冻干、非冻干氢醌单丙酸酯美容功效纳米乳及其制备方法

摘要

本发明涉及一种冻干、非冻干氢醌单丙酸酯美容功效纳米乳及其制备方法。本发明冻干型纳米乳是由下述重量份配比的原料制成：氢醌单丙酸酯0.5－4.0，维生素E 0.2－2.0，肉豆蔻酸异丙酯8－16，辛酸癸酸三甘油酯0.1－1.0，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯32－40，聚甘油脂肪酸酯10－14，双蒸水35－45，甘露醇15－25，甘氨酸1－6。非冻干纳米乳是由下述重量份配比的原料制成：氢醌单丙酸酯0.5－4.0，维生素E 0.2－2.0，肉豆蔻酸异丙酯8－16，辛酸癸酸三甘油酯0.1－1.0，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯32－40，聚甘油脂肪酸酯10－14，双蒸水35－45。本发明制备工艺简单，实际操作容易，不需特殊仪器设备，制备高效快速，全部完成时间不过30分钟，易于产业化，产品质量稳定，保存时间延长，且在能量、原材料的节省、降低环境污染等也有相当大进步。

说明书

技术领域

本发明涉及生物药物制剂技术经过改良后应用于皮肤色素性疾病和美容增白祛斑产品的配制，特别指一种冻干型和非冻干型氢醌单丙酸酯美容功效纳米乳及其制备方法。

背景技术

随着社会的发展和科技的进步及人们物质、文化、精神生活水平的不断提高，美容保健不仅是所有爱美人士的追求，也成为现代社会人们追求高质量、高品位生活的重要内容。其中，皮肤增白祛斑已成为当今美容保健化妆品的热点。

然而，一种良好的皮肤增白祛斑的美容保健化妆品，在使用过程中不仅要安全无副作用和使皮肤有舒适感觉，而且，产品还必须有良好的稳定性和应用效果。而这些重要的前提，不仅与皮肤增白祛斑美容化妆品的基质组方和工艺流程相关，而且与所添加功效成分及其载体的特性及它们对透皮吸收的影响等密切关联。在过去，虽然已经注意到功效成分的稳定性和透皮吸收的问题，但尚未高度关注和在意功效成分的结构和理化特性究竟能否通过合适的载体促进其透皮吸收或者是否能使其真正发挥有效作用的问题。具体地说，就是这些皮肤增白祛斑美容化妆品中的功效成分是否能够通过合适的载体使其透过皮肤角质层屏障达到相应的作用部位、并在这些部位稳定的维持一定的效应时间。

实际上，造成某些皮肤增白祛斑功效成分不能充分发挥其应有生物学作用和生理学功能的主要原因归纳起来主要是：皮肤独特的组织学结构、屏障作用及防御功能；形状、结构、分子量大小及疏水性等理化特性；生物信息传导、转运及吸收通道；靶向性、融合性、溶解性及相溶性；作用途径及生物利用度；作用时间和剂量、半衰期、有效期；与皮肤接触的面积大小和时间；个体经皮吸收的差异性等。在这些原因之中，最首先、最重要的一条就是皮肤的屏障功能。

从正常人体皮肤组织学和生理学上讲，角化细胞和层状脂质及基质组成了皮肤的角化层，而这些角化层的亲脂性与低渗透性被认为是皮肤增白祛斑功效成分难以透过皮肤的主要障碍，它主要由胆固醇、长链饱和游离脂肪酸与神经酰胺按1∶1∶1的比例组成，并排列成扁平板层状，可严格限制外源性物质，包括蛋白质、水、糖、脂质、维生素、无机离子或化妆品功效成分等任何物质通过，包括皮肤增白祛斑功效成分等均无法或很难通过完整的皮肤角质层屏障而发挥应有的生物学作用。

事实上，在表皮角质层中存在着潜在的两个通道：一是在每3-10个角质细胞束之间存在较宽的裂缝(宽度＞0.1μm)；二是在每个角质细胞间存在的均匀狭窄的渗透性较差的通道(平均孔径30nm)，后者是传递体的主要通道。因此，要使皮肤增白祛斑功效成分能发挥其作用及优势，必须使它们能够有效地透过表皮这道屏障；而要使这些皮肤增白祛斑功效成分透过表皮屏障发挥其生物作用及优势，除非采用一些有效方法突破以下途径：即可逆性地改变皮肤角质层中扁平角化细胞的有序叠集排列结构，增大表皮细胞间隙，并使其类脂质完全流化；增强皮肤表面角蛋白中含氮物质与水的结合能力，提高角质层的水合作用；有效溶解皮肤皮脂腺管内皮脂或腺腔壁上皮脂性分化细胞，降低皮脂腺管内疏水性；通过膨胀和软化角质层，使汗腺、毛囊的开口变大从而促进皮肤增白祛斑功效成分透皮吸收；在促进其透皮的同时抑制血液流速，使其在皮肤局部浓度增加。

为了实现这一目标，大量研发人员不仅在皮肤增白祛斑的美容化妆产品的配方和工艺流程方面进行深入探讨和精心设计，而且在溶媒的种类，基质的调配，促皮肤增白祛斑功效成分透皮，调节经皮吸收机制等方面进行了大量科学研究，并尝试或研制了一系列皮肤功效成分的靶向载体及转运系统。例如，在皮肤增白祛斑美容化妆品中添加有利于促皮肤功效成分透皮吸收的天然制剂，如添加萜类：包括单萜、倍半萜、三萜类化合物；精油：包括薄荷油、丁香油、迷迭香油、玫瑰油、茉莉油、熏衣草油、月桂油等；生物碱；内酯；其它：如薄荷醇及冰片等。还有添加一些有利于促皮肤增白祛斑功效成分透皮吸收的合成制剂，如有机酸及其酯类：包括脂肪酸、脂肪酸酯、氨基酸酯、内酰胺酯、胆碱酯等；吡咯烷酮类；磷脂和磷酸盐类；酰胺类；酶类等。其中过去最常用的有二甲基亚砜、十四烷基硫酸钠、月桂氮唑酮、月桂酸、可可脂、松节油、鲨烷等，而月桂氮唑酮已成为一些新的促透皮剂的参照物。这些促透皮吸收合成制剂的可能机制是通过溶解皮肤表面的脂质、使表皮蛋白质变性、同时，通过对功效成分增溶或助溶等方式，以增加其穿过皮肤角质层屏障的通透性和它们在表皮各层中的扩散及分布，从而达到促进功效成分透皮吸收的目的。而月桂氮唑酮促透皮吸收的机制还可能与角化层间质的脂质发生作用，以增加其流动性、减少天然功效成分和生物活性物质的扩散阻力等。

然而，尽管上述促皮肤渗透剂在促进皮肤增白祛斑功效成分透皮吸收方面发挥了一定的作用，但由于上述皮肤增白祛斑功效成分的来源不同，其理化特性也各不相同，有些是水溶性，有些是脂溶性，有些是醇溶性，还有些是水油双溶或双不溶性，因此，解决上述促皮肤渗透剂与皮肤增白祛斑功效成分之间的溶解性和稳定性都非常困难；而且，有些功效成分的分子量小，有些功效成分的分子量大，分子结构和形态也差异明显，单靠上述促皮肤渗透剂的被动透皮效应，仍不足于使皮肤增白祛斑功效成分顺利的透皮吸收并发挥最大的生物学作用，有些功效成分甚至仍无法透皮吸收和发挥其应有的生物学作用。特别是随着上述促皮肤渗透剂大多数是化学合成或半合成制剂，如使用浓度的加大或使用过于频繁，不仅使产品的成本增加，而且，还将会使皮肤的过敏率和刺激性加大，毒副作用更加明显；同时皮肤增白祛斑功效物质大多均对热、对PH值、对光照、对氧化反应敏感，因此，即使上述促皮肤渗透剂能促进功效成分透皮吸收，但由于皮肤增白祛斑功效成分的不稳定性，在具体配制产品的实施过程中又容易使这些功效成分失活而无法发挥其相应的作用。

