对映体纯的1－取代的－3－氨基醇的制备方法

摘要

提供用于制备由通式(Ia)和(Ib)表示的N－单取代的β－氨基醇磺酸盐的方法。式(Ia)和(Ib)中，R

说明书

技术领域

本发明涉及制备通式Ia和Ib表示的N-单取代的β-氨基醇磺酸盐的方法

和

式中，R¹是C_6-20芳基或C_4-12杂芳基，各自任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代，R²选自C_1-4烷基、C_3-8环烷基和C_6-20芳基，各个芳基任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代，R³选自下组：C_1-18烷基、C_6-20环烷基、C_6-20芳基和C_7-20芳烷基残基，该方法包括以下步骤：

a)使含有组分(i)、(ii)和(iii)的混合物在通式VI的磺酸的存在下，任选地在有机溶剂中反应，以得到通式II的β-氨基酮磺酸盐，

(i)下式的甲基酮

式中R¹如上所定义，

(ii)下式的伯胺

H₂N-R²    V,

式中R²如上所定义，

(iii)甲醛或选自下组的甲醛源：甲醛水溶液、1，3，5-三噁烷、多聚甲醛、以及它们的混合物，

R³-SO₂-OH    VI

式中R³如上所定义，所述有机溶剂任选地含有水，

式中R¹、R²和R³如上所定义，和

b)在碱和催化剂的存在下，于5-50巴的氢气压力下，在极性溶剂中，任选地在水的存在下不对称地氢化所述磺酸盐，以得到通式I的β-氨基醇磺酸盐，式中R¹，R²和R³如上所定义，所述催化剂包含过渡金属和二膦配体。

背景技术

(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇是用于制备(S)-(+)-甲基-[3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙基]-胺(度洛西汀)，一种用于治疗抑郁和尿失禁的药剂，的中间体(Huiling等人.Chirality 2000，12，26-29，Sorbera等人，Drugs of the Future 2000，25(9)，907-916).

在无机酸或羧酸的存在下步骤a)的反应已经在WO-A 2004/005239中揭示过，且得到通式II的化合物的无机酸盐或羧酸盐。该方法的缺点是在高压釜容器中的反应时间长，约为8小时或更长。加压反应具有损坏的危险，该危险随着反应时间增加而增加。

在1992年，通过在盐酸的存在下使甲基酮与甲醛和伯烷基胺或仲烷基胺反应，第一次合成了N-单取代的β-氨基酮(Mannich，C.等人，Chem.Ber.1922，55，356-365)。在所述的与伯烷基胺的反应中，下式的叔β-酮氨基盐酸

盐比仲β-酮氨基盐酸盐在先形成。这些发现得到了Blicke等人(J.Am.Chem.Soc.1942，64，451-454)和Becker等人(Wiss.Z. Tech.Hochsch.Chem.Leuna-Merseburg.1969，11，38-41)的支持。

根据Mannich等人，蒸汽蒸馏叔β-氨基酮导致以令人相当满意的产率形成仲β-氨基酮，并伴随有乙烯基化合物副产物和其它副产物。叔β-氨基酮约为40-60％的较差的产率和在后续的断裂中超过50％的损失，使得Mannich方法不适合用于工业生产。在蒸汽蒸馏通式III的β-氨基酮盐酸盐(式中，R¹是噻吩基，R²是甲基)后，没有形成相应的仲N-单取代的β-氨基酮的证据(Blicke等人)。

已知几种用于噻吩基氨基酮的不对称氢化和外消旋氢化的方法，以及用于3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的手性拆分(resolution)的方法(WO-A2003/062219，FR-A2841899，WO-A2004/005220，WO-A2004/005307)。

Huiling等人描述了从噻吩来制备(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。在四氯化锡的存在下，于苯中将噻吩用3-氯丙酰(propanoyl)氯转化为3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙酮，将其在乙醇中用硼氢化钠还原为3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。在己烷中使用丁酸乙烯酯和来自Candida antarctica的脂肪酶B作为催化剂通过酯交换作用进行动力学拆分，得到(S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，在丙酮中使用碘化钠将其转化为(S)-3-碘-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。接着在四氢呋喃中用甲胺处理得到(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。

Sorbera等人揭示了另一种从噻吩制备(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法，该方法基本上与已知的Huiling等人的方法相同，不同的是使用硼烷和催化量的(R)-3，3-二苯基-1-甲基四氢-3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧氮杂硼茂(oxazaborole)在THF中将3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙酮不对称地还原为(S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。该不对称还原以86％的产率从3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙酮得到(S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(Wheeler等人，J. Label.Compd.Radiopharm.1995，36，213-223)。

在Sakuraba等人的Chem.Pharm.Bull.(1995，43，748-753)和JP-A 50-704 12中，揭示了3-N-甲基氨基-1-苯基-1-丙醇和3-氨基-1-苯基-1-丙酮的盐酸盐的不对称氢化。EP-A 457559揭示了3-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮和(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺的盐酸盐的制备，以及(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘基氧基(napthalenyloxy))-3-(2-噻吩基)丙胺和(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺的草酸盐的制备。

尽管已知几种用于通式II的氨基酮的不对称氢化的方法，国家注册局对于手性药物活性化合物的光学纯度的最苛刻的要求使得必须不断改进制备方法。

上述制备(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法的缺点是使用了有毒性的或致癌的化合物，例如四氯化锡和苯，和/或使用了昂贵的化合物，例如硼烷或碘化钠，后者还很难处理掉。所揭示的使用二膦的不对称氢化方法在氢化3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮时并不令人满意。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备对映体纯的N-单取代的-3-氨基醇，尤其是(S)-(-)-和(R)-(+)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的、在经济上和环境上改善的方法。此外，本发明还提供制备通式II的氨基酮的改进的方法，可由通式II的氨基酮直接制得其磺酸盐。

