奥卡哌酮盐及含奥卡哌酮盐的药用组合物

摘要

本发明涉及奥卡哌酮的新型盐及其用途，特别是在制药工业中的应用。本发明公开了具有增加的水溶性的奥卡哌酮的特定盐，及给药该盐的治疗方法，尤其是用于治疗中枢或外周神经系统(特别是中枢神经系统)的多种疾病。其进一步涉及含有该盐的药用组合物及制备其的方法。

说明书

本发明涉及奥卡哌酮的新型盐及其用途，特别是在制药工业中的 应用。本发明公开了已增加水溶性的奥卡哌酮的特定盐，及给药该盐 的治疗方法，尤其是用于治疗中枢或外周神经系统(特别是中枢神经 系统)的多种疾病。其进一步涉及含有该盐的药用组合物及制备其的 方法。

欧洲专利N°0453042描述了3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯异唑-3- 基)-1-哌啶基]乙基]-2，9-二甲基-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮，也称 为奥卡哌酮，具有特别有意义的精神抑制的性质的有效的多巴胺能化 合物。其已经描述为神经递质的拮抗剂，具体是多巴胺和血清素。因 此，使用奥卡哌酮的治疗征候主要是CNS区域，尤其为有效的精神抑 制剂，更特别是用于治疗急性精神病(包括精神分裂症、强制性障碍 (OCD)、两极型忧郁症和图雷特多综合征。的确，其组合的多巴胺- 血清素拮抗性质是特别有意义的，因为其提供了解除精神分裂症的阳 性症状和阴性症状。

奥卡哌酮具有下式(I)：

鉴于其有用的药理学性质，主题化合物为药理学活性成分的候选 对象。水溶性是药物吸收的基本参数，通常容易溶解的化合物通过在 胃肠道中的被动扩散而更好地吸收。不幸地，作为游离碱形式的奥卡 哌酮在水(0.0007g/100ml)和酸性溶液(0.25g/100ml，pH＝1.3) 中不好溶解，其可能导致生物利用度的变异性。奥卡哌酮的酸加成盐， 由于其增加的水溶性，在药用组合物的制备中可能较其对应的碱形式 更有利。

本申请人目前发现，奥卡哌酮的特定盐可以充分限定的可重现的 无定形和/或结晶形式得到，其特别显示了用于制剂的有价值的特征。 本发明涉及奥卡哌酮的特定盐，其显示了非常有意义的水溶性，特别 是至少2.5mg/ml。在奥卡哌酮制剂中这种盐形式的使用可以导致降 低生物利用度的变异性(来自吸收的改善和血浆水平较少的变异性)。

本发明涉及意外的可溶(1∶1)的无定形和/或结晶形式的奥卡哌 酮盐，包括该盐的所有多晶型物形式。本发明的盐存在有机酸部分。

更特别地，本发明的奥卡哌酮盐存在选自焦谷氨酸、N-(2-羧基 苯基)-甘氨酸、二甘醇酸、乳清酸、粘酸、烟酸及马尿酸的酸部分。 在优选的实施方案中，酸部分选自焦谷氨酸、烟酸和马尿酸。

根据本发明，酸部分尤其是焦谷氨酸，如果存在的话，是D-或 L-型，或者其混合物，更特别是L-型，最优选是L-焦谷氨酸形式。

制造存在选自琥珀酸、富马酸、酒石酸、焦谷氨酸、N-(2-羧基 苯基)-甘氨酸、二甘醇酸、乳清酸、粘酸、烟酸和马尿酸的酸部分 的奥卡哌酮盐用于对照。如以下更加详细的叙述所示，奥卡哌酮盐溶 解度研究显示了，L-焦谷氨酸加成盐可溶性分别是琥珀酸加成盐的 31.2倍，其又是奥卡哌酮游离碱形式可溶性的大约(some)357倍。