为了克服上述缺点和不足，有学者在近年提出了将脂质体(Liposome)技术应用于皮肤增白祛斑美容化妆品中。脂质体是一种较好的促功效成分透皮吸收的载体，它是由脂质双分子层膜包封而成的中空球状体，直径约在100-1000nm之间，因其组成成分和结构与生物膜和细胞膜极相似，较易使皮肤增白祛斑功效成分透过皮肤角质层屏障进入皮下。脂质体将此功效成分包封于类脂双分子层的薄膜中间，并自然形成超微型球状载体制剂，其促进透皮吸收的机制可能有如下几种：①水合作用：它能增加角质层湿化和水合作用，使角质细胞间结构发生改变，皮肤功效成分可通过扩散等作用进入细胞间质。②融合作用：脂质体的磷脂与表皮屏障中的脂质层融合，使角质层脂质组成和结构改变，从而使屏障作用发生逆转，包封有皮肤活性物质的脂质体可顺利通过；或脂质体的磷脂与表皮脂质屏障产生融合作用时形成小泡结构，使功效成分通过小泡结构之间向皮肤内部渗透；③穿透作用：脂质体的外在特殊结构能直接穿透皮肤角质层，而且能穿透到皮肤深层，甚至达到血管，并可经皮脂腺、汗腺、甚至毛囊直接进入皮肤下层，以实现功效成分的透皮吸收作用。

虽然，脂质体作为皮肤增白祛斑功效成分载体系统确有利于发挥其生物学效应，且在皮肤增白祛斑美容保健化妆品方面表现较好的应用前景，但它作为载体制剂，尚存在一些问题仍有待克服和解决：脂质体在制备过程中，使用有机溶剂过多，特别是三氯甲烷(氯仿)、甲醇等有机溶剂使用过多，不仅造成成本升高，且对制备者健康影响很大，同时造成严重的环境污染等；脂质体的制备以磷脂(大豆磷脂和卵黄磷脂)和胆固醇为主，磷脂(大豆磷脂和卵黄磷脂)价格昂贵(5000元/公斤左右)，不仅大大增加产品成本，使成品成本价格较高，而且，它在制备过程中的溶解十分困难，费时、费事、费力，操作起来也十分麻烦；尽管功效成分被脂质体包裹好，但表面已完全形成一种类脂质结构，因此，在配制水溶性皮肤增白祛斑美容精华素时却难以相溶，而且，与其它制剂的相溶性也存在一定问题；除此之外，在实际应用时，脂质体的长期稳定保存有一定困难，而且放置一段时间后，被脂质体包裹的皮肤增白祛斑功效成分仍能自动渗漏和溢出，稳定性较差，失去包裹意义；功效成分脂质体的制备受很多因素影响和干扰，尤

其是目前脂质体的操作技术，尚不能使脂质体对功效成分的包封率很高，实际上制备的功效成分脂质体的包封率较低；因脂质体本身的理化特性加上工艺操作本身的问题，比较而言，脂质体的粒径仍然较大，且分布不均，这也影响了其功效的发挥；脂质体仍属于被动载体，其靶向作用仍然有限，因此，作用效果也受一定影响；而且，脂质体还有一条重要的缺陷是，皮肤增白祛斑功效成分往往对热敏感，而功效成分脂质体目前尚无法实现与皮肤增白祛斑美容化妆品在低温或常温下的匹配和制备。

为此，近期又诞生了一种新的载体制剂——纳米乳(nanoemulsion)。纳米乳由Schulman从20世纪40年代开始研究，直到20世纪90年代末才有药用纳米乳问世，而纳米乳真正在药用制剂中应用也就近几年的事。纳米乳以极微粒著称，它是由油相、水相、乳化剂和助乳化剂组成的乳滴粒径约为10-100nm之间的透明或半透明液体，其乳滴分散在另一种液体中形成胶体分散系统，具有一定的乳光，其乳滴大多为球形，且大小比较均匀，流动性良好，经加热或高压灭菌或离心分离也不会使之分层，通常属于热力学稳定系统。纳米乳和普通乳状液的两个根本不同在于：首先，普通乳液的形成一般需要外界提供能量，而纳米乳的形成是自发的；其次，普通乳液是热力学不稳定体系，在存放过程中将发生聚结而最终分为油、水两相。而纳米乳是热力学稳定体系，不会发生聚结。

目前制备纳米乳的方法主要分为高能乳化法和低能乳化法。高能乳化法制备纳米乳顾名思义是通过各种形式产生的能量进行纳米乳制备，通常将其分为三种方法，即剪切搅拌法、高压均质机匀浆法和超声乳化法。剪切搅拌法可以很好地控制粒径，而且处方组成可有很多选择。高压均质机匀浆法在工业生产中应用最为广泛，一般的高压均质机工作压力为50-100MPa，而新改进的高压均质机其压力可高达350MPa。超声乳化法在降低粒径方面非常有效，通常采用探头超声仪，但该方法只适合制备少量样品，而且在使用过程中探头发热会产生铁屑并进入药液，所以应该注意探头质量对药液的影响。另外，纳米乳的分散度还受超声频率和超声时间的影响，聚合单体的疏水性越强，所需超声时间越长。

而低能乳化法制备纳米乳是利用其系统的理化性质，使乳滴的分散能够自发产生纳米乳。低能乳化法制备纳米乳通常分为相变温度乳化法和相转变乳化法。相变温度乳化法在工业生产中应用比较广泛，它是利用聚氧乙烯型非离子表面活性剂的溶解度随着温度的变化而变化的特性，将水相和油相一次性混和在一起，当温度升高时，表面活性剂分子上的氢键脱落，聚氧乙烯链脱水，分子疏水性增强，自发曲率变成负值，形成水性反胶束(W/O型乳剂)；当温度降低到相变温度时，表面活性剂自发地使曲率接近于零，并且形成层状结构；当温度进一步降低时，表面活性剂的中一分子层产生很大的正向曲率，形成细微的油性胶束(O/W型乳剂)，这就是相变温度法中乳滴形成纳米乳的过程。相变温度乳化法充分利用表面活性剂分子在相变温度时非常低的界面张力来促进乳化，对于非离子表面活性剂而言，通过改变系统的温度，促使高温时的W/O型乳剂变成低温时的O/W型乳剂，且在冷却过程中，系统从零曲率变为最小表面张力，促进了细微分散油滴的形成。另外，除了温度，其他参数如盐浓度及pH值亦会对乳化产生影响。由于乳滴的聚结速度非常快，所以尽管在相变温度时乳化效果很好，但是制备出的纳米乳极不稳定，不过可以通过快速冷却或者加热到25-30℃，得到动态稳定的乳剂(O/W或W/O型)，它可以达到非常小的粒径和非常窄的粒径分布范围；如果加热或者冷却的速度不够快，乳滴的合并就会成为主要趋势，从而形成多分散的粗乳剂。而相转变乳化法则是连续地把水相加到油相之中，开始时，由于油相过剩，形成W/O型乳剂，但随着水相比例的增大，不断改变了其中表面活性剂曲率，水滴逐渐聚结在一起；在乳剂相转化点，表面活性剂形成层状结构，此时表面张力最小，有助于形成非常小的分散乳滴。在乳剂相转化点过后，随着水相的进一步增加，O/W型乳剂形成，这就是相转变法中乳滴形成纳米乳的过程。相转变乳化法中浮滴的形成过程需要短链表面活性剂，它在油水界面形成可弯曲的单分子层，导致在相变点纳米乳的形成。在这个转变过程中，表面活性剂产生最小表面张力，这有助于形成微细的乳滴。