这些目的通过权利要求1的方法实现。

提供制备由通式Ia和Ib表示的N-单取代的-β-氨基醇磺酸盐的方法

和

式中，R¹是C_6-20芳基或C_4-12杂芳基，各自任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代，R²选自C_1-4烷基、C_3-8环烷基和C_6-20芳基，各个芳基任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代，R³选自C_1-18烷基、C_6-20环烷基、C_6-20芳基和C_7-20芳烷基残基，该方法包括以下步骤：

a)使含有组分(i)、(ii)和(iii)的混合物在通式VI的磺酸的存在下，任选地在有机溶剂中反应，以得到通式II的β-氨基酮磺酸盐，

(i)下式的甲基酮

式中R¹如上所定义，

(ii)下式的伯胺

H₂N-R²    V，

式中R²如上所定义，

(iii)甲醛或选自下组的甲醛源：甲醛水溶液、1，3，5-三噁烷、多聚甲醛、以及它们的混合物，

R³-SO₂-OH    VI

式中R³如上所定义，所述有机溶剂任选地含有水，

式中R¹，R²和R³如上所定义，和

b)在碱和催化剂的存在下，于5-50巴的氢气压力下，在极性溶剂中，任选地在水的存在下不对称地氢化所述磺酸盐，以得到通式I的β-氨基醇磺酸盐，式中R¹，R²和R³如上所定义，所述催化剂包含过渡金属和二膦配体。

术语“对映体纯的化合物”包括对映异构体过量至少为85％的光学活性化合物。

术语“C_1-n烷基”，例如“C_1-18烷基”，表示具有1-n个碳原子的直链或支链烷基。任选地被一个或多个卤原子取代的C_1-18烷基表示，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、癸基、十二烷基和十八烷基。

术语“C_1-n烷氧基”，例如“C_1-6烷氧基”，表示具有1-n个碳原子的直链或支链烷氧基。任选地被一个或多个卤原子取代的C_1-6烷氧基表示，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。

术语“C_3-n环烷基”，例如“C_3-10环烷基”，表示具有3-n个碳原子的环脂族基。任选地被一个或多个卤原子取代的C_3-10环烷基表示，例如单环或多环系统，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基或降冰片基。

术语“C_6-n芳基”，例如C_6-20芳基，表示具有6-n个碳原子的芳香基团，任选地被一个或多个卤原子、氨基和/或任选取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或二-C_1-6烷基氨基取代，其中所述烷基部分任选地被一个或多个卤原子取代。C_6-20芳基表示，例如苯基、萘基及其上面列出的衍生物。

术语“C_4-n杂芳基”，例如C_4-12杂芳基，表示具有4-n个碳原子并含有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂芳香基团，任选地被一个或多个卤原子、氨基和/或任选取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或二-C_1-6烷基氨基取代，其中所述烷基部分任选地被一个或多个卤原子取代。C_4-12杂芳基表示，例如呋喃基或噻吩基及其上面列出的衍生物，优选2-呋喃基和2-噻吩基。

术语“C_7-n芳烷基”，例如C_7-20芳烷基，表示具有7-n个碳原子的芳香基团，其中所述芳烷基残基的烷基部分是直链C_1-8烷基，且芳基部分选自以下基团：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基，任选地被一个或多个卤原子、氨基和/或任选取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或二-C_1-6烷基氨基取代。C_7-20芳烷基表示，例如苄基或苯基乙基及其上面列出的衍生物。

此外，提供制备由通式Ia和Ib表示的N-单取代的β-氨基醇磺酸盐的方法

和

式中，R¹是C_6-20芳基或C_4-12杂芳基，各自任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代，R²选自C_1-4烷基、C_3-8环烷基和C_6-20芳基，各个芳基任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代，R³选自C_1-18烷基、C_6-20环烷基、C_6-20芳基和C_7-20芳烷基残基，

该方法包括：在碱和催化剂的存在下，于5-50巴的氢气压力下，在极性溶剂中，任选地在水的存在下不对称地氢化通式II的β-氨基酮磺酸盐，所述催化剂包含过渡金属和二膦配体

式中，R¹，R²和R³如上所定义。

在一个优选的实施方式中，所述方法包括步骤a)和b)或仅包括步骤b)，R¹选自苯基、1-萘基、2-呋喃基和2-噻吩基，各自任选地被卤素、直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基、C_3-8环烷基、CF₃、C₂F₅、OCF₃或OC₂F₅取代。

在另一个优选的实施方式中，R²表示选自下组的残基：直链或支链C_1-4烷基、C_3-8环烷基、苯基、1-萘基、苄基和乙基苄基，各个芳基或芳烷基任选地被卤素、直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基、CF₃、C₂F₅、OCF₃或OC₂F₅取代。特别优选的步骤a)的通式IV中的甲基酮是2-呋喃基甲基酮(2-乙酰基呋喃)，甲基2-噻吩酮(乙酰基噻吩)或甲基苯基酮(苯乙酮)。

所述伯胺可用作通式IV的游离碱，如上所述，或用作相应的磺酸盐。

还特别优选的是，步骤a)的通式V中的伯胺是直链或支链C_1-4烷基胺，更优选的是甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、异丁胺或叔丁胺，各自作为碱或相应的磺酸盐。

在一个优选的实施方式中，步骤a)的通式V中的伯胺的用量至少与通式IV的甲基酮的等摩尔。特别优选地是，通式IV的甲基酮与通式V的伯胺的摩尔比为1∶1到1∶2之间。

包括步骤a)和b)的方法或仅包括步骤b)的方法是特别优选的，其中R¹是2-噻吩基或苯基，各自任选地被一个或多个卤原子所取代，R²选自甲基、乙基、叔丁基和环丙基。

在包括步骤a)和b)的方法或仅包括步骤b)的方法中更优选的是，通式I的化合物选自(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇、(S)-(-)-3-N-甲基-氨基-1-(3-氯-2-噻吩基)-1-丙醇、(R)-(+)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇和(R)-(+)-3-N-甲基氨基-1-(3-氯-2-噻吩基)-1-丙醇。