根据本发明的化合物可以是通过本领域技术人员已知的多种方 法制得。然而，本发明的奥卡哌酮盐通常是通过溶解奥卡哌酮和以上 定义的有机酸制得，优选是以化学计量比例，有利地是在有机溶剂中， 例如二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、醚类或其混合物。 过程的温度可以在宽范围内变化，优选是介于0℃与所用溶剂的沸点 之间。当制得盐时，在包括介于数秒和数天的时间之后，由过滤分离 或收集的结晶产物沉淀，然后可以用冷(即，0℃-25℃)的有机溶剂 (优选结晶过程使用的相同溶剂)洗涤并最后干燥，优选是在真空下。

在本发明的结晶过程中，可使用通过任何方法得到的式(I)的 化合物，特别是游离碱形式。有利地，游离碱形式的式(I)的化合 物是通过专利说明书EP 0453042中所述的制备方法获得的。

在本发明方法的特定实施方案中，溶剂中奥卡哌酮的浓度优选是 10-200g/L。奥卡哌酮的浓度优选是接近饱和。

应当理解，基于一般知识及在该申请中包含的以下指导，本领域 技术人员可以设计制备本发明化合物的其他方法。

根据特定的实施方案，本发明涉及式(II)的L-焦谷氨酸加成盐。 式(II)的盐可以是无定形和/或结晶形式，包括此化合物的所有多 晶型物。

式(II)是如下：

更特别地，本发明涉及式(II)化合物的结晶形式，通过粉末X- 射线衍射图(参见下表(1))表征，使用X-射线衍射仪(DRX)Rigaku Miniflex(铜对阴极)测量，依据面内间距d()、Bragg’s角2θ (°)、强度(I)和相对强度(表达为最强射线＝Io的百分比)来表 达：

表(1)

    峰编号     2θ(°)     d()     强度I     I/Io     1     5.260     16.7863     845     8     2     11.040     8.0074     546     5     3     12.000     7.3689     990     9     4     13.380     6.6118     3917     34     5     15.000     5.9012     1196     11     6     16.140     5.4868     3023     26     7     17.960     4.9347     1637     14     8     19.040     4.6572     2551     22     9     20.160     4.4009     2768     24     10     21.440     4.1409     11687     100     11     22.360     3.9726     4965     43     12     23.280     3.8176     4877     42     13     23.980     3.7078     2645     23     14     25.000     3.5588     1761     16     15     26.600     3.3482     3955     34     16     28.160     3.1662     2479     22     17     28.480     3.1313     2197     19     18     29.980     2.9780     1951     17     19     31.640     2.8254     1843     16     20     32.620     2.7427     1685     15     21     33.560     2.6680     1044     9     22     34.180     2.6210     1034     9     23     35.420     2.5321     1312     12     24     36.160     2.4819     1260     11     25     36.960     2.4300     939     9     26     37.800     2.3779     1095     10     27     38.980     2.3086     1130     10     28     39.440     2.2828     1028     9     29     40.440     2.2286     1006     9     30     41.589     2.1701     1162     10     31     43.080     2.0979     1073     10     32     44.120     2.0509     1462     13     33     44.660     2.0273     1292     12     34     45.640     1.9860     1115     10     35     46.860     1.9371     1488     13     36     47.940     1.8960     1014     9     37     48.300     1.8827     1016     9     38     49.140     1.8524     1273     11     39     49.700     1.8329     1160     10     40     51.020     1.7885     1042     9     41     52.960     1.7275     1056     10

以相似的方法，还制备了奥卡哌酮的烟酸加成盐(式(III))。 式(III)的盐可以是无定形和/或结晶形式，包括此化合物的所有多 晶型物。

式(III)是如下：

更特别地，式(III)化合物的结晶形式通过粉末X-射线衍射图 (参见下表(2))表征，使用X-射线衍射仪(DRX)Rigaku Miniflex (铜对阴极)测量，依据面内间距d()、Bragg’s角2θ(°)、强 度和相对强度(表达为最强射线的百分比)来表达：

表(2)