影响纳米乳类型的主要因素有油相和水相的体积比及两者的粘度差异和表面活性剂的种类。其中，表面活性剂对纳米乳的形成及性质最为重要，它的分子一般是由非极性的、亲油的碳氢链和极性的、亲水的基团两部分构成，具有既亲油又亲水的两亲性质，此种分子具有可在各种界面上定向吸附及在溶液内部形成胶团的重要性质，具有降低界面的表面张力，决定纳米乳的类型，产生界面张力梯度，导致静电和位阻排斥效应等。在表面活性剂的选择上，首先需要考虑的就是它的亲水亲油平衡(HLB)值，如选择HLB介于8～18之间表面活性剂，则它将形成O/W型纳米乳，而选择3～6之间的表面活性剂则易形成W/O型纳米乳。在多数体系中，形成稳定的纳米乳需要助表面活性剂的参与，其作用有以下特点：增加界面膜流动性：生成纳米乳液时，界面发生弯曲，需对界面张力和界面压力作功，而当大液滴分散成小液滴时，需界面变形重整，这些需界面弯曲能。加入助表面活性剂，可降低界面刚性，增加界面流动性，减少纳米乳液生成时所需的界面弯曲能，使纳米乳液易自发生成；调节表面活性剂的HLB值：在形成纳米乳液时，为使表面活性剂在油/水面上有大量吸附，必须用HLB值合适的表面活性剂，若表面活性剂的HLB值不合适，可用助表面活性剂调节至合适值。降低界面张力：对单一表面活性剂而言，通常在界面张力降至零以前已达到CMC(在溶液中形成胶团所需的最低浓度)，加入不同的助表面活性剂，则能使界面张力进一步降低，甚至为负值，此时界面扩张生成了完好的液滴，导致更多的表面活性剂和助表面活性剂在界面吸附，从而大大降低了体系溶液中表面活性剂和助表面活性剂的浓度，界面张力重新为正值，生成了纳米乳液。

然而，目前纳米乳在实际应用过程中也存在着这样或那样的问题：在目前治疗皮肤色素性疾病和皮肤增白祛斑美容化妆品中，成功将氢醌单丙酸酯复配成冻干或非冻干纳米乳的应用尚属空白；成功的冻干或非冻干氢醌单丙酸酯皮肤美容功效纳米的制备工艺技术也属空白；如何选择毒性较低的乳化剂和助乳化剂与氢醌单丙酸酯匹配，从而降低冻干或非冻干氢醌单丙酸酯纳米乳的毒性和皮肤刺激性；如何降低乳化剂和助乳化剂的用量；如何确定最佳匹配的乳化剂和助乳化剂，提高氢醌单丙酸酯纳米乳的稳定性和抗氧化性；如何确定最佳的冻干或非冻干氢醌单丙酸酯皮肤美容纳米乳的配方和制备工艺；如何使冻干或非冻干氢醌单丙酸酯皮肤美容纳米乳中功效成分发挥更好的增白祛斑作用及优势；如何选择和确定皮肤增白祛斑美容纳米乳中功效成分的种类及应用剂量或浓度，等等都是未解决的难题。

发明内容

本发明的目的是针对背景技术中存在的缺点和问题加以改进、创新，提供一种冻干、非冻干氢醌单丙酸酯美容功效纳米乳及其制备方法。

本发明冻干纳米乳是由下列组份制成的(用量为重量份：氢醌单丙酸酯0.5-4.0，维生素E0.2-2.0，肉豆蔻酸异丙酯8-16，辛酸癸酸三甘油酯0.1-1.0，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯32-40，聚甘油脂肪酸酯10-14，双蒸水35-45，甘露醇15-25，甘氨酸1-6。

本发明非冻干纳米乳是由下列组份制成的(用量为重量份)：氢醌单丙酸酯0.5-4.0，维生素E 0.2-2.0，肉豆蔻酸异丙酯8-16，辛酸癸酸三甘油酯0.1-1.0，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯32-40，聚甘油脂肪酸酯10-14，双蒸水35-45。

本发明最佳重量配比是(冻干型)：氢醌单丙酸酯2.0，维生素E0.5，肉豆蔻酸异丙酯9，辛酸癸酸三甘油酯0.5，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯36，聚甘油脂肪酸酯12，双蒸水40，甘露醇17，甘氨酸3。

本发明最佳重量配比是(非冻干型)：氢醌单丙酸酯2.0，维生素E0.5，肉豆蔻酸异丙酯9，辛酸癸酸三甘油酯0.5，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯36，聚甘油脂肪酸酯12，双蒸水40。

本发明的组方原则：氢醌单丙酸酯能抑制酪氨酸酶的活性，减少皮肤多巴色素及黑色素的形成和沉积，对皮肤增白或祛斑有积极的作用。氢醌单丙酸酯是氢醌的衍生物，理论上虽较氢醌相对稳定，但在实际应用中仍不很稳定。它在皮肤膏霜剂中应用的浓度通常为3.0％-3.5％，此浓度添加一个月后不仅使产品变色，而且颜色逐渐加深，严重影响产品的外观及质量，更为重要的是，添加此浓度氢醌单丙酸酯后长期应用，具有一定的皮肤刺激性和细胞毒性；而由于改进了纳米乳剂型，使氢醌单丙酸酯纳米乳中应用的氢醌单丙酸酯浓度仅为1.5％-2.0％，产品更加稳定，且具有毒性小，刺激性弱，使用安全，工艺简单，易于大规模生产；加上纳米乳的粒径极小，分散性也极好，使氢醌单丙酸酯溶于水相更容易，且提高了氢醌单丙酸酯的稳定性，其生物利用度更高。但由于纳米乳中存在一些酰胺键和酯键，液态纳米乳易于水解而不易保存，因此，长期保存时可将其制备成冻干纳米乳，而甘露醇是作为冻干保护剂，甘氨酸则用于增加冻干效果及外观，同时能提高对纳米乳的保护能力和再分散性能。

本发明非冻干型氢醌单丙酸酯美容功效纳米乳的制备方法是：

1)按非冻干纳米乳原料配比，将肉豆蔻酸异丙酯、维生素E和氢醌单丙酸酯及辛酸癸酸三甘油酯，共同置于容器中；将容器内原料摇匀后，立即置于液体快速混合器上进行充分混合，使其中氢醌单丙酸酯完全溶解为油相(A)；

2)按辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯∶聚甘油脂肪酸酯等于3∶1的比例，置于另一容器之中；摇匀后，立即置于液体快速混合器上进行充分混合均匀，使之形成S/C混合物(B)；

3)再按油相(A)∶S/C混合物(B)∶纯蒸馏水(C)＝15∶45∶40的比例，分别取辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯充分混合均匀后形成的S/C混合物(B)、纯蒸馏水(C)依此加入油相(A)容器中；

4)在室温条件下，选用定时恒温磁力搅拌器，并以200rpmmin^-1的转速磁力搅拌30min，即可得到可供皮肤增白祛斑用的氢醌单丙酸酯纳米乳；如所制备的氢醌单丙酸酯纳米乳浑浊无乳光，可用S/C混合物(B)缓慢滴加直至符合要求。

本发明冻干型氢醌单丙酸酯美容功效纳米乳的制备方法是：

1)按非冻干纳米乳原料配比，将肉豆蔻酸异丙酯、维生素E和氢醌单丙酸酯及辛酸癸酸三甘油酯，共同置于容器中；将容器内原料摇匀后，立即置于液体快速混合器上进行充分混合，使其中氢醌单丙酸酯完全溶解为油相(A)；

2)按辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯∶聚甘油脂肪酸酯等于3∶1的比例，置于另一容器之中；摇匀后，立即置于液体快速混合器上进行充分混合均匀，使之形成S/C混合物(B)；

3)再按油相(A)∶S/C混合物(B)∶纯蒸馏水(C)＝15∶45∶40的比例，分别取辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯充分混合均匀后形成的S/C混合物(B)、纯蒸馏水(C)依此加入油相(A)容器中；

4)在室温条件下，选用定时恒温磁力搅拌器，并以200rpmmin^-1的转速磁力搅拌30min，即可得到可供皮肤增白祛斑用的氢醌单丙酸酯纳米乳；如所制备的氢醌单丙酸酯纳米乳浑浊无乳光，可用S/C混合物(B)缓慢滴加直至符合要求。

5)将相应比例的甘露醇和甘氨酸分别加入4)中，并使其完全溶解。再将此置于-20℃冰箱预冻12h后取出，然后置于-50℃的环境中保持3.5h，达到预冻效果之后，再置于冷冻干燥机中开动真空系统，将冻干箱内压力抽至7Pa，并保持此真空度；让此氢醌单丙酸酯纳米乳样品自然升温至-20℃，保温8h，使其中大部分水分升华；最后，缓慢将温度升至0℃，再通过加热板将此氢醌单丙酸酯纳米乳样品温度缓慢加热至30℃，去除残余水分，在真空状态下压盖得到冷冻干燥氢醌单丙酸酯纳米乳冻干纳米乳。此冻干氢醌单丙酸酯纳米乳外观呈白色或淡黄色膨松海绵状固体。