在WO-A 2004/005239中揭示的使用磺酸代替无机酸或羧酸极大地缩短了在步骤a)的压力下所需的反应时间，由约8小时缩短到约1-4小时。此外，与绝大多数无机酸相比，当使用磺酸时，腐蚀问题可以被忽略。此外，磺酸通常为具有低蒸气压和气味的固体或液体，因此容易处理。此外，磺酸盐容易结晶，因此便于回收本发明方法的步骤a)和/或b)中的产品。很多种类的磺酸都是可以利用的，因为这些化合物具有极好的技术用处，作为润滑剂、软化剂、乳化剂和表面活性剂，例如用于洗涤、石油钻探和纺纱目的。

在包括步骤a)和b)的方法或仅包括步骤b)的方法的优选的实施方式中，通式VI的磺酸中的R³选自下组：

i)直链或支链烷基残基，由1-18个碳原子组成，含有一个或多个选自氨基、卤素和羟基的取代基，

ii)单环或多环环烷基残基，由6-20个碳原子组成，任选地含有一个或多个氮或氧原子和/或一个或多个选自氨基、卤素和羟基和氧的取代基，

iii)单环或多环芳香族或芳烷基残基，由6-20个碳原子组成，任选地含有一个或多个氮或氧原子和/或一个或多个选自氨基、卤素和羟基的取代基。

不受限制，根据上面的i)，通式VI的磺酸中的R³可以是甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、全氟C_1-6烷基、三氟甲基、三氯甲基、全氟乙基、全氯乙基、羟基甲基、2-羟基乙基和2-氨基乙基。

不受限制，根据上面的ii)，含有与环相连的氧取代基的通式IV的多环脂族磺酸的例子是7，7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸。

含有单环或多环环烷基、单环或多环芳基或芳烷基残基的磺酸的其它非限制性的例子是异丙基苯磺酸、邻甲氧基苯酚磺酸、吗啉代丙磺酸、羟基-(2-羟基-苯基)-甲磺酸、苯磺酸、3，5-二羟基苯磺酸、2-、3-、或4-氨基苯磺酸、二氨基苯磺酸、4-(N-甲基苯胺基)-苯磺酸、2-、3-、或4-氯-苯磺酸、2-、3-、或4-羟基苯磺酸、2，5-二羟基苯磺酸、4-十二烷基-苯磺酸、十二烷基-，4-羟基苯磺酸、2-、3-或4-甲苯磺酸、蒽醌-1-磺酸、蒽醌-2-磺酸、蒽醌-2，7-二磺酸、萘-2-磺酸、4-氨基-萘磺酸、3-氯-2-萘磺酸、5-羟基-1-萘磺酸、萘-1，4-二磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2，6-二磺酸、8-氨基-萘-1-磺酸、5-氨基萘-2-磺酸、4-氨基萘-1-磺酸、2-氨基萘-1-磺酸、8-氨基萘-2-磺酸、5-氨基萘-1-磺酸、4-氨基-3-羟基萘-2-磺酸、6-氨基-4-羟基萘磺酸、5-二甲基氨基萘-1-磺酸、5-羟基萘-1-磺酸、7-羟基萘-2-磺酸、6-羟基萘-2-磺酸、4-羟基萘-1-磺酸、3-羟基-4-(2-咪唑基偶氮)-1-磺酸、6-羟基-5-(2-吡啶基偶氮)-萘-2-磺酸、6-羟基萘-2-磺酸、靛红-5-磺酸和木质素磺酸。

特别优选的磺酸选自下组：甲磺酸、乙磺酸、(7，7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸、对甲苯磺酸和苯磺酸。

在另一个优选的实施方式中，步骤a)的有机溶剂对步骤a)的反应条件是惰性的。更优选地，所述有机溶剂包括醇、羧酸酯、醚、硫醚、砜、亚砜、以及它们的混合物，任选地含有其它添加剂、共溶剂或水。在一个优选的实施方式中，醇是直链的或支链C_1-12烷基醇。

特别优选的脂族醇是直链或支链的脂族或环脂族C_1-12醇，包括二和/或三聚的乙二醇或其单C_1-4烷基或乙酰基衍生物，所述C_1-12醇各自含有1-3个羟基。

适合的C_1-12醇的例子是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、1-己醇、2-己醇、2，2，2-三氟乙醇、1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，2，3-丙三醇、1，2，6-己三醇、二乙二醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、二乙二醇单丁醚、二乙二醇单乙酸酯、三甘醇、三甘醇单甲醚、三甘醇单乙醚、三甘醇单丁醚或三甘醇单乙酸酯。

特别优选的醇可选自乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、二乙二醇和三甘醇。

适合用在步骤a)的反应中的羧酸酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯。

在一个优选的实施方式中，醚和硫醚是二烷基或烷基芳基醚或硫醚，所述直链或支链的烷基部分独立地是C_1-6烷基，所述芳基部分是苯基。

在另一个优选的实施方式中，醚和硫醚是C_3-8环烷基醚和C_3-8环烷基硫醚，含有1-2个氧原子或硫原子。

特别优选的醚、硫醚、砜和亚砜可选自下组：二甲基醚、二乙基醚、乙基甲基醚和叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甲基硫醚、二乙基硫醚、乙基甲基硫醚和叔丁基甲基硫醚、1，4-二噻烷、四氢噻吩(thiolane)、环丁砜和二甲亚砜。

