作为GABA受体调节剂的四环咪唑并－苯并二氮杂

摘要

本发明涉及以右式(I)的取代的咪唑并[1，5－a][1，2，4]三唑并[1，5－d][1，4]苯并二氮杂衍生物及其可药用酸加成盐，其中R

说明书

本发明涉及以下式I的取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯 并二氮杂衍生物及其可药用酸加成盐

其中

R¹是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被 卤素取代的低级烷氧基、硝基、环烷基、-O(CH₂)_mO(CH₂)_mOH或-C≡C-R’；

R²是氢或甲基；

R³是低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级链烯基、被卤素取代的 低级链烯基、低级炔基、-(CH₂)_n-环烷基、-(CR’R”)_m-CH₃，或者是未取代 的或被卤素取代的苯基，或者是未取代的或被低级烷基取代的吡啶基或噻 吩基，或者是-(CH₂)_n-NH-环烷基、低级链烯基-环烷基、低级炔基 -(CR’R”)_m-OH，或者是低级炔基-苯基，其中苯环是未取代的或被卤素、 CF₃、低级烷基或低级烷氧基取代；

R’是氢或低级烷基；

R”是氢、羟基或低级烷基；

n是0、1或2；

m是1、2或3；

o是1或2。

已经发现此类化合物对GABA Aα5受体结合位点显示出很高的亲和 性和选择性并且可以用作认知增强剂或用于治疗认知障碍、如阿尔茨海默 病。

主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体分为两种主要类型：

(1)GABA A受体，它们是配体门控的离子通道超家族成员和(2)GABA B受 体，它们是G-蛋白连接的受体家族成员。GABA A受体复合体(膜结合的 异五聚体蛋白聚合物)主要包括α、β和γ亚单位。

目前已经克隆了总共21种GABA A受体的亚单位并对其进行了测序。 构建重组GABA A受体需要三种类型的亚单位(α、β和γ)，所述的重组 GABA A受体可以非常接近地模拟从哺乳动物脑细胞获得的天然GABA A 受体的生物化学、电生理学和药理学功能。有充分的证据表明苯并二氮杂 结合位点位于α和γ亚单位之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟 经典的I型BzR亚型的许多作用，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道 被称为II型BzR。

McNamara和Skelton在Psychobiology，21：101-108中显示苯并二氮 杂受体逆激动剂β-CCM在Morris水迷宫中增强空间学习能力。但是， β-CCM和其它的常规苯并二氮杂受体逆激动剂是促惊厥药或惊厥药，其 阻止了它们作为人类认知增强剂的用途。此外，这些化合物在GABA A受 体亚单位中是非选择性的，而在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位 点相对无活性的GABA A α5受体的部分或完全逆激动剂可以用于提供用 于具有降低的或没有促惊厥活性的增强认知能力的药物。也可能应用在 GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点并非没有活性但在功能上对含 有α5的亚单位有选择性的GABA A α5逆激动剂。但是，优选对GABA A α5亚单位有选择性并且在GABA A α1、α2和α3受体结合位点相对无活 性的逆激动剂。

本发明的目的是式I化合物及其可药用盐、以上提及的化合物的制备 方法、含有它们的药物及其制备方法，以及以上提及的化合物在控制或预 防疾病、特别是在先前或相应的药物的制备中涉及的那些类型的疾病和障 碍中的用途。

本发明最优选的适应证是阿尔茨海默病。

应用本说明书中应用的通用术语的以下定义，不考虑所述的术语是单 独出现还是组合出现。

本文所用的术语“低级烷基”是指含有1至7个、优选1至4个碳原 子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 叔丁基等。

本文所用的术语“被卤素取代的低级烷基”是指含有1至7个、优选 1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正 丁基、异丁基、叔丁基等，其中至少有一个氢原子被卤原子代替。

本文所用的术语“低级烷氧基”是指含有1至7个、优选1至4个碳 原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、叔丁基等，如上所述并且通过氧基团连接。

本文所用的术语“被卤素取代的低级烷氧基”是指含有1至7个、优 选1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、叔丁基等，如上所述并且通过氧基团连接并且至少一个 氢原子被卤原子代替。