    峰编号     2θ(°)     d()     强度I     I/Io     1     11.060     7.9929     998     12     2     11.880     7.4430     927     11     3     12.520     7.0639     2480     29     4     13.300     6.6514     4841     57     5     14.720     6.0128     1226     15     6     16.420     5.3939     3993     47     7     17.360     5.1039     1209     15     8     18.900     4.6913     1911     23     9     20.120     4.4095     2031     24     10     21.240     4.1795     6837     80     11     22.180     4.0044     8591     100     12     23.100     3.8470     2534     30     13     23.940     3.7139     3596     42     14     25.020     3.5560     1512     18     15     25.660     3.4687     1318     16     16     26.420     3.3706     2100     25     17     27.600     3.2291     1737     21     18     28.480     3.1313     1285     15     19     29.600     3.0153     1288     15     20     30.040     2.9722     1236     15     21     31.360     2.8500     984     12     22     32.340     2.7658     959     12     23     33.980     2.6360     754     9     24     35.240     2.5446     1097     13     25     36.060     2.4886     736     9     26     37.860     2.3743     792     10     27     38.660     2.3270     744     9     28     39.460     2.2816     907     11     29     40.460     2.2275     941     11     30     41.560     2.1711     852     10     31     43.000     2.1016     1416     17     32     44.360     2.0403     967     12     33     45.500     1.9918     998     12     34     46.660     1.9450     1343     16     35     48.400     1.8790     859     10     36     49.340     1.8454     1029     12     37     54.940     1.6698     1401     17

以相似的方法，还制备了奥卡哌酮的马尿酸加成盐(式(IV))。 式(IV)的盐可以是无定形和/或结晶形式，包括此化合物的所有多 晶型物。

式(IV)如下：

因此，还制备了奥卡哌酮的N-(2-羧基苯基)-甘氨酸、二甘醇 酸、乳清酸或粘酸加成盐。这些盐可以是无定形和/或结晶形式，包 括此化合物的所有多晶型物。

本发明还涉及在药学上可接受的媒介物或载体中包含至少一种 如上定义的奥卡哌酮盐的药用组合物，任选地结合另一种活性剂。

药用组合物是更特别地用于治疗中枢或外周神经系统的疾病，尤 其是中枢神经疾病，包括精神病。本发明的盐在急性精神病(包括精 神分裂症、强制性障碍(OCD)、两极型忧郁症、焦虑、躁狂症和图 雷特多综合征)的治疗中是特别有效的。本发明的盐在治疗精神分裂 症中是特别有效的，包括精神分裂症的阳性症状和阴性症状，例如无 反应性、情感淡漠、回避社交和抑郁心境，并且在用传统的神经镇静 药即多巴胺拮抗剂的维持治疗期间，还看来降低了锥体束外副作用的 发病率。

本发明还涉及如上定义的奥卡哌酮盐在制备用于治疗中枢或外 周神经系统的疾病的药用组合物中的应用，尤其是用于治疗以上指定 的疾病。

本发明还包括治疗中枢或外周神经系统的疾病的方法，尤其是治 疗以上指定的疾病，包括向需要治疗的患者给药有效量的如上定义的 奥卡哌酮盐。

如上指出，本发明的进一步的目的涉及药用组合物，包含至少一 种如上定义的奥卡哌酮盐及药学上可接受的媒介物或载体。

化合物可以配制成多种形式，包括固体和液体形式，如片剂、凝 胶、糖浆剂、散剂、气雾剂等。奥卡哌酮盐可以制成结晶和/或无定 形的形式。

本发明的组合物可以包含生理学上可接受的稀释剂、填充剂、润 滑剂、赋形剂、溶剂、粘合剂、稳定剂等。可用于组合物的稀释剂， 包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、 氯化钠、干淀粉、糖粉和用于延长释放片剂的羟丙基甲基纤维素 (HPMC)。可用于组合物的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶和填充剂 如蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖。

可用于组合物的天然和合成的树胶包括但不限于藻酸钠、印度树 胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和硅酸镁铝。可用 于组合物的赋形剂包括但不限于微晶纤维素、硫酸钙、磷酸二钙、淀 粉、硬脂酸镁、乳糖及蔗糖。可使用的稳定剂包括但不限于多糖如阿 拉伯胶、琼脂、藻酸、瓜耳豆胶和西黄蓍胶，两性剂(amphotsics) 如明胶和合成及半合成的聚合物如卡波姆树脂、纤维素醚类和羧甲基 壳多糖。