在一个优选的实施方式中，反应步骤a)中的压力大于1.5巴，更优选为1.5-10巴，最优选1.5-5巴。

在另一个优选的实施方式中，步骤a)的反应在80-150℃进行，更优选在100-130℃进行。

在步骤a)中关于通式I、II和VI的化合物中的残基R¹、R²和R³的优选也适用于下面部分的步骤b)。

尽管我们发现与各自的无机盐或有机盐相比，通式II的β-氨基酮的磺酸盐更容易处理，但是用已知的方法使用过渡金属和二膦配体不对称地氢化所述磺酸盐仅得到很低的产率。

令人惊奇地，在氢化过程中，在碱的存在下，产率急剧提高，甚至β-氨基醇的对映异构体过量(ee)也得到提高。此外，在几个实施例中，底物/催化剂比率(S/C)已经显著提高(表4)。加碱的另一个惊奇的效果是可以在氢化过程中降低温度，从约50-80℃降低为25-50℃。这提高了手性产物和起始原料的稳定性。我们发现无论β-氨基酮是否已经作为磺酸盐或作为相应的游离碱和磺酸加入，没有不同。

在一个优选的实施方式中，碱以0.05-0.5摩尔当量(0.05-0.5当量)的比例存在，以通式II的β-氨基酮计。

特别优选地，所述碱是无机碱。更优选地，无机碱是金属碳酸盐。更为优选地，所述金属碳酸盐为碱金属或碱土金属碳酸盐。在一个优选的实施方式中，所述碱选自Li₂CO₃、Na₂CO₃和K₂CO₃。

步骤b)中所用的催化剂包括至少一种过渡金属和二膦配体。

在一个优选的实施方式中，所述过渡金属选自铑、钌和铱，优选铑。

在另一个优选的实施方式中，所述二膦配体选自下组：

可以通过将钌盐Ruⁿ⁺Y^-_n溶解在极性溶剂中并与适量的二膦配体混合，任选地还与至少一种稳定配体(stabilizing ligand)混合，来原位制备催化剂溶液，其中n是2或3，Y^-是Cl^-、Br^-、I^-、BF₄^-、AsF₆^-、SbF₆^-、PF₆^-、ClO₄^-或OTf^-(三氟甲磺酸根)或其它合适的抗衡离子。

或者，可以通过在极性溶剂中将催化剂前体络合物(即已经含有一种稳定配体的预形成的铑配合物)与适量的其它二膦配体混合来获得催化剂溶液。所述催化剂前体络合物包含至少一种稳定配体，例如二烯、烯烃或芳烃。在一个优选的实施方式中，所述稳定配体是1，5-环辛二烯(cod)、降冰片二烯(nbd)或对异丙基苯(cym)。特别优选的稳定配体是对异丙基苯。

在另一个优选的实施方式中，所述催化剂前体络合物包含至少一种手性二膦配体。

在另一个更优选的实施方式中，所述催化剂前体络合物包含至少一种极性溶剂分子作为稳定配体，例如二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈(MeCN)。

含有该稳定配体的催化剂前体络合物的例子是[Rh₂Cl₄(cym)₂]，[Rh₂Br₄(cym)₂]、[RhCl((Rp，Rp，Sc，Sc)-DuanPhos)(苯)]Cl、[RhCl₂((Rp，Rp，Sc，Sc)-DuanPhos)·DMF]、[RhCl₂((Rp，Rp，Sc，Sc)-DuanPhos)·DMSO]和[Rh₂Cl₄(cod)₂·MeCN]。

此外，可以通过溶解已经含有所有所需的二膦配体的预形成的手性钌络合物来获得催化剂溶液。

通常用于制备催化剂和催化剂溶液的几种方法的例子揭示于Ashworth.T.V.等人的S.Aft.J. Chem.(1987，40，183-188)、WO 00/29370和Mashima，K.的J.Org.Chem.(1994，59，3064-3076)中。

在一个特别优选的实施方式中，所述催化剂组合物对应于一个选自下组的理想化的通式：[Rh((R，R，S，S)-Tangphos)(降冰片二烯)]BF4、[(S，S)-Me-Duphos-Rh]BF₄和[Rh(NBD)(Rp，Rp，Sc，Sc-DuanPhoS)]BF4。

在另一个优选的实施方式中，所述催化剂含有二膦配体“(Rp，Rp，Sc，Sc)-DuanPhoS”，任选地含有如上列出的其它组分。

在一个优选的实施方式中，反应步骤b)中氢化时的压力大于1.5巴，更优选为1.5-50巴，最优选5-40巴。

在另一个优选的实施方式中，步骤a)的反应在0-80℃进行，更优选在20-50℃进行。

所述氢化在极性溶剂中与催化剂溶液进行，所述极性溶剂选自C_1-4醇、醚、硫醚、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)或其混合物，且所述极性溶剂在催化剂的存在下对氢化呈惰性。

在一个优选的实施方式中，醚和硫醚是二烷基或烷基芳基醚或硫醚，所述直链或支链的烷基部分独立地是C_1-6烷基，所述芳基部分是苯基。

在另一个优选的实施方式中，醚和硫醚是C_3-8环烷基醚和C_3-8环烷基硫醚。

特别优选的醚和硫醚选自下组：二甲基醚、二乙基醚、乙基甲基醚和叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二甲基硫醚、二乙基硫醚、乙基甲基硫醚和叔丁基甲基硫醚、四氢噻吩和环丁砜。

较佳地，所述极性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二甲醚、四氢呋喃、乙酸乙酯及其混合物。

在任何情况下，步骤b)中所用的溶剂可含有其它溶剂添加剂，例如二氯甲烷。

在另一个优选的方法中，通式Ia和Ib的化合物的游离碱可在碱(较佳地为碱金属或碱土金属氢氧化物，例如NaOH、KOH、Ca(OH)₂或Mg(OH)₂)的存在下通过水解从相应的盐获得。

本发明还提供通式II的β-氨基酮磺酸盐和通式VI的磺酸

式中，R¹表示C_6-20芳基或C_4-12杂芳基，各自任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代，R²选自直链或支链的C_1-4烷基、C_3-8环烷基和C_6-20芳基，所述芳基部分任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C_1-4烷基或C_3-6环烷基取代，R³选自下组：C_1-18烷基、C_6-20环烷基、C_6-20芳基和C_7-20芳烷基残基，