本发明的有益效果：

本发明的突出的创新点是将美容功效成分氢醌单丙酸酯与纳米乳技术成功结合应用，形成的皮肤氢醌单丙酸酯美容功效纳米乳(含冻干制剂)前所未有。且本发明氢醌单丙酸酯美容功效纳米乳的配制成分精简，产品稳定，作用时间加快，疗程缩短，功效提高，且纳米乳粒径细微、分布均匀，易于透皮吸收，成本低廉，制备工艺简单，实际操作容易，制备高效快速，不需要特殊仪器设备，全部完成时间不过30分钟即可形成产品，易于大规模产业化。具体地说，采用本发明技术制备出的氢醌单丙酸酯美容功效纳米乳所体现的有益效果主要表现为：

1、对光照的稳定性大大提高。分别取皮肤美容纳米乳产品和传统的美容精华素产品，并分别置于玻璃磨口扁形瓶中，同时置于日光灯和自然光下连续照射30天，按0、5、10、15、30天取样。经过测定相关指标，发现采用本发明技术制备出的皮肤美容纳米乳产品较传统工艺配制的美容精华素稳定性更高。

2、对在不同温度条件下的敏感性试验：分别取皮肤美容纳米乳产品和传统的美容精华素产品，并分别置于玻璃磨口扁形瓶中，同时置于0℃、4℃、25℃、40℃、60℃、80℃温度下30天，按0、5、10、15、30天取样。经过测定相关指标，发现采用本发明技术制备出的皮肤美容纳米乳产品较传统工艺配制的美容精华素产品稳定性更高。

3、对暴露在空气中和室温自然存放的稳定性试验：分别取皮肤美容纳米乳产品和传统的美容精华素产品，并分别置于玻璃烧杯中，同时置于室温空气中(室温条件温度为20-25℃，相对湿度为50％-75％)，暴露30天，按0、5、10、15、30天取样。经过测定相关指标，发现采用本发明技术制备出的皮肤美容纳米乳产品较传统工艺配制的美容精华素产品稳定性更高。室温稳定性观察：分别取皮肤美容纳米乳产品和传统的美容精华素产品，并分别置于玻璃磨口扁形瓶中，同时置于自然室温空气中(室温条件温度为25~32℃，相对湿度为40~80％)存放30天取样。经过测定相关指标，发现采用本发明技术制备出的皮肤美容纳米乳产品较传统工艺配制的美容精华素产品稳定性更高。

4、高速离心分离试验：分别取皮肤美容纳米乳产品和传统的美容精华素产品，并分别

置于高速离心机所配套的离心管中，以10000-16000rpmmin^-1的速度离心30min，经过测定相关指标，发现采用本发明技术制备出的皮肤美容纳米乳产品较传统工艺配制的美容精华素产品稳定性更高。

5、乳滴粒径测定：分别取皮肤美容纳米乳产品和传统的美容精华素产品，并用全自动测定仪器(马尔文粒径测定仪)分别测定其粒径。结果发现，皮肤美容纳米乳产品粒径全部在纳米级、且绝大部分在20纳米左右；而传统的美容精华素产品粒径基本在微米级，大多数在1-100微米。可见，皮肤美容纳米乳乳滴粒径较传统工艺配制的美容精华素乳滴粒径小得多；不仅如此，美容纳米乳的粒径分布集中，均匀性更好。

6、美容功效成分组合及其溶解性：分别按照本发明的技术--皮肤美容纳米乳制备方法和传统的美容精华素制备方法，在完全相同的条件下将同种美容功效成分(如氢醌单丙酸酯)进行溶解性试验，发现皮肤美容纳米乳的饱和溶解度明显高于传统的美容精华素产品；同样情况下，分别按照本发明的技术--皮肤美容纳米乳制备方法和传统的美容精华素制备方法，在完全相同的条件下将同样种类的多种美容功效成分进行溶解性试验，发现皮肤美容纳米乳的饱和溶解度也明显高于传统的美容精华素产品；而且，分别按照本发明的技术--皮肤美容纳米乳制备方法和传统的美容精华素制备方法，在完全相同的条件下将同样种类但不同理化特性的多种美容功效成分(如氢醌单丙酸酯、VC乙基醚、熊果苷)进行溶解性试验，同样得出皮肤美容纳米乳的饱和溶解度也明显高于传统的美容精华素产品。因此，其产品的有效性也明显提高。

7、生物活性的测试。分别按照本发明的技术--皮肤美容纳米乳制备方法和传统的美容精华素制备方法，在完全相同的条件下将同种具有生物活性的美容功效成分(如SOD)分别配制成SOD纳米乳和SOD精华素，在完全相同的存放条件下分别于放置30天前后分别测定SOD活性，结果发现，SOD纳米乳中的SOD活性较SOD精华素中的SOD活性明显高。

8、经皮扩散测试：由于纳米乳明显提高了难溶性药物在水相中的溶解度，且由于纳米乳的粒径和皮肤组织亲合性，使美容功效成分或生物活性物质的经皮扩散速率明显增加，透皮吸收明显加快。如用可治疗皮肤痤疮的美容功效成分——盐酸四环素的经皮释药结果表明，盐酸四环素在美容化妆品凝剂中的透皮吸收性(皮肤扩散峰时)需要约12小时，在美容化妆品乳剂中的透皮吸收性(皮肤扩散峰时)需要约24小时，而在美容纳米乳中的透皮吸收性(皮肤扩散峰时)只需要约5-6个小时。可见，美容功效成分——盐酸四环素在美容纳米乳中的药物扩散速率明显高。

9、应用的有效性。应用本发明研制的美容功效纳米乳与传统工艺所配制的同类型同剂量功效成分的非纳米乳精华素临床试用的结果表明，前者较后者有效率高15-25％。

10、应用安全性测试。采用本发明的美容纳米乳制备技术，使其功效成分添加浓度大大降低，使用次数也明显减少，促皮肤渗透的化学合成或半合成物质基本剔除，则使应用的安全性得以提高。而且，采用本发明制备的美容功效纳米乳，其分子或乳滴粒径绝大多数在纳米级(10-80纳米之间)，因此，美容功效成分在完成美容纳米乳配制后再使用，感觉更加细腻、光滑、润泽、舒适。

同时，在使用效果相同或更好的情况下，降低了皮肤美容功效成分在美容化妆品(含精华素)中的应用浓度，减少传统方法的添加浓度，这一方面使功效成分可能发生的皮肤刺激性、过敏反应、毒副作用大大降低，而安全性则大大提高；另一方面，美容功效成分用量的减少，降低了资源消耗和浪费，也使产品成本大大降低。除此之外，传统美容化妆品工艺无论生产何种类型美容化妆品，由于需要使用多种原料，其油相和水相成分复杂，工艺流程繁琐，生产周期较长，特别是油相和水相必须在高温条件下才能完成乳化等，而本发明美容功效纳米乳的配制成分精简、成本低廉、制备工艺简单、实际操作容易、制备高效快速、不需要特殊仪器设备，不需要外界提供能量、不需要加热，而且，配制成产品的全部完成时间不过30分钟。因此，使新型美容制剂的产业化技术水平、产品生产量、品质、安全、效果等均明显提高和改善，而且，在能量、原材料的节省、降低环境污染等也有相当大的进步。尤其是美容纳米可按照美容保健及损性问题性皮肤治疗的需要，任意匹配一些具有协同增效、但理化特性不同、溶解性各异、分子量大小不一的功效成分，使皮肤美容保健效果更加显著。

本发明具有以下作用和功能：

1、功效成分氢醌单丙酸酯在皮肤增白祛斑美容化妆品中的稳定性。如果功效成分氢醌单丙酸酯不能在皮肤增白祛斑美容化妆品中保持稳定、且在有效期稳定存在，其产品自然无法保证质量。而美容功效成分氢醌单丙酸酯在应用本发明的纳米乳技术配制，其形成的功效纳米乳则可显著地提高其稳定性，大大延长其有效期，且肉眼观察外观清澈、透明、美观。