可使用的溶剂包括但不限于林格氏溶液、水、蒸馏水、含50％二 甲亚砜的水、丙二醇(纯的或水中的)、磷酸盐缓冲盐水、平衡的盐 溶液、二醇和其他常规流体。

给药本发明的盐的剂量和剂量方案将根据剂型、给药模式、治疗 的病症及治疗患者的特殊情况而改变。因此，最佳的治疗浓度将是在 通过实验的时间和地点最适合地确定。

根据本发明的奥卡哌酮盐还可以是肠内使用的。所需的剂量可以 一份或多份的形式给药。对于口服给药而言，适合的形式，例如是片 剂、凝胶、气雾剂、丸剂、锭剂、糖浆剂、混悬剂、乳剂、溶液、散 剂和颗粒剂；优选的给药方法包括使用含大约0.01mg-约1mg的活 性物质/患者/天的适当形式。

根据本发明的化合物还可以是胃肠外给药，以溶液或混悬液形式 皮内给药、静脉输注或肌内注射。在静脉输注的情况下，本发明的化 合物一般是以约80ng-1000ng/天(且在大约1小时内输注)/kg体 重的速率给药，优选给药方法包括使用每毫升含大约0.25μg-3μg 的活性物质的静脉注射(i.v.)溶液。在肌内注射的情况下，本发明 的化合物一般是以大约0.6μg-5μg/天/kg体重的剂量给药，优选的 给药方法将是注射含大约30μg-300μg的1ml的体积。

对于本发明的化合物而言，给药的剂量不论是单剂量、多剂量、 或每日剂量，毫无疑问将随着以下变化：给药途径的选择、接受者的 大小、疾病的类型和患者病症的性质。给药的剂量不必服从明确的范 围界限，但通常其将是有效量，或是一旦活性药物的代谢释放时给药 制剂产生的药理学活性游离形式的摩尔基础当量，从而取得其期望的 药理学和生理学效果，治疗所述疾病的本领域熟练的医生无需进行过 多实验就能够确定适当的方案来用于有效给药本发明的化合物，如通 过参考关于被发现对于待治疗疾病有效果的化合物的早先公开的研 究。一般，考虑的是，有效的精神抑制量的活性成分应该是约0.00002 mg/kg-约0.009mg/kg体重，具体是约0.0001-约0.009mg/kg体重， 优选是约0.0003mg/kg-约0.004mg/kg体重，更优选是约0.0004 mg/kg-约0.002mg/kg体重。所需剂量可以有利地在全天的适当间隔 内1、2、3或多次给药。

根据另一个方面，本发明涉及治疗中枢或外周神经系统的疾病的 方法，包括向需要这种治疗的温血动物特别是人给药有效量的如上所 述的奥卡哌酮盐。

根据本发明，术语治疗指的是治愈性、症状性和预防性治疗。该 奥卡哌酮盐，含有其的组合物，或治疗可以单独实现或与其他活性成 分、组合物或治疗联合完成。此外，其可以符合慢性和急性疾病的治 疗。

适于口服给药的本发明的制剂可以是存在为离散的单元如胶囊、 扁胶囊或片剂，各自含有预定量的活性成分；为散剂或颗粒剂；为水 性液体或非水性液体的溶液或混悬液；或者为水包油液体乳剂或油包 水液体乳剂。活性成分还可以存在为大丸剂或糊剂。

片剂可以是任选地与一种或多种必需的成分，通过压片或模制制 得。压制片可以是通过在适合的机器中压片自由流动形式的活性成分 如粉末或颗粒制得，其任选地混合粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润 滑性、表面活性或分散剂。模制片可以是通过在适合的机器中模制用 惰性稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物制得。片剂可以任选地被包 衣或压痕，且可以被配制以便在此提供其中的活性成分的缓释或控 释。