R³-SO₂-OH    VI，

式中R³如上所定义。

本发明还提供通式VII的β-氨基酮磺酸盐

式中R³如上所定义，R⁴表示甲基、乙基、异丁基和叔丁基。

本发明还提供通式VIII的β-氨基酮磺酸盐

式中R³如上所定义，R⁴表示甲基、乙基、异丁基和叔丁基。

此外，本发明还提供通式IX的β-氨基酮磺酸盐

式中，R³如上所定义，R⁴表示甲基、乙基、异丁基和叔丁基。

本发明还提供通式X的β-氨基酮磺酸盐

式中R³如上所定义，R⁴表示甲基、乙基、异丁基和叔丁基。

本发明还提供通式Ia和Ib的β-氨基醇磺酸盐和通式V的磺酸

和

式中，R¹代表C_6-20芳基或C_4-12杂芳基，各自任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代，R²选自C_1-4烷基或C_6-20芳基，所述芳基部分任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代，R³选自C_1-18烷基、C_6-20环烷基、C_6-20芳基和C_7-20芳烷基残基，

R³-SO₂-OH    V，

式中R³如上所定义。

本发明还提供通式XIa和XIb的β-氨基醇磺酸盐

和

式中R³如上所定义，R⁴表示甲基、乙基、异丁基和叔丁基。

本发明还提供通式XIIa和XIIb的β-氨基醇磺酸盐

和

式中R³如上所定义，R⁴表示甲基、乙基、异丁基和叔丁基。

本发明还提供通式XIIIa和XIIIb的β-氨基醇磺酸盐

和

式中R³如上所定义，R⁴表示甲基、乙基、异丁基和叔丁基。

本发明还提供通式XIVa和XIVb的β-氨基醇磺酸盐

和

式中R³如上所定义，R⁴表示甲基、乙基、异丁基和叔丁基。

具体实施方式

通过下面的非限制性的实施例来阐述本发明。

在实施例1-17和21-26中分别列出本发明方法的步骤a)和b)。由于通式II的β-氨基酮磺酸盐原则上可通过酸交换得到，如实施例18-20所列出的各个盐酸盐的酸交换，本发明还提供方法，仅包括从通式II的β-氨基酮磺酸盐开始的步骤b)。实施例27和28涉及通过酸交换从相应的盐酸盐来制备通式I的β-氨基醇磺酸盐。因此本发明提供酸交换的可行方法。

实施例1：

将乙醇(40mL)、甲磺酸甲铵(MAMS)(16.5g，130mmol)、2-乙酰基噻吩(11.0g，87.2mmol)和多聚甲醛(2.6g，86.6mmnol)的混合物在高压釜中于4.5巴的总压下加热到120℃。在该温度下3小时后，将高压釜冷却至25℃。将反应混合物浓缩至干，并向残留物中加入乙醇(20mL)和乙酸乙酯(400mL)的混合物，然后将得到的悬液在25℃搅拌30分钟。然后，滤出沉淀，用乙酸乙酯(40mL)洗涤并从过滤器上取出。然后将粗原料悬浮在乙酸乙酯(200mL)和乙醇(50mL)的混合物中，加热回流并冷却至0℃。一旦冷却，将悬液在该温度搅拌1小时。然后过滤沉淀，用乙酸乙酯(40mL)洗涤并在40℃下真空(20毫巴)干燥15小时，得到米白色固体(19.4g，50％，根据¹H-NMR为3-甲基氨基-1-噻吩-2-基-丙-1-酮甲磺酸盐)；¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：8.5(2H，s，宽峰)，8.1(1H，dm)，8.0(1H，dm)，7.30(1H，dd)，3.42(2H，t)，3.3(2H，s，宽峰)，2.6(3H，s，宽峰)，2.38(3H，s)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，100MHz)：189.9，142.6，135.4，133.9，128.0，43.2，39.6，34.5，32.7。

实施例2-17的一般步骤：

将溶剂、1当量(leq)的通式IV的甲基酮(R¹在表1中说明)、通式V的伯烷基胺和/或其盐(1.1-2.0当量)、甲醛或甲醛源(1.1-1.5当量)、任选加入的磺酸(总量为1.0-1.1当量)的混合物在大于1.5巴的总压下在高压釜中加热1-5小时。然后，将反应溶液冷却到室温(RT)。任选地，可将反应溶剂部分地除去或完全除去，并且如果需要的话，可以在搅拌下加入诸如乙酸乙酯或异丙醇的溶剂，以利于产物沉淀。将悬液冷却(0-20℃)，沉淀后(0.5-10小时)过滤，任选地洗涤并干燥得到浅白色到亮棕色的粉末，产率为40-60％。可以从如上所述的乙酸乙酯/醇(较佳地为乙醇或异丙醇)中重结晶所述产物。然后过滤所述沉淀，用乙酸乙酯洗涤并在约40℃下真空(约20毫巴)干燥15小时，得到米白色到亮棕色的固体。

为了利于反应连续，除了实施例11和17外，所有实施例都在甲磺酸(MSA)的存在下或使用烷基-、芳基-或芳烷基胺甲磺酸盐进行。在实施例11中，向甲胺的乙醇溶液中加入(+)-樟脑-10-磺酸((+)-CSA)。在实施例17中，使用对甲苯磺酸甲铵。此外，在实施例13和16中，分别独立地加入胺和磺酸，并在反应容器中混合。实施例1-16得到的总产率为40-60％。所希望的反应产物可以以约2∶1的与各个原料胺的比率分离。通式V的原料胺保持不变并可用于其它反应。

