注射用酮咯酸氨丁三醇冻干粉针及其制备方法

摘要

酮咯酸氨丁三醇是一种既可口服又可注射给药的具有强力镇痛作用新型的非甾体镇痛、抗炎药，主要用于缓解中度至严重的术后疼痛、与外伤有关的急性肾绞痛和与癌症有关的内脏疼痛以及局部炎症的消炎等，本发明提供一种酮咯酸氨丁三醇冻干粉针制剂的制备方法，使主药稳定性大大提高、不仅克服了口服给药的起效慢的缺点、更为重要的是克服了液体注射剂的主药不稳定及实际生产中的工艺不稳等难题。

说明书

所属领域

本发明涉及新的医药制剂，特别是注射用酮咯酸氨丁三醇冻干粉针制剂及其 制备方法。

背景技术

酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)是Syntex公司开发的吡咯酸衍 生物，酮咯酸氨丁三醇是一种即可口服又可注射给药的具有强力镇痛作用新型的 非甾体镇痛、抗炎药，主要用于缓解中度至严重的术后疼痛、与外伤有关的急性 肾绞痛和与癌症有关的内脏疼痛等，国外资料研究表明该药具有镇痛作用显效快、 持续时间长、作用强度与吗啡、哌替啶相似但最大的优点就是没有成瘾性；并且 还可以用于局部的炎症，具有镇痛、消炎作用。

目前临床上所用的酮咯酸氨丁三醇主要有口服给药和注射给药制剂，如胶囊、 注射液等。据最新的研究结果表明，固体口服给药方式在药物吸收上较慢，而对 于急性、严重疼痛的患者最需要快速的镇痛方式，给药方式的选择就尤为重要， 口服方式给药就有很多的不便之处，主要表现为起效慢。

目前所用的注射液主要有国外的品种，质量较好但价格较高，而国产的注射 液质量不太稳定、工艺难以控制、澄明度不好等，并且给临床用药带来很大的安 全隐患。

发明内容

本发明提供一种酮咯酸氨丁三醇注射用冻干粉针药用制剂。冻干粉针是在真 空低温的环境下制备而成的粉末状注射剂，单就其药物制剂性质而言是很稳定的 一种制剂，冻干粉针剂型对主药酮咯酸氨丁三醇的性质不稳定因素的影响是最小 的，主药酮咯酸氨丁三醇能在制剂中稳定的存在，方便长时间储藏。解决了注射 液制剂主药在液体中不稳定的难题。

尤其值得注意的是在实际的车间生产中，如果采用国外注射液的制剂处方和 工艺时(主要处方为：主药酮咯酸氨丁三醇、无水乙醇、氯化钠、甘露醇(可不 加)、氢氧化钠、注射用水)，当在实验室进行小试时，各种质量指标基本都能达 到规定的质量要求，但是在实际车间生产时却十分不理想，可能是由于国产的的 安瓿瓶质量达不到国外的质量以及其他的工艺因素，在实际车间大生产时极宜产 生白色的小点使得澄明度不合格，给实际生产带来很大的困难。单从其制备工艺 上来解决，成本太高、难度太大。本发明把酮咯酸氨丁三醇制备成冻干粉针剂型 可以有效地解决这些问题，与注射液相比酮咯酸氨丁三醇注射用冻干粉针剂澄明 度得到提高，满足车间生产工艺的要求。

另外本发明的另一目的就是方便临床用药，克服口服给药起效慢的弊端，可 以快速地起到镇痛作用，特别适用于急性疼痛患者用药。

本发明所提供的技术方案如下：

酮咯酸氨丁三醇      0.1～10％

赋形剂              0.1～30％

抗氧剂              0.01～2％

pH值调节剂          适量

注射用水            加至2000ml

其中赋形剂为甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、氯化钠一种或其 混合物；抗氧剂为硫代硫酸钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C 一种或其混合物；pH值调节剂为氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸钠一种或其混合物。

如处方中所述的处方，按照如下的制备工艺：

称取处方量的酮咯酸氨丁三醇、赋形剂、抗氧剂加入适量(约40％处方量的 注射用水)的注射用水中搅拌均匀，再加入注射用活性炭，活性炭的加入量约是 0.02％(g/v)，保温15分钟，过滤脱炭。

加入注射用水至全量，搅拌均匀，调节pH值至7.0～8.0，配制溶液依次经过 0.45μm及0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液经过检测后罐装于西林瓶中，每瓶罐 装约2ml，半加塞，放入冻干箱中。

冻干：事先空箱预冻至约0℃，然后放入制品，将制品温度降至约-45℃～-60 ℃预冻7～10小时；然后开启冷凝器使温度降至-60℃以下，开始抽真空至30Pa左 右；然后逐步提高温度至-15℃，缓慢升温真空干燥20～40小时；再次提高搁板温 度至30℃左右，保持2～4小时，真空度维持在5～10Pa，直至水分合格冻干结束， 全加塞出箱。

轧铝盖，检验，包装，即得。

由于酮咯酸氨丁三醇在本发明中是冻干粉针剂型，实际临床给药时均以注射 形式给药，这就克服了口服给药生物利用度不高、疗效不高的缺点；同时也使得 制剂的稳定性大大提高，主药的活性得以最大程度的保留，大大延长药品制剂的 保存时间，有效地延长了药物制剂的有效期，并且最大程度的克服了注射液中澄 明度不好的工艺难题。