胃肠外给药的制剂包括水性或非水性的无菌注射溶液，其可以含 有抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预期的接受者的血液等张的 溶质；以及可包含混悬剂和增稠剂的水性和非水性无菌混悬液。制剂 可以存在在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和药水瓶，可 以在冻干(冷冻干燥)条件下贮藏，在马上使用前仅需要加入无菌液 体载体例如盐水或注射用水。

在一具体的实施方案中，本发明的组合物适当地配制用于在口内 的局部给药，例如含服或舌下给药。在此具体实施方案中，本发明的 奥卡哌酮盐可以是结晶和/或无定形的形式，更特别是无定形状态。 该含服或舌下制剂包括包含存在于调味基质如蔗糖和阿拉伯胶或西 黄蓍胶中的活性成分的锭剂；含有在基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉 伯胶中的活性成分的软锭剂(pastille)或适于在口内立即释放活性 成分的任何其他形式。

临时的注射溶液和混悬液可以是由先前所述的无菌粉末、颗粒和 片剂的类型制得。

直肠给药的制剂可以是为含常规载体如可可脂或聚乙二醇的栓 剂。

本发明奥卡哌酮盐的相对不吸湿的性能及高溶解性使得其特别 适于以液体和固体形式给药。优选的单位剂量的制剂是包含如上文叙 述的有效剂量的活性成分，或其适当部分的那些。应当理解，除了以 上特别提及的成分之外，考虑到所述的制剂的类型，本发明的制剂可 以包括本领域常用的其他试剂，例如适于口服给药的那些可以包含调 味剂。

图

图1：25℃(24小时)下，奥卡哌酮游离碱和盐在水中的溶解度 研究，以g/100ml计。

通过以下实施例说明了本发明。然而，其仅仅是代表性的，在任 何方面不应当解释为限制。

实施例

粉末X-射线衍射光谱是在以下实验条件下测得：

衍射仪：                 Rigaku MiniFlex

检测器SC-M：             闪烁体：NaI(T1)

                         窗(window)物质：Be

X-射线发生器：       铜对阴极(Lambda＝1,5405)

                         电子管输出电压：30kV

                         电子管输出电流：15mA

                         Kβ抑制滤波器：Ni-滤波器

测角计：             扫描轴：θ/2θ互锁

                         2θ扫描范围：-3°至+150°

                         测量范围：+3°至+60°

                         基准角(datum angle)：2θ＝10°

                         散射：4.2度

                         接收：0.3mm

                         扫描速度：2.00s

                         每次测量之间的增量：0.02deg.

使用MiniFlex Program Manager Vers.3.1处理实验数据。

NMR谱是在300MHz下，通过使用氘化的溶剂的Bruker AV 300 仪器得到。化学位移是以相对于溶剂内标的ppm给出(ex:D₂O的4.79)。

实施例1

奥卡哌酮琥珀酸盐的制备

100mg(0.237mmol)的奥卡哌酮及28mg的琥珀酸溶解于15ml 的乙醇/THF(9/1)溶液中。过滤沉淀的结晶产物，用冷乙醇洗并干 燥。由此得到的奥卡哌酮琥珀酸盐(1/1)在184-185℃下熔化。¹H NMR (300MHz，CD₃OD+D₂O)：8.83(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.77 (d，1H)，7.38(dd，1H)，7.30-7.15(m，2H)，3.82(brd，2H)， 3.64-3.52(m，1H)，3.37  3.29(m，3H)，3.23-3.14(m，2H)， 2.58(s，3H)，2.53(s，3H)，2.46(s，4H)，2.46-2.38(m， 2H)，2.33-2.18(m，2H)。式C₂₈H₃₁FN₄O₆的计算分析：C，62.44；H， 5.54；N，11.09。实测值：C，62.24；H，5.80；N，11.40。