2、功效成分氢醌单丙酸酯与维生素E组合及其在皮肤增白祛斑美容化妆品配方中比例的合理性。如果功效成分氢醌单丙酸酯与维生素E组合因制备工艺使其无法在皮肤增白祛斑美容化妆品中复配、且复配比例的合理性受到影响，其产品自然无法保证其作用。而功效成分氢醌单丙酸酯与维生素E在应用本发明的纳米乳技术配制时，则可按照配方或复配的需要，合理设计或添加任何功效成分或功效成分，且形成的美容功效纳米乳同样能保持其良好的稳定性，并大大提高或增强其作用效果。

3、功效成分氢醌单丙酸酯与维生素E在皮肤增白祛斑美容化妆品中的溶解性直接影响其配制和效果。通常，在美容化妆品配制和使用过程中，只有一定浓度的功效成分，或者不同溶解性特性的功效成分协同才能发挥更好的皮肤美容保健效果，但因为传统的美容化妆品制备技术对美容功效成分的完全溶解性问题的解决尚存在一定困难，导致因其功效成分溶解不好，产品稳定性和使用浓度降低，或者不同溶解性的功效成分无法协同增效而无法达到相应的剂量效应或共济协同作用，产品自然无法保证其疗效。而功效成分氢醌单丙酸酯与维生素E采用本发明的纳米乳技术进行配制，由于本发明制备的纳米乳的流动性和分散性良好，可大大增加功效成分氢醌单丙酸酯与维生素E的溶解性，且可促进不同溶解性的美容功效成分互溶和共溶，使该纳米乳具有更好的作用效果。

4、功效成分氢醌单丙酸酯与维生素E在皮肤增白祛斑美容化妆品中的浓度。功效成分氢醌单丙酸酯通常需要在低温或常温下配制、保存和使用才能真正发挥其作用的优势，但目前常规美容化妆品配制技术大多采用70-80℃条件下进行水相和油相乳化，这不仅导致其含量大大下降，而且功效作用明显降低，甚至失去其应有的作用效果。而本发明的纳米乳技术采用常温25℃左右条件下进行配制，使添加的具有皮肤增白祛斑美容保健功效的氢醌单丙酸酯得以大量保存，生物利用度也明显提高，这样能有效地发挥其应有的作用效果。

5、功效成分氢醌单丙酸酯与维生素E在皮肤增白祛斑美容化妆品中的透皮吸收性。皮肤增白祛斑美容化妆品要想真正发挥并达到调理、改善皮肤色素沉着状况和皮肤增白祛斑美容保健的功效，很重要的是这些美容化妆品中的功效成分氢醌单丙酸酯与维生素E是否能够透过皮肤角质层屏障达到相应的作用部位、并在这些部位维持一定的效应时间。而功效成分氢醌单丙酸酯与维生素E要实现这些功效，需要一些有效的助剂、媒介、载体等协助，才有可能透过表皮屏障而进入皮肤内发挥它们应有的生物学作用，而现有传统的美容化妆品制备技术及配方大多数是添加一些传统的促皮肤渗透剂，不仅产品功效无法保证，且过多的化学合成或半合成的促皮肤渗透剂添加过多，还有可能发生皮肤刺激性。而本发明配制的氢醌单丙酸酯功效纳米乳由于其粒径小、粒径分布均匀，加上乳化好、与皮肤屏障结构的相溶性好，因此，其功效成分更容易透过表皮吸收，甚至可穿透全层皮肤，使其皮肤增白祛斑的美容保健效果会更好。

6、功效成分氢醌单丙酸酯在皮肤增白祛斑美容化妆品中应用的安全性。并非所有的美容功效成分都无皮肤刺激性，理论上讲，无论哪种功效成分、在超过其使用剂量或多次反复时，均有可能引起皮肤的异常反应；特别是一些化学合成物质或异源性的生物大分子物质更是如此。因此，这些功效成分在皮肤美容保健应用时，如果不采用相关的制剂或载体处理，其产品自然无法保证其安全性，甚至出现严重的皮肤刺激或过敏或皮肤损伤。而采用本发明的纳米乳处理后，其功效成分氢醌单丙酸酯添加浓度可大大降低，使用次数也明显减少，促皮肤渗透的化学合成或半合成物质基本剔除，则使应用的安全性得以提高。

7、功效成分氢醌单丙酸酯经过美容化妆品配制后的舒适性至关重要。但按照目前传统的美容化妆品制备工艺，其分子粒径大多在微米级左右，而采用本发明制备的美容功效纳米乳，其分子或乳滴粒径绝大多数在纳米级(10-80纳米之间)，因此，功效成分氢醌单丙酸酯在完成美容纳米乳配制后再使用，感觉更加细腻、光滑、润泽、舒适。

8、功效成分及相关原料来源方便、价廉物美也至关重要。在确保使用安全和作用效果基本一致的前提下，尽可能采用国产原料替代进口原料，或者国内购买方便的进口分装原料，这样不仅降低原料成本或生产消耗，而且这样也才能保证原料来源方便，成品价格便宜、且产品制备也简单方便。本发明的氢醌单丙酸酯功效纳米乳基本采用国产原料和功效成分，且其结果与用进口原料制备的同类产品相比，效果一致。

9、功效成分氢醌单丙酸酯在皮肤增白祛斑美容化妆品中应用的针对性或靶向性。功效成分氢醌单丙酸酯在美容化妆品中应用的针对性或靶向性也非常重要。目前传统美容化妆品制备技术尚只能保证含有相关美容功效成分，但并非所有的美容功效成分都具有针对性或靶向性，即使添加了一些促皮肤渗透剂也只能增加功效成分的透皮吸收，也无法使功效成分发挥靶向作用。而采用本发明制备的氢醌单丙酸酯功效纳米乳，由于可将功效成分结合在某一载体上，且这种载体具有一定的针对性和靶向性，因此，可实现美容功效成分的针对性和靶向性，使其作用更加特异和直接，则相应功效将会更加明显和高效。

10、功效成分氢醌单丙酸酯在皮肤增白祛斑美容化妆品中应用的有效性。功效成分皮肤增白祛斑在皮肤增白祛斑美容化妆品中应用的有效性与其共济协同性和联合增效性密切相关。目前传统美容化妆品制备技术尚只能保证添加相关美容功效成分，但并非所有的美容功效成分在美容化妆品都能发挥共济协同和联合增效的优势，即使添加了一些具有共济协同和联合增效的美容功效成分也未必能达到设计预期效果。而采用本发明制备的美容功效纳米乳，由于其分散性、流动性、均匀性、稳定性、透皮吸收性、针对性或靶向性及与皮肤接触的面积增大、作用时间延长等共同影响，使配伍以后的功效成分的共济协同性和联合增效性更加明显，则实际应用效果将会更加明显和高效。

本发明纳米乳制备的技术原理：

本发明由肉豆蔻酸异丙酯作为油相，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯作为乳化剂，聚甘油脂肪酸酯为助乳化剂，蒸馏水作为水相。而辛酸癸酸三甘油酯作为功效成分氢醌单丙酸酯的助溶剂，维生素E则作为氢醌单丙酸酯的抗氧化剂及协同增效剂。由于乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯有助于油相肉豆蔻酸异丙酯和水相蒸馏水的相互交融并形成乳滴，而助乳化剂聚甘油脂肪酸酯也是皮肤增白祛斑美容化妆品用纳米乳形成的重要条件。特别是由于聚甘油脂肪酸酯与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯各自特殊的理化特性，使助乳化剂聚甘油脂肪酸酯可以插入到与乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的界膜中，形成复合凝聚膜，以提高膜的凝固性和柔顺性，并可增加与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的溶解度，且进一步降低界面张力，有利于形成更加稳定的皮肤增白祛斑美容化妆品用纳米乳。辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯常受溶解度的限制，而聚甘油脂肪酸酯能使辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的溶解度增大，乳滴更容易进一步分散，特别是辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯在肉豆蔻酸异丙酯和蒸馏水相界面进一步大量吸附，使两者在连续相内的浓度降低，界面张力重新成为正值，使之逐步形成稳定的皮肤外用增白祛斑纳米乳。