比较例1(C1)：

将2-丁醇(40mL)、MAMS(16.5g，130mmol)、2-乙酰基噻吩(11.0g，87.2mmol)和多聚甲醛(2.6g，86.6mmnol)的混合物于常压下加热到80℃。在该温度下4小时后，将反应混合物冷却至25℃。将反应混合物浓缩至干，并向残留物中加入乙醇(20mL)和乙酸乙酯(400mL)的混合物，然后将得到的悬液在25℃搅拌30分钟。然后，滤出沉淀，用乙酸乙酯(40mL)洗涤并从过滤器上取出。然后将粗原料悬浮在乙酸乙酯(200mL)和乙醇(50mL)的混合物中，加热回流并冷却至0℃。一旦冷却，将悬液在该温度搅拌1小时，过滤沉淀，用乙酸乙酯(40mL)洗涤并在40℃下真空(20毫巴)干燥15小时，得到玫瑰红色固体。以较差的产率(总的约为40％)几乎等比例形成通式II和通式III的化合物。3，3’-(甲基氨基)二[1-(噻吩-2-基)丙-1-酮甲磺酸盐的数据：¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：9.4(1H，s，宽峰)，8.1(4H，m)，7.3(2H，m)，3.4-3.6(8H，m)，2.90(3H，s)，2.38(3H，s)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，100MHz)：189.6，142.7，135.3，134.0，128.9，50.3，40.3，39.6，33.1。

对比实施例2(C2)：

将异丙醇(30mL)、MAMS(5.6g，44mmol)、2-乙酰基噻吩(10.1g，80mmol)和多聚甲醛(3.2g，108mmnol)和MSA(约0.1克)的混合物于常压下在84℃加热回流。在该温度下20小时后，在约80℃滤出沉淀，用异丙醇(3×20mL)洗涤并在40℃下真空(20毫巴)干燥15小时，得到白色固体。仅以痕量分离得到通式I的化合物。通式III的化合物(3，3’-(甲基氨基)双[1-(噻吩-2-基)丙-1-酮]甲磺酸盐)以约40％的总产率分离得到。

Table 1：实施例1-C2的反应条件

 编 号 酮 R¹胺R²溶剂温度[℃]压力[巴]时间酮[mm ol]胺[mmol]酸[mmol]CH₂O[mmol] 1噻吩基甲基乙醇 120 4.53小时 87.2 130.0130.0 86.6 2噻吩基甲基乙醇 120 4.51小时 87.2 130.0130.0 86.6 3噻吩基甲基乙醇 120 4.53小时 87.2 130.0130.0 131.0 4噻吩基甲基乙醇 120 4.53小时 87.2 130.0138.7 86.6 5噻吩基甲基TFE 120 4.84小时 87.2 130.0130.0 130.0 6噻吩基甲基甲醇 115 5.84小时 87.2 130.0130.0 130.0 7噻吩基甲基异丙醇 120 44小时 87.2 130.0130.0 86.6 8噻吩基甲基仲丁醇 120 2.84小时 87.2 130.0130.0 86.6 9噻吩基甲基DME 120 3.23小时 87.2 130.0130.0 86.6

10噻吩基甲基1，4-二噁烷120n.a.4小时87.2130.0130.0130.011噻吩基甲基乙醇1204.5-4.84小时174.0259.0260.0173.012噻吩基乙基乙醇12055小时87.2130.0130.086.613噻吩基苄基乙醇1204.84小时87.2130.0130.0130.014苯基乙基乙醇1204.84小时87.2130.0130.0130.015苯基甲基乙醇1204.84小时87.2130.0130.0130.016苯基苄基乙醇1204.84小时87.2130.0130.0130.017噻吩基甲基乙醇120n.a.4小时43.740.040.043.3C1噻吩基甲基仲丁醇8014小时87.2130.0130.086.6C2噻吩基甲基异丙醇回流120h80.044.044.044.9

n.a.没有得到值

TFE＝2，2，2-三氟乙醇，DME＝二甲基醚。

下面给出实施例11-17的新的化合物的NMR数据：

实施例11：3-甲基氨基-1-噻吩-2-基-丙-1-酮1-(S)-(7，7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸盐

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：8.4(2H，s，宽峰)，8.1(1H，dm)，8.0(1H，dm)，7.29(1H，dd)，3.44(2H，t)，3.27(2H，t)，2.92(1H，d)，2.64(3H，s)，2.6(1H，m)，2.43(1H，d)，2.2(1H，m)，2.0(1H，m)，1.9(1H，m)，1.80(1H，d)，1.3(2H，m)，1.04(3H，s)，0.73(3H，s)。

实施例12：3-乙基氨基-1-噻吩-2-基-丙-1-酮甲磺酸盐

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：8.4(2H，s，宽峰)，8.1(1H，dm)，8.0(1H，dm)，7.3(1H，m)，3.40(2H，t)，3.3(2H，s，宽峰)，3.0(2H，s，宽峰)，2.32(3H，s)，1.20(3H，t)。

实施例13：3-苄基氨基-1-噻吩-2-基-丙-1-酮甲磺酸盐

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：8.8(2H，s，宽峰)，8.1(1H，dm)，8.0(1H，dm)，7.5(5H，m)，7.3(1H，m)，4.23(2H，s)，3.44(2H，t)，3.30(2H，t)，2.31(3H，s)。

实施例14：3-甲基氨基-1-苯基-丙-1-酮甲磺酸盐

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：8.0(2H，dm)，7.7(1H，tm)，7.6(2H，tm)，7.5(2H，s，宽峰)，3.47(2H，t)，3.27(2H，t)，2.64(3H，s)，2.31(3H，s)。

实施例15：3-乙基氨基-1-苯基-丙-1-酮甲磺酸盐

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：8.5(2H，s，宽峰)，8.0(2H，dm)，7.7(1H，tm)，7.6(2H，tm)，3.50(2H，t)，3.3(2H，s，宽峰)，3.0(2H，s，宽峰)，2.38(3H，s)，1.22(3H，t)。