实施例2

奥卡哌酮焦谷氨酸盐的制备

1g(2.37mmol)的奥卡哌酮和357mg的L-焦谷氨酸溶解于10 ml的沸腾的THF。过滤沉淀的结晶产物，用冷THF洗并干燥。由此得 到的奥卡哌酮焦谷氨酸盐(1/1)在173-175℃下熔化。¹H NMR(300MHz， CD₃OD+D₂O)：8.79(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.74(d，1H)， 7.35(dd，1H)，7.21(t，1H)，7.18(dt，1H)，4.06(dd，1H)， 3.82(brd，2H)，3.56(brt，1H)，3.40-3.25(m，4H)，3.20-3.12 (m，2H)，2.56(s，3H)，2.50(s，3H)，2.47-2.36(m，3H)， 2.35-2.20(m，3H)，2.08-1.95(m，1H)。式C₂₉H₃₂FN₅O₅的计算分 析：C，63.37；H，5.67；N，12.74。实测值：C，62.98；H，5.91； N，12.84。

实施例3

奥卡哌酮富马酸盐的制备

按照实施例1，使用富马酸代替琥珀酸，分离得奥卡哌酮富马酸 盐。m.p.＝204-206℃。¹H NMR(300MHz，CD₃OD+D₂O)：8.81(d， 1H)，7.86(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.36(d，1H)，7.25-7.10 (m，2H)，6.56(s，2H)，3.80(brs，2H)，3.54(brs，1H)， 3.35-3.25(m，4H)，3.17-3.07(m，2H)，2.54(s，3H)，2.50 (s，3H)，2.46-2.34(m，2H)，2.29-2.12(m，2H)。式C₂₈H₂₉FN₄O₆的计算分析：C，62.68；H，5.45；N，10.44。实测值：C，62.21；H， 5.77；N，11.25。

实施例4

奥卡哌酮酒石酸盐的制备

按照实施例1，使用酒石酸代替琥珀酸，分离得奥卡哌酮酒石酸 盐。m.p.＝200-202℃。¹H NMR(300MHz，CD₃OD+D₂O)：8.79(d， 1H)，7.83(m，1H)，7.75(d，1H)，7.36(d，1H)，7.25-7.10 (m，2H)，4.32(s，4H)，3.85(brs，2H)，3.52(brs，2H)， 3.35-3.25(m，4H)，3.17-3.07(m，2H)，2.53(s，3H)，2.50 (s，3H)，2.46-2.34(m，2H)，2.29-2.12(m，2H)。

实施例5

奥卡哌酮的N-(2-羧基苯基)-甘氨酸盐的制备

按照实施例2，使用N-(2-羧基苯基)-甘氨酸代替L-焦谷氨酸， 分离得奥卡哌酮的N-(2-羧基苯基)-甘氨酸盐。m.p.＝184-186℃。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD+D₂O)：8.80(d，1H)，7.86(dd，1H)， 7.73(m，2H)，7.34(dd，1H)，7.26-7.10(m，3H)，6.54-6.43 (m，2H)，3.74(brs，2H)，3.66(s，2H)，3.50(brs，1H)， 3.17-3.07(m，2H)，2.53(s，3H)，2.48(s，3H)，2.43-2.32 (m，2H)，2.25-2.13(m，2H)。式C₃₃H₃₄FN₅O₆的计算分析：C，64.38； H，5.57；N，11.38。实测值：C，64.10；H，5.38；N，12.13。

实施例6

二甘醇酸盐的制备

按照实施例2，使用二甘醇酸代替L-焦谷氨酸，分离得奥卡哌酮 二甘醇酸盐。m.p.＝158-160℃。¹H NMR(300MHz，CD₃OD+D₂O)：8.91 (d，1H)，7.97(dd，1H)，7.85(dd，1H)，7.35-7.23(m，2H)， 4.09(s，4H)，3.96(brs，2H)，3.63(brs，1H)，3.43-3.36(m， 4H)，3.29  3.22(m，2H)，2.64(s，3H)，2.61(s，3H)，2.57-2.46 (m，2H)，2.37-2.22(m，2H)。式C₂₈H₃₁FN₄O₇的计算分析：C，60.64； H，5.63；N，10.10。实测值：C，61.26；H，5.22；N，10.46。