本发明的美容功效成份是氢醌单丙酸酯，它是氢醌的衍生物。由于氢醌遇光或暴露在空气和水中易于氧化成对苯醌而变为褐色，尤其是在碱性溶液中更是如此，另外金属离子混入，特别是铁和铜离子在其氧化还原反应过程中起着加快催化促进作用。因此，以往配制或实际储存或使用同类制剂时，常出现变色、变质、难保存等诸多弊病。氢醌单丙酸酯虽较氢醌的理化性质更加稳定，但时间过长，浓度过高，氧化过明显，仍会出现氢醌单丙酸酯的变色、变质及皮肤刺激性等。氢醌单丙酸酯纳米乳的制备原理通过origin7.0软件绘制氢醌单丙酸酯纳米乳的伪三元相图并对纳米乳区域面积相对数值大小进行计算分析。由于通过乳化剂和助乳化剂能够使油相和水相交融并形成纳米乳滴，而且助乳化剂可以插入到乳化剂的界膜中，使之形成复合凝聚膜，提高膜的凝固性和柔顺性，并可增加乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于纳米乳形成后更加稳定。考虑到乳化剂受溶解度的限制，而助乳化剂能使乳化剂的溶解度增大，乳滴更易分散，特别是乳化剂及助乳化剂在油相和水相界面进一步大量吸附，使两者在连续相内的浓度降低，界面张力重新成为正值，使之逐步形成更加稳定的纳米乳。与此同时设法通过将氢醌单丙酸酯溶解于油相肉豆蔻酸异丙酯之中，并在辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯形成的S/C混合物和蒸馏水等成分的作用和参与下，自然形成氢醌单丙酸酯纳米乳。在氢醌单丙酸酯纳米乳配制处方中，肉豆蔻酸异丙酯作为油相，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯作为乳化剂，聚甘油脂肪酸酯为助乳化剂，蒸馏水作为水相。选用甘露醇作为冻干保护剂，而选用甘氨酸增加冻干效果和保护冻干制剂的外观及提高其再分散的性能。

不同的功效成分具有不同的理化特性，而且，实际添加的浓度也有差异，因此，配制的纳米乳的处方也各有不同。一般地说，处方的基本成分是油相、水相、乳化剂(表面活性剂)、助乳化剂(助表面活性剂)，处方的功效成分则按照皮肤美容保健及治疗损容性问题皮肤的实际需要进行组方。配制时，可按照美容功效成分的溶解性，先分别将其溶解在相应的相液中。当油相、乳化剂、助乳化剂确定了之后，可通过伪三相图找出纳米乳区域，从而确定它们各自的用量。在油相、水相、乳化剂、助乳化剂四个组分中，一般可将乳化剂及其用量固定，油相、水相、助乳化剂三个组分占正三角形的三个顶点，在恒温制作相图。

通常的做法是：将一定组成的油相、乳化剂、助乳化剂混合溶液用水相进行滴定。每次加水相时用滴管进行滴定，同时进行搅拌，然后仔细观察是否是透明的纳米乳或是混浊的纳米乳。在加入水相使纳米乳达到完全平衡后，纳米乳应该是透明、澄清、流动、且带有乳光的液体。当然，也可将乳化剂和助乳化剂混合溶液作为正三角形的一个顶点，则油相和水相作为正三角形的另外两个顶点组成伪三相图。

油包水型(W/O)纳米乳的具体制备方法和基本步骤是：从伪三相图中确定各处方后，先将亲水性乳化剂和助乳化剂按照要求的比例混合，在常温下搅拌，再加入一定比例的油相，继续搅拌均匀后，用水相滴定至混浊的液体变为澄清透明为止即得油包水型(W/O)纳米乳。水包油型(O/W)纳米乳的具体制备方法和基本步骤是：先选择油相和亲油乳化剂，并按照一定的比例将该亲油乳化剂溶于油相中，不断搅拌，使之完全混合；将此混合液体缓慢加入水相中，不断搅拌；如已知助乳化剂的用量，则可将其直接加入水相中，如不知助乳化剂的用量，则可用此助乳化剂滴定上述油水混合液体，直至变为澄清透明为止即得水包油型纳米乳。

本发明的分析鉴定：

1、肉眼外观观察：空白纳米乳液外观无色或微微淡蓝色、澄清透明、可见乳光、具有一定的流动性。氢醌单丙酸酯纳米乳外观无色或微微淡黄色、澄清透明、可见乳光、具有一定的流动性。

2、纳米乳的电镜形态观察：分别各取一滴空白纳米乳和氢醌单丙酸酯纳米乳，置于覆有Formvar膜的铜网上，待自然晾干后，直接用透射电镜进行观察；同时，用2-3％磷钨酸钠对载有氢醌单丙酸酯的纳米乳的铜网进行负染30min。具体方法是：先将2-3％的磷钨酸钠溶液滴加到蜡板上，另将氢醌单丙酸酯纳米乳滴加到铜网正面，用滤纸吸去过多的样品液，将铜网正面朝下盖到染液滴上，负染30min，取出铜网，用滤纸吸取过多染液，将铜网正面朝上置于玻璃皿中自然晾干2小时后，在透射电子显微镜下进行形态观测并照相。纳米乳的电镜普通形态通常黑色物质为纳米乳小滴，而纳米乳负染形态白色物质则为纳米乳小滴，背景为黑色。

3、纳米乳粒径大小、分布及电位测定：采用马尔文测定方法，取纳米乳2ml注入测试杯中，通过粒径分析仪测定纳米乳粒子的粒径大小和分布及zeta电位。通常，纳米乳粒子的平均粒径为100nm以下，粒径分布应集中在100nm以下的某个粒径范围内，电位待测。

4、纳米乳中氢醌单丙酸酯的测定：精密称取氢醌单丙酸酯或冻干氢醌单丙酸酯纳米乳适量，分别置25mL量瓶中，加入丁二醇或丙二醇稀释至刻度摇匀，作为供试品溶液；冻干氢醌单丙酸酯纳米乳需加入Triton X-100破乳，使其中待测的氢醌单丙酸酯完全释放出来。氢醌单丙酸酯的含量测定及有关物质检查含量测定参照其质量标准及含量测定方法进行含量测定。

5、纳米乳类型的鉴定：采用染色法鉴定纳米乳的类型的主要原理是通过苏丹红(油性染料)和亚甲蓝(水溶性染料)在纳米乳中红色或蓝色的扩散快慢来判断纳米乳的类型：水溶性染料在O/W纳米乳扩散快，因为O/W纳米乳连续相为水相，水溶性染料在水相比在油相扩散快，同样道理，油溶性染料在W/O纳米乳扩散快。

本发明的制备注意事项：

1、油相、水相、乳化剂、助乳化剂的比例非常关键，本发明设计的油相、水相、乳化剂、助乳化剂的比例仅针对某一种或两种功效成分而定，实际配制其它功效纳米乳时，可根据配制过程中出现的具体情况适当调整油相、水相、乳化剂、助乳化剂的比例，但上下最好不要超过5％，通常调整2-3％的比例即可。

2、在实际运用此发明专利进行其它功效成分纳米乳配制时，如选择本发明设计的油相、水相、乳化剂、助乳化剂的比例出现浑浊时，一方面可根据伪三相图重新进行估算，同时可采用滴定的方式，即用水相滴定或乳化剂/助乳化剂混合物进行滴定。滴定用滴管或注射器均可，一滴滴缓慢进行。滴定过程中，搅拌器仍正常工作，直至滴定配制完全透明和澄清为止，此时应计算准确滴定所消耗量，并记录之，以便于再次配制时参考。同时，应按照百分比，重新调整油相、水相、乳化剂、助乳化剂的比例。

