、山梨糖、海藻糖、乳糖、甘露醇或其中任意组合形式。冻干保护剂与尼莫地平的重量比优选30-80∶1。

所述的有机溶剂为二氯四烷、氯仿、乙醇、甲醇及其混合物。

所述的恒温除去溶剂的温度优选20-70℃。

所述的水化温度优选20-70℃。

本发明的尼莫地平长循环囊泡与普通溶液剂相比血药浓度维持时间显著延长：

取SD大鼠20只，随机分为2组，分别单剂量股静脉注射尼莫地平溶液和本发明的尼莫地平长循环囊泡，给药后分别于不同时间点于眼底静脉丛取血0.5ml，按常规方法处理，测定，内标法定量。结果见图2。

本发明制备的胆固醇-聚乙二醇修饰的尼莫地平长循环囊泡及其冻干制剂其于平均粒径小于300nm，所有粒子粒径在1μm以内，zeta电位绝对值大于25mv，保证囊泡载体的稳定性及用药的安全性。将尼莫地平包裹于囊泡的双层膜中，增加尼莫地平的稳定性，可提高其水溶性200倍；制备的尼莫地平囊泡水性介质，提高其注射剂的适针性；以胆固醇-聚乙二醇聚合物作为膜表面修饰剂，可增加尼莫地平的半衰期，增加其血液循环时间；本发明制备的冻干制剂，可重新水化形成囊泡，增加制剂的物理稳定性和保存运输的便利性；本发明采用的薄膜制备法，工艺简单，重现性强，可工业化生产。

附图说明

图1是本发明尼莫地平囊泡的粒径分布图

图2是尼莫地平溶剂和长循环囊泡的血液浓度-时间曲线。

具体实施方式

实施例1

将尼莫地平1g，司盘60 30g，胆固醇15g，胆固醇-聚乙二醇聚合物10g，溶于氯仿：甲醇(6∶1)，旋转蒸发除去有机溶剂，放置过夜，加入葡萄糖溶液中，水化45min，用探头超声30min，室温下静置冷却即得尼莫地平的长循环囊泡溶液。

实施例2

将尼莫地平1g，司盘60 20g，胆固醇10g，胆固醇-聚乙二醇聚合物2g，溶于氯仿中，旋转蒸发除去有机溶剂，放置过夜，加入葡萄糖溶液中，水化30min，用超声波处理，即得尼莫地平长循环囊泡溶液。

实施例3

将尼莫地平2g，司盘20 40g，胆固醇30g，胆固醇-聚乙二醇聚合物5g，溶于二氯甲烷中，旋转蒸发除去有机溶剂，加入甘露醇水溶液，水化45min，用超声波处理，即得尼莫地平长循环囊泡溶液。将囊泡分装入容器内，-70℃条件下预冻12h，冷冻干燥24h，即得尼莫地平的长循环囊泡冻干制剂。

实施例4

将尼莫地平2g，司盘80 60g，胆固醇40g，胆固醇-聚乙二醇聚合物15g，溶于氯仿中，旋转蒸发除去有机溶剂，加入甘露醇水溶液，水化45min，用超声波处理，即得尼莫地平长循环囊泡溶液。将囊泡分装入容器内，-70℃条件下预冻12h，冷冻干燥24h，即得尼莫地平的长循环囊泡冻干制剂。

实施例5

将尼莫地平5g，司盘60 100g，胆固醇60g，胆固醇-聚乙二醇聚合物20g，溶于氯仿：甲醇(6∶1)中，旋转蒸发除去有机溶剂，放置过夜，加入葡萄糖溶液，水化45min，探头超声30min，即得尼莫地平长循环囊泡溶液。将囊泡分装入容器中，-70℃条件下预冻12h，冷冻干燥24h，即得尼莫地平的长循环囊泡冻干制剂。用5％葡萄糖溶液重新水合分散后，用Zeta/Sizer 3000 HS粒度仪测定粒径，结果见图1。