本发明经过影响因素试验表明质量稳定，完全达到大生产的工艺质量要求。

具体实施方式

实施例1

注射用酮咯酸氨丁三醇冻于粉的制备

酮咯酸氨丁三醇          10g

甘露醇                  40g

氯化钠                  4g

硫代硫酸钠              1g

氢氧化钠                适量

注射用水                加至2000ml

制备工艺：

(1)称取处方量的酮咯酸氨丁三醇、甘露醇、氯化钠、硫代硫酸钠加入适量 (约40％处方量的注射用水)的注射用水搅拌均匀，再加入注射用活性炭，活性 炭的加入量约是0.02％(g/v)，保温15分钟，过滤脱炭。

(2)加入注射用水至全量，搅拌均匀，用预先配制好的1ml/L氢氧化钠调节 pH值至7.5。配制溶液依次经过0.45μm及0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液经过 检测后罐装于西林瓶中，每瓶罐装约2ml，半加塞，放入冻干箱中。

(3)冻干：事先空箱预冻至约0℃，然后放入制品，将制品温度降至约-45 ℃～-60℃预冻7～10小时；然后开启冷凝器使温度降至-60℃以下，开始抽真空至 30Pa左右；然后逐步提高温度至-15℃，缓慢升温真空干燥20～40小时；再次提 高搁板温度至30℃左右，保持2～4小时，真空度维持在5～10Pa，直至水分合格冻 干结束，全加塞出箱。

(4)轧铝盖，检验，包装，即得。

实施例2

注射用酮咯酸氨丁三醇冻于粉的制备

酮咯酸氨丁三醇           20g

甘露醇                   60g

氯化钠                   5g

硫代硫酸钠               3g

氢氧化钠                 适量

注射用水                 加至2000ml

制备工艺：

(1)称取处方量的酮咯酸氨丁三醇、甘露醇、氯化钠、硫代硫酸钠加入适量 (约40％处方量的注射用水)的注射用水搅拌均匀，再加入注射用活性炭，活性 炭的加入量约是0.02％(g/v)，保温15分钟，过滤脱炭。

(2)加入注射用水至全量，搅拌均匀，用预先配制好的1ml/L氢氧化钠调节 pH值至7.6。配制溶液依次经过0.45μm及0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液经过 检测后罐装于西林瓶中，每瓶罐装约2ml，半加塞，放入冻干箱中。

(3)冻干：事先空箱预冻至约0℃，然后放入制品，将制品温度降至约-45 ℃～-60℃预冻7～10小时；然后开启冷凝器使温度降至-60℃以下，开始抽真空至 30Pa左右；然后逐步提高温度至-15℃，缓慢升温真空干燥20～40小时；再次提 高搁板温度至30℃左右，保持2～4小时，真空度维持在5～10Pa，直至水分合格冻 干结束，全加塞出箱。

(4)轧铝盖，检验，包装，即得。

实施例3

注射用酮咯酸氨丁三醇冻干粉的制备

酮咯酸氨丁三醇             30g

甘露醇                     70g

亚硫酸钠                   6g

氢氧化钠                   适量

注射用水                   加至2000ml

制备工艺：

(1)称取处方量的酮咯酸氨丁三醇、甘露醇、亚硫酸钠加入适量(约40％ 处方量的注射用水)的注射用水搅拌均匀，再加入注射用活性炭，活性炭的加入 量约是0.02％(g/v)，保温15分钟，过滤脱炭。

(2)加入注射用水至全量，搅拌均匀，用预先配制好的1ml/L氢氧化钠调节 pH值至7.5。配制溶液依次经过0.45μm及0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液经过 检测后罐装于西林瓶中，每瓶罐装约2ml，半加塞，放入冻干箱中。

(3)冻干：事先空箱预冻至约0℃，然后放入制品，将制品温度降至约-45 ℃～-60℃预冻7～10小时；然后开启冷凝器使温度降至-60℃以下，开始抽真空至 30Pa左右；然后逐步提高温度至-15℃，缓慢升温真空干燥20～40小时；再次提 高搁板温度至30℃左右，保持2～4小时，真空度维持在5～10Pa，直至水分合格冻 干结束，全加塞出箱。

(4)轧铝盖，检验，包装，即得。

实施例4

影响因素试验

采用实施例1的处方工艺制备成成品后，除去外包装，取经过全检验合格的 注射用酮咯酸氨丁三醇冻干粉针剂分别置于强光照射(4500±5000LX)、高温(60 ℃)条件下放置10天，于第10时天取样测定，并与0天数据比较，试验结果见 表1和表2。

表1高温(60℃)试验结果

时间 (％) 外观性状 pH值 澄明度   含量(％)     有关物质 0天 10天 类白色块状物 类白色块状物表面略显微黄色 7.48 7.47 符合规定 符合规定   99.42   99.49     0.24     0.26

表2光照(4500±5000LX)试验结果

时间 (％) 外观性状 pH值 澄明度 含量(％)   有关物质 0天 10天 类白色块状物 类白色块状物表面略显微黄色 7.48 7.49 符合规定 符合规定 99.42 99.38   0.23   0.25

对照品影响因素考察结果表明，注射用样品对热、光照基本稳定，高温(60 ℃)、强光(4500±5000LX)条件下考察10天，样品性状为类白色块状物表面略 显微黄色、有关物质略有升高，但仍在规定范围以内。各项指标均无明显变化。

根据以上实验结果说明本处方工艺采用普通低硼硅玻璃管制注射用西林瓶、 避光，在阴凉处储存即可。