3、在实际运用此发明专利进行其它功效成分纳米乳配制时，由于功效成分可能是油溶、或者水溶、或者醇溶、或者水油兼溶，因此，实际配制时，应根据此功效成分的溶解特性，先将固体或液体功效成分溶于同相之中。如功效成分是水溶性固体或液体，则先将此功效成分溶于水相之中；如功效成分是油溶性固体或液体，则先将此功效成分溶于油相之中；如功效成分是醇溶性固体或液体，则先将此功效成分溶于醇剂之中，再溶于油相、或者水相、或者乳化剂/助乳化剂体系之中，之后，再按照本设计的比例进行纳米乳配制。如果配制过程仍出现浑浊，则可用醇进行滴定，最后再用乳化剂/助乳化剂体系调整。同样，滴定用滴管或注射器均可，一滴滴缓慢进行，滴定过程中，搅拌器仍正常工作，直至滴定配制完全透明和澄清为止，此时应计算准确滴定所消耗量，并记录之，以便于再次配制时参考。同时，按照百分比，重新调整油相、水相、乳化剂、助乳化剂的比例。

4、由于本发明专利设计的乳化剂/助乳化剂体系优质高档，且原料均为法国进口，原料成本较贵，且来源不很方便。因此，用本原料配制功效纳米乳最好是高端或高价产品，特别是可用于配制价格昂贵、珍贵稀少的生物功效成分纳米乳。

5、按照本发明专利的技术工艺和制备方法，也可选择其他乳化剂/助乳化剂体系，但最好是曾经匹配的乳化剂/助乳化剂体系及油相和水相，而且最好是选择无色、无味、无臭、透明、且高度安全、对皮肤无刺激性的乳化剂/助乳化剂体系。这样，不仅可以替代进口试剂，来源方便，而且可大大降低成本。当然，选择新的乳化剂/助乳化剂体系及油相和水相时，同样需要先摸索并计算好上述比例。例如，德国产的聚乙烯氢化蓖麻油、吐温-80、Span4等。

6、皮肤外用纳米乳选择的则主要由肉豆蔻酸异丙酯作为油相，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯作为乳化剂，聚甘油脂肪酸酯为助乳化剂，蒸馏水作为水相。由于乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯有助于油相肉豆蔻酸异丙酯和水相蒸馏水的相互交融并形成乳滴，而助乳化剂聚甘油脂肪酸酯也是皮肤外用纳米乳形成的重要条件。特别是由于聚甘油脂肪酸酯与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯各自特殊的理化特性，使助乳化剂聚甘油脂肪酸酯可以插入到与乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的界膜中，形成复合凝聚膜，以提高膜的凝固性和柔顺性，并可增加与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的溶解度，且进一步降低界面张力，有利于形成更加稳定的皮肤外用功效纳米乳。

7、冻干产品的赋形剂一般可分为结晶型和非结晶型。赋形剂的形态和数量决定了冻干纳米乳的外观和重分散性。由非结晶型的赋形剂所得的冻干产品多为粘稠起泡物质，一般不宜采用；而加入结晶型赋形剂，在冷冻干燥过程中水分被升华除去后，纳米乳滴会均匀地分散在赋形剂的周围和结晶的空隙之中，形成外观较好的冻干制品。另外，如果分散效果好，复溶时赋形剂迅速溶于水相中，乳滴也随之均匀的分散在水相中，形成品质不变的功效纳米乳。

8、理论上讲，使用甘露醇作为赋形剂效果应该较好，这可能是因为甘露醇的结晶为羽毛状，乳滴分散在结晶的片层之间，因此得到外观较好的冻干制品。甘露醇的量越大，产生更多的结晶空隙，因此纳米乳滴分散更均匀，重分散性越好。当然，也可单独使用甘氨酸，或白蛋白，最好是将甘露醇与甘氨酸合用，共晶点温度相对较高，可有效保持样品冻干过程中的形状，减少样品的皱缩，提高冻干速率，缩短冻干时间。甘露醇作为赋形剂时可在配制纳米乳时先加入。如配制好的纳米乳再加入，溶解相对不易，可能延长时间。

9、功效成分在纳米乳液体系中的释放过程，很大程度上取决于这些功效成分在纳米乳液体系中的浓度。理论上讲，功效成分在载体中的浓度越高，释放就越快，因此，功效成分在载体中的浓度不可太低，否则一方面功效成分分子会强烈的吸附于乳化剂或表面活性剂组成的液膜上，从而造成扩散受阻；另一方面，功效成分浓度低，体系浓度差小，扩散就慢，导致功效成分的生物利用率降低。

10、纳米乳较其它体系最突出的一个特点就是可以增溶功效成分。不管是水溶性的功效成分还是脂溶性的功效成分，在纳米乳液中都可以达到很大的增溶量。功效成分在纳米乳液的小液滴内的增溶，对于功效成分的缓释和控释具有十分重要的意义。因为小液滴内的功效成分要想释放，必须先通过由乳化剂或表面活性剂分子组成的界面膜，这一过程通常是比较慢的，而功效成分在纳米乳液的小液滴内的总浓度可以达到很高。

11、功效成分增溶在纳米乳液中，可以达到减少用药次数，缓慢释放药物的目的，而O/W型纳米乳是脂溶性功效成分的良好的载体，它对功效成分的增溶不单是乳化剂或表面活性剂的作用，更具有其内核油相的作用。

12、纳米乳良好的透皮性与其独特结构及对功效成分显著增溶并形成超饱和系统从而增加皮肤内外功效成分的浓度梯度等因素有关。因此，制备氢醌单丙酸酯纳米乳中功效成分含量可大大高于常规氢醌单丙酸酯在IPM中溶解度的量。

13、纳米乳虽然属于热力学稳定系统，但是温度过高和过低则直接影响到它的稳定性，低温时乳化剂主要分布在水相，高温时则主要分布在油相。温度的升高，由于乳化剂的亲油性增大、亲水性减弱，形成反胶团，因此非离子乳化剂的亲水基与水形成的氢键强度减弱，甚至断裂，将导致乳化剂从水溶液中析出，即产生浊点现象。温度降低，由于非离子乳化剂的亲水性大于亲油性，它与水形成正胶团，因此，也将产生类似的浊点现象。只有当体系处在某个中间温度，非离子乳化剂则能形成层状胶团，从而真正达到平衡，体系也维持平衡和稳定。因此，要求配制好的功效纳米乳在常温下保存。

14、影响纳米乳类型的主要因素有油-水相的体积比、两者的粘度差异和乳化剂或表面活性剂的种类。其中，乳化剂或表面活性剂对纳米乳的形成及性质最为重要，它的分子一般是由非极性的、亲油的碳氢链和极性的、亲水的基团两部分构成，具有既亲油又亲水的两亲性质，此种分子具有可在各种界面上定向吸附及在溶液内部形成胶团的重要性质，具有降低界面的表面张力、决定纳米乳的类型、产生界面张力梯度、导致静电和位阻排斥效应等。

15、乳化剂或表面活性剂的选择上首先需要考虑的就是它的亲水亲油平衡(HLB)值，如选择HLB介于8～18之间乳化剂或表面活性剂，则它将形成O/W型纳米乳，而选择3～6之间的乳化剂或表面活性剂则易形成W/O型纳米乳。

16、本发明选择的乳化剂Labrasol主要来源于植物，它的HLB值为14，适用于功效成分高HLB值的非离子型两性辅料。助乳化剂PlurolOleiqueCC497主要作为非离子型乳化剂及纳米乳的助乳剂，将两种表面活性剂按一定比例混合能形成混合膜，可以制得更为稳定的功效纳米乳。

17、本氢醌单丙酸酯功效纳米乳设计采用绘制伪三元相图法进行，选择将水相和油相按比例混合制备成二元液，同时用S/C混合液作为滴定液对二元液进行滴定，这样在滴定过程中只需观察一次相变过程，降低了用水相或油相作为滴定液进行滴定时出现两次相变而产生的误差。

18、鉴于尽量降低乳化剂或表面活性剂的含量(降低皮肤刺激性及生产成本)，保证一定的含油量(维持一定的氢醌单丙酸酯载药量)，保证一定的含水量(降低纳米乳粘稠度)等原则的综合考虑，Km＝3时氢醌单丙酸酯纳米乳各成份的比例设计选择氢醌单丙酸酯IPM混合液∶纯蒸馏水∶(S/C)＝15％∶40％∶45％，纳米乳中氢醌单丙酸酯的最佳含量确定为2％。