实施例7

奥卡哌酮粘酸盐的制备

按照实施例2，使用粘酸代替L-焦谷氨酸，分离得奥卡哌酮粘酸 盐。m.p.＝180-182℃。¹H NMR(300MHz，CD₃OD+D₂O)：8.81(d， 1H)，7.87(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.23(t， 1H)，7.18(dt，1H)，4.15(s，1H)，3.86(s，1H)，3.84(brs， 2H)，3.55(brs，1H)，3.33-3.26(m，2H)，3.18-3.10(m，2H)， 2.56(s，3H)，2.51(s，3H)，2.46-2.35(m，2H)，2.27-2.09 (m，2H)。

实施例8

奥卡哌酮乳清酸盐的制备

按照实施例2，使用乳清酸代替L-焦谷氨酸，分离得奥卡哌酮乳 清酸盐。m.p.＝245-246℃.¹H NMR(300MHz，CD₃OD+D₂O)：8.80(d， 1H)，7.87(dd，1H)，7.77(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.25(t， 1H)，7.18(brt，1H)，6.04(s，1H)，3.75(brs，2H)，3.53 (brs，1H)，3.18-3.10(m，2H)，2.55(s，3H)，2.51(s，3H)， 2.45-2.35(m，2H)，2.26-2.10(m，2H)。

实施例9

奥卡哌酮马尿酸盐的制备

按照实施例2，使用马尿酸代替L-焦谷氨酸，分离得奥卡哌酮马 尿酸盐。m.p.＝163-165℃。¹H NMR(300MHz，CD₃OD+D₂O)：8.77(d， 1H)，7.82(dd，1H)，7.76(m，2H)，7.62(d，1H)，7.41(m， 1H)，7.37-7.29(m，3H)，7.13-7.06(m，2H)，3.87(s，1H)， 3.59(brd，2H)，3.37(m，1H)，3.04(s，4H)，2.94(t，2H)， 2.50(s，3H)，2.47(s，3H)，2.26(dd，2H)，2.20-2.06(m， 2H)。

实施例10

奥卡哌酮烟酸盐的制备

按照实施例2，使用烟酸代替L-焦谷氨酸，分离得奥卡哌酮烟酸 盐。m.p.＝160-161℃。¹H NMR(300MHz，CD₃OD+D₂O)：8.93(d， 1H)，8.82(d，1H)，8.53(dd，1H)，8.22(brd，1H)，7.92(dd， 1H)，7.75(d，1H)，7.44(t，1H)，7.40(dt，1H)，7.23(t， 1H)，7.17(dt，1H)，3.89(brs，2H)，3.61(brs，1H)，3.45-3.33 (m，3H)，3.26-3.17(m，2H)，2.62(s，3H)，2.49(s，3H)， 2.47-2.40(m，2H)，2.38-2.23(m，2H)。

实施例11

生产无定形盐的一般工序

把奥卡哌酮(0.5mmol)和期望酸(0.5mmol)的1∶1混合物加 入8ml的水和2ml的THF，以得到均相的溶液。得到的混合物在冷 浴(-78℃)中冰冻，放置冻干整夜得到白色固体。

实施例12

水中奥卡哌酮盐的溶解度

实施例2的奥卡哌酮焦谷氨酸盐在水中比实施例1、3-10所述的 其他盐及奥卡哌酮的游离碱具有更高的溶解度。

具体地，奥卡哌酮盐的溶解度是如下测定：

UV/可见光分光光度计：Agilent 8453E

天平：Mettler Toledo AX205

容量瓶(5ml、10ml、20ml、100ml)

机械吸量管：Biohit(m1000、m200)

恒温器：Lauda E112T

磁力搅拌器：Heidolph MR3001K

制备100mg的结晶奥卡哌酮盐或奥卡哌酮游离碱在1ml HPLC 级纯水(pH＝6)中的混悬液。磁力搅拌24小时，混悬液保持在固定 和受控的温度(ex：25℃)。采集样品，过滤，在1小时和24小时 之后测量奥卡哌酮盐或奥卡哌酮游离碱的溶解度。结果以g/100ml 计。

得到的结果列在图1中。这些结果表明奥卡哌酮焦谷氨酸盐的意 外的高溶解性。