实施例16：3-苄基氨基-1-苯基-丙-1-酮甲磺酸盐

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：8.8(2H，s，宽峰)，8.0(2H，dm)，7.7(1H，m)，7.3-7.6(7H，m)，4.25(2H，s)，3.50(2H，t)，3.30(2H，t)，2.31(3H，s)。

实施例17：3-甲基氨基-1-噻吩-2-基-丙-1-酮对甲苯磺酸盐

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：8.8(2H，s，宽峰)，7.7(2H，dm)，7.6(2H，m)，7.1(2H，dm)，7.0(1H，m)，3.5(2H，m)，3.4(2H，m)，2.75(3H，m，对称)，2.30(3H，s)。

在比较例C1和C2中获得的通式III的化合物可以在磺酸和其它胺的存在下裂解为通式II的氨基酮。在比较例C3-C6中所加入的胺为MAMS。试了四种不同的溶剂，二甘醇二甲醚、乙腈、甲基异丁基酮(MIBK)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。反应在约4-5巴的压力下进行。比较例C3-C6(R¹和R²示于表2)的产率低于50％。在每种情况中，产物含有未确认的副产物。

表2：通式III的化合物的裂解

编号 酮 R¹ 胺 R²酸溶剂温度[℃]容器时间 C3噻吩基甲基MSA二甘醇二甲醚120高压釜5.5小时 C4噻吩基甲基MSA乙腈120高压釜5.5小时 C5噻吩基甲基MSAMIBK120高压釜5.5小时 C6噻吩基甲基MSANMP120高压釜5.5小时

用于本发明方法的步骤b)中的不对称氢化的通式II的氨基酮的盐与磺酸可以在如上面的实施例1-17所列出的压力下按照步骤a)用Mannich反应获得，或者通过磺酸和通式II的β-氨基酮的游离碱的混合物而获得。通式II的β-氨基酮的游离碱可以通过在碱水溶液(aqueous base)的存在下水解盐(例如盐酸盐)并用有机溶剂萃取容易地获得。表3中的实施例18-20示出了起始于所述β-氨基酮的盐酸盐(按照WO-A 2004/005239中的方法获得)的两步反应，其中R¹和R²示于表中。产率至少为83％。

实施例18：

按照实施例20的步骤、表2中所列的量和条件，从3-甲基氨基-1-噻吩-2-基-丙-1-酮盐酸盐制备3-甲基氨基-1-噻吩-2-基-丙-1-酮甲磺酸盐。

实施例19：

按照实施例20的步骤、表2中所列的量和条件，从3-甲基氨基-1-噻吩-2-基-丙-1-酮盐酸盐制备1-(S)-(7，7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸盐。

实施例20：

按照表2从3-甲基氨基-1-噻吩-2-基-丙-1-酮盐酸盐制备3-甲基氨基-1-噻吩-2-基-丙-1-酮对甲苯磺酸盐。在15分钟内，向冷却到5℃的3-甲基氨基-1-噻吩-2-基-丙-1-酮盐酸盐(29.2g，0.142mol)、甲基叔丁基醚(MTBE)(510mL)和水(60mL)的混合物中加入氢氧化钠水溶液(38.4g，20重量％的水溶液，0.192mol)。加入结束后，在该温度下再搅拌反应混合物10分钟，两相分离。有机相用水(180mL)洗涤，然后将收集的水相用MTBE(2x150mL)萃取。然后将所收集的有机相冷却至5℃，并且一旦冷却后，在15分钟内逐滴加入对甲苯磺酸水合物(25.8g，0.136mol)和甲醇(20mL)的混合物。在滴加过程中产物自动结晶。在滴加结束时，使反应混合物保持在25℃并在该温度下搅拌30分钟，然后过滤沉淀，用MTBE(50mL)洗涤，并在50℃下真空(20毫巴)干燥15小时，得到浅棕色-玫瑰红色固体(39.5g，85％，根据¹H-NMR产物比较纯)。如果必要的话，可以从异丙醇(150mL)中重结晶粗产物，得到浅玫瑰红色固体(32.7g，70％)，纯的产物)。

表3：通过阴离子交换制备盐

编号温  度[℃]酮R¹胺R²酸碱溶剂温度[℃]时间18第一步噻吩基甲基---NaOHH₂O/MTBE 550分钟第二步------MSAMeOH 01.5小时19第一步噻吩基甲基---NaOHH₂O/MTBE 520分钟第二步------(+)-CSA.MeOH 053分钟20第一步噻吩基甲基NaOHH₂O/MTBE 525分钟第二步------甲苯磺酸MeOH 045分钟

通式II的β-氨基酮磺酸盐的氢化列在下面的实施例21-C16中。

实施例21-26的一般步骤：

在氮气下，将表4中所示的催化剂、通式II的β-氨基酮磺酸盐(1当量)、碳酸钾(0.05-0.5当量)、甲醇(40-50mL)和水(10-12.5mL)的混合物加入到高压釜中。然后关闭高压釜，用氮气吹扫几次，然后加入氢气直到在25℃时的压力达到10巴(实施例24和25)或30巴。于各自的温度下搅拌如表4中所列的时间后，小心地释放剩余的氢气，然后使用体积比为4∶1的甲醇和水的混合物将反应混合物稀释到约100mL。一旦冷却后，将其转移到50mL的圆底烧瓶中，并浓缩至干，得到产物，为磺酸盐。表4中的起始氨基酮的量对应于各自的氨基酮的磺酸的量。表4的第二栏表示提供各原料β-氨基酮磺酸盐的实施例。