19、在配制氢醌单丙酸酯纳米乳的滴定过程中，采用肉眼观察有无乳光，并结合Zeta电位及粒径测定法排除形成的凝胶或液晶区，结果较为准确。如果通过origin软件处理实验数据并制备伪三元相图的方法则更加准确快捷。

20、按本发明专利设计配方和工艺技术，配制的氢醌单丙酸酯纳米乳虽然质量一流，但由于其中部分原料采用法国制造，价格昂贵，且来源不十分方便，建议在应用在高档产品或配制生物制剂纳米乳中应用。

21、如用在一般美容产品或配制一些普通美容化妆品精华素，仍可按本发明的设计方法和工艺技术，采用如下配方进行：(1)油相：用棕榈酸异丙酯(9％)；(2)水相：用去离子水或蒸馏水(45％)；(3)乳化剂(吐温-80)/助乳化剂(丙二醇)混合物：46％。其中，吐温-80占乳化剂/助乳化剂混合物中的67％，而丙二醇占乳化剂/助乳化剂混合物中的33％，这样配制的纳米乳实际成本低，效果同样好。

22、为了适应每个人年龄、皮肤类型、个体差异及季节性变化和地域冷热、干湿等，还可按本发明技术思路及注意事项中相关建议，设计和制备油包水型(W/O)或水包油型(O/W)的纳米乳，并可适当调整油相、水相及乳化剂/助乳化剂混合物的配制比例，使之配制成不同类型的纳米乳。当然，此比例也应按伪三相图进行设计，并需在实际配制过程中进行调整和摸索，直到所配制的纳米乳为透明、澄清、有乳光、流动性好、分散性好、粒径分布均匀、纳米颗粒直径小于80nm，最好在20-30nm左右，且无色、无味、无刺激性等。

具体实施方式

实施例一：非冻干型氢醌单丙酸酯纳米乳

各原料最佳重量配比是：氢醌单丙酸酯2.0，维生素E0.5，肉豆蔻酸异丙酯9，辛酸癸酸三甘油酯0.5，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯36，聚甘油脂肪酸酯12，纯蒸馏水40。

非冻干氢醌单丙酸酯美容功效纳米乳的制备方法：1)分别称取9克重量的肉豆蔻酸异丙酯(IPM)，0.5克重量的维生素E，2.0克重量的氢醌单丙酸酯，0.5克重量的辛酸癸酸三甘油酯，共同置于250mL三角烧瓶之中。2)将此250mL三角烧瓶先用手轻轻摇匀后，立即置于液体快速混合器上进行充分混合，直至其中氢醌单丙酸酯完全溶解为止。如遇氢醌单丙酸酯不能完全溶解时，可将此三角烧瓶置于电炉上进行隔水加热或置于60℃左右恒温水浴箱中加热直至完全溶解作为油相(A)。3)根据辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯∶聚甘油脂肪酸酯＝3∶1的比例，准确称取36克重量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和12克重量的聚甘油脂肪酸酯，并将两者置于另一容器之中。4)同样，将此容器先用手轻轻摇匀后，立即置于液体快速混合器上进行充分混合均匀，使之形成S/C混合物(B)48克。5)用量筒准确量取40mL纯蒸馏水(C)。6)再按油相(A)∶S/C混合物(B)∶纯蒸馏水(C)＝15∶45∶40的比例，分别取45克的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯充分混合均匀后形成的S/C混合物(B)、40克的纯蒸馏水(C)依此加入本制备方法步骤2)中的(A)250mL三角烧瓶中，轻轻混合均匀。7)在室温25℃条件下，选用JB-3A型定时恒温磁力搅拌器，并以200rpm/min的转速磁力搅拌30min，即可得到可供皮肤增白祛斑美容化妆品用的氢醌单丙酸酯纳米乳。8)如所制备的氢醌单丙酸酯纳米乳浑浊无乳光，可用S/C混合物(B)或纯蒸馏水缓慢滴加直至形成透明，澄清，有乳光，流动性好，分散性好，粒径分布均匀，纳米颗粒直径在10-80nm的纳米乳，送检，直至符合质量要求。9)将上述质量合格的纳米乳用小于10万分子量的陶瓷超滤器或不锈钢滤菌器过滤，并同时按照产品规格需要进行分装和压盖。

*备注：所有实施步骤和操作过程均在洁净而无菌的环境中进行，且操作人员应严格按照无菌操作规程进行。

实施例二：冻干型氢醌单丙酸酯纳米乳

冻干型各原料的最佳重量配比是：氢醌单丙酸酯2.0，维生素E0.5，肉豆蔻酸异丙酯9，辛酸癸酸三甘油酯0.5，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯36，聚甘油脂肪酸酯12，纯蒸馏水40，甘露醇17，甘氨酸3。

冻干型氢醌单丙酸酯美容功效纳米乳的制备方法：1)分别称取9克重量的肉豆蔻酸异丙酯(IPM)，0.5克重量的维生素E，2.0克重量的氢醌单丙酸酯，0.5克重量的辛酸癸酸三甘油酯，共同置于250mL三角烧瓶之中。2)将此250mL三角烧瓶先用手轻轻摇匀后，立即置于液体快速混合器上进行充分混合，直至其中氢醌单丙酸酯完全溶解为止。如遇氢醌单丙酸酯不能完全溶解时，可将此三角烧瓶置于电炉上进行隔水加热或置于60℃左右恒温水浴箱中加热直至完全溶解作为油相(A)。3)根据辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯∶聚甘油脂肪酸酯＝3∶1的比例，准确称取36克重量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和12克重量的聚甘油脂肪酸酯，并将两者置于另一容器之中。4)同样，将此容器先用手轻轻摇匀后，立即置于液体快速混合器上进行充分混合均匀，使之形成S/C混合物(B)48克。5)用量筒准确量取40mL纯蒸馏水(C)。6)再按油相(A)∶S/C混合物(B)∶纯蒸馏水(C)＝15∶45∶40的比例，分别取45克的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯充分混合均匀后形成的S/C混合物(B)、40克的纯蒸馏水(C)依此加入本制备方法步骤2)中的(A)250mL三角烧瓶中，轻轻混合均匀。7)在室温25℃条件下，选用JB-3A型定时恒温磁力搅拌器，并以200rpm/min的转速磁力搅拌30min，即可得到可供皮肤增白祛斑美容化妆品用的氢醌单丙酸酯纳米乳。8)如所制备的氢醌单丙酸酯纳米乳浑浊无乳光，可用S/C混合物(B)或纯蒸馏水缓慢滴加直至形成透明，澄清，有乳光，流动性好，分散性好，粒径分布均匀，纳米颗粒直径在10-80nm的纳米乳，送检，直至符合质量要求。9)分别称取17克重量的甘露醇和3克重量的甘氨酸，直接加入至上述质量合格的纳米乳中，立即置于液体快速混合器上进行充分混合，使之完全溶解后，用小于10万分子量的陶瓷超滤器或不锈钢滤菌器过滤，并同时按照产品规格需要进行分装。10)将9)置于-20℃冰箱预冻，12h后取出，然后置于-50℃的环境中保持3.5h，达到预冻效果之后，置于冷冻干燥机中开动真空系统，将冻干箱内压力抽至7Pa，并保持此真空度；让此氢醌单丙酸酯纳米乳样品自然升温至-20℃，保温8h，使其中大部分水分升华；最后，缓慢将温度升至0℃，再通过加热板将此氢醌单丙酸酯纳米乳样品温度缓慢加热至30℃，去除残余水分，在真空状态下压盖得到冷冻干燥氢醌单丙酸酯纳米乳冻干纳米乳。此冻干氢醌单丙酸酯纳米乳外观呈白色或淡黄色膨松海绵状固体。

*备注：所有实施步骤和操作过程尽可能在洁净而无菌的环境中进行，且操作人员应严格按照无菌操作规程进行。

本发明所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行的描述，并非对本发明构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前题下，本领域中工程技术人员对本发明的技术方案作出的各种变型和改进，均应落入本发明的保护范围，本发明请求保护的技术内容，已经全部记载在权利要求书中。