在实施例21、22、23、24和26中，通过用MTBE(10mL)和氢氧化钠水溶液(5mL，20％水溶液)的混合物浓缩后，处理残留物，分离到通式Ia的β-氨基醇作为游离碱。然后分离两相，用MTBE(2×5mL)萃取水相。然后，用硫酸钠干燥所收集的有机相(其中含有很细的沉淀)，过滤并浓缩至干，得到棕色油，该棕色油通常过几小时后结晶。从所述磺酸盐中释放通式I的氨基醇的游离碱对应于实施例18-20所列出的步骤。

比较例C12-C16的一般步骤：

在氮气下，将如表4中所列的通式II的β-氨基醇的盐(1当量)在甲醇(25mL)中的混合物加入到高压釜中。然后，将在氮气下制备的催化剂的甲醇(10mL)溶液通过注射器加入到第一混合物中。然后关闭高压釜，并用氮气吹扫几次，然后加入氢气直到压力达到30巴，接着将混合物加热到表4中所列的温度。于该温度下搅拌各时间后，将反应混合物冷却至25℃。一旦冷却，将其转移到50mL的圆底烧瓶中并浓缩至干得到产物，为磺酸盐。

实施例25：表4的(S)-3-甲基氨基-1-噻吩-2-基-丙-1-醇甲磺酸盐的数据

mp(未校正)：62-65℃；¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：8.4(2H，s，宽峰)，7.4(1H，dm)，7.0(2H，m)，6.0(1H，s，宽峰)，4.94(1H，m，对称)，3.00(2H，m，对称)，2.59(3H，s)，2.39(3H，s)，2.0(2H，m)。

表4：通式II的化合物的磺酸盐的不对称氢化

编号原料酮酮[mmol]催化剂催化剂[μmol]温度[℃]  时间  S/C  转化  率ee

  21  实施例17  1.05  DUAN  5.12  50  5小时  205  100％  86％  22  实施例17  1.05  DUAN  5.12  25  5小时  205  100％  94％  23  实施例11  1.20  DUAN  11.0  25  5小时  109  100％  94％  24  实施例5  27.10  DUAN  3.6  25  41小时  7511  100％  98％  25  实施例5  43.80  DUAN  4.4  40  21小时  10029  100％  92％  26  实施例5  1.20  DUAN  11.0  25  5小时  109  100％  94％  C7  实施例17  0.45  TANG  5.3  55  5小时  85  15％  80％  C8  实施例17  0.45  DUPH  4.5  55  5小时  100  15％  99％  C9  实施例17  2.11  DUAN  10.0  50  18小时  211  40％  87％  C10  实施例11  1.20  DUPH  11.0  50  5小时  109  20％  95％  C11  实施例11  1.20  DUAN  11.0  50  5小时  109  20％  87％  C12  实施例5  1.20  TANG  11.0  80  5小时  109  50％  79％  C13  实施例5  1.20  DUPH  11.0  50  5小时  109  15％  91％  C14  实施例5  1.20  DUPH  11.0  80  4.5小时  109  20％  88％  C15  实施例5  1.20  DUAN  11.0  50  5小时  109  35％  88％  C16  实施例5  1.20  DUAN  11.0  80  5小时  109  40％  79％

用在实施例21-C16中的二膦配体，购自例如Chiral Quest，Inc，MonmouthJunction(美国，新泽西)是：[Rh((R，R，S，S)-Tangphos)(降冰片二烯)]BF₄＝TANG，[(S，S)-Me-Duphos-Rh]BF₄＝DUPH，[Rh(NBD)(Rp，Rp，Sc，Sc-DuanPhos)]BF₄＝DUAN。

实施例27：(S)-3-甲基氨基-1-噻吩-2-基-丙-1-醇对甲苯磺酸盐

将(S)-3-甲基氨基-1-噻吩-2-基-丙-1-醇(5.0g，29.2mmol)、二氯甲烷(50mL)、对甲苯磺酸水合物(5.55g，29.2mmol)和甲醇(20mL)的混合物在25℃搅拌1小时。然后浓缩至干。在几小时后固化的残留物(10.8g)最后从丁醇(30mL)中重结晶，得到白色粉末(6.0g，60％)；

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：8.1(1H，s，宽峰)，7.5(2H，dm)，7.42(1H，dd)，7.1(2H，dm)，7.0(2H，m)，4.92(1H，dd)，2.97(2H，m，对称)，2.57(3H，s)，2.28(3H，s)，2.0(2H，m)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，100MHz)：149.3，145.5，137.6，128.0，126.6，125.4，124.4，123.0，66.1，45.8，35.1，32.7，20.7。

实施例28：(S)-3-甲基氨基-1-噻吩-2-基-丙-1-醇1-(S)-(7，7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基)-甲磺酸盐

将(S)-3-甲基氨基-1-噻吩-2-基-丙-1-醇(34.2g，200mmol)和乙酸乙酯(400mL)的混合物加热到30℃，然后在40分钟内于30℃逐滴加入(+)-樟脑-10-磺酸(46.4g，200mmol)、乙酸乙酯(100mL)和乙醇(100mL)的混合物。滴加完毕后，将所得的溶液加热到50℃，在该温度下搅拌15分钟，然后冷却到25℃。一旦冷却，将反应物浓缩至干，并向残留物中加入乙酸乙酯(500mL)。然后加热回流所得的混合物，在该温度保持15分钟，然后在30分钟内冷却至25℃，并且当温度达到约40℃时，向反应混合物中加入晶种。一旦冷却，将得到的悬液再搅拌30分钟。然后，过滤沉淀，用乙酸乙酯洗涤(2×50mL)并在40℃真空(20毫巴)干燥15小时，得到白色固体(71.5g，89％)；

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：7.2(1H，dm)，7.0(1H，m)，6.9(1H，m)，5.21(1H，t)，3.3(3H，m)，2.82(1H，d)，2.75(3H，s)，2.50(1H，m，对称)，2.3(3H，m)，2.1(1H，m)，2.0(1H，m)，1.85(1H，d)，1.74(1H，m，对称)，1.4(1H，m)，1.04(3H，s)，0.82(3H，s)。