术语“低级链烯基”是指含有2至7个、优选2至4个碳原子的直链 或支链碳基团，并且其中至少一个键是双键。

术语“被卤素取代的低级链烯基”是指含有2至7个、优选2至4个 碳原子的直链或支链碳基团，并且其中至少一个键是双键并且其中至少一 个氢原子被卤原子代替。

术语“低级炔基”是指含有2至7个、优选2至4个碳原子的直链或 支链碳基团，并且其中至少一个键是三键。

术语“卤素”是指氯、碘、氟和溴。

术语“环烷基”是指含有3至7个碳环原子的环状烷基环，例如环丙 基、环戊基或环己基。

术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述的酸 例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、 琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。

典型的优选的是结合活性(Ki)小于15nM并且对GABA A α5亚单位 具有选择性并且在GABA A α1、α2和α3受体结合位点相对无活性的化合 物。

优选的式I化合物是那些其中R³是低级烷基的式I化合物，例如以下 化合物：

10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂，

3-氟-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 ，

3-氯-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 ，

10-乙基-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 ，

3-氯-10-乙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 ，

10-乙基-3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮 杂，

3-氯-10-丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 ，

3-溴-10-丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 ，

3-碘-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 ，

4-氯-3-氟-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮 杂，

4-氟-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 或

4-氯-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 。

另外优选的是其中R³是-(CH₂)_n-环烷基的化合物，实例是化合物

3-氯-10-环丙基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二 氮杂。

另外优选的式I化合物是其中R³是低级链烯基的那些式I化合物，例 如以下化合物

10-乙烯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂，

3-氟-10-乙烯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 ，

3-氯-10-乙烯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 ，

3-氯-10-(E)-丙烯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二 氮杂或

3-氯-10-(Z)-丙烯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二 氮杂。

另外优选的是其中R³是低级链烯基-环烷基的化合物，例如以下化合 物

3-氯-10-((E)-2-环丙基-乙烯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂或

3-氯-10-((Z)-2-环丙基-乙烯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂。

另外优选的是其中R³是低级炔基的化合物，例如以下化合物

10-乙炔基-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 ，

3-氯-10-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 或

3-溴-10-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 。

另外优选的是其中R³是任选取代的低级炔基-苯基的化合物，例如以 下化合物

3-氟-10-苯基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二 氮杂，

3-氯-10-苯基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二 氮杂，

3-氟-10-(3-氟-苯基乙炔基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]- 苯并二氮杂，

3-氟-10-(3-氯-苯基乙炔基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]- 苯并二氮杂，

3-氟-10-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂，

3-氟-10-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂，

3-氟-10-(3-甲基-苯基乙炔基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂或

3-氟-10-(3-异丙基-苯基乙炔基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂。

另外优选的是其中R³是任选取代的低级炔基-(CR’R”)_mOH，例如以下 化合物

3-氯-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂。

另外优选的是其中R³是被卤素取代的低级链烯基或被卤素取代的低 级烷基的式I化合物，例如以下化合物

10-(2，2-二氟-乙烯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并 二氮杂或

10-(2，2-二氟-乙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二 氮杂。

本发明的式I化合物及其可药用盐可以通过本领域已知的方法制备， 例如通过以下描述的方法制备，该方法包括：

a)通过Wolf-Kishner还原将式II化合物与肼和氢氧化钾反应

生成式I-1化合物

其中R¹和R²如以上描述的，或者

b)在NaBH₄的存在下，将式II化合物与式H₂N-环烷基的胺反应

生成式I-2化合物

其中R¹和R²如以上描述的，或者

c)将式II化合物与式R⁴R⁵＝PPh₃化合物反应，其中R⁴和R⁵独立地 是氢、卤素、低级烷基或环烷基，

生成式I-3化合物

其中R¹和R²如以上描述的，或者

d)在Pd/C的存在下，将式I-3化合物氢化

生成式I-4化合物

其中R⁴和R⁵独立地是氢、卤素、低级烷基或环烷基并且R¹和R²如 以上描述的，或者

e)将式II化合物

与下式化合物反应

生成式I-5化合物

其中R¹和R²如以上描述的，或者

f)通过Wolf-Kishner还原将式III化合物与肼和氢氧化钾反应

生成式I-6化合物

其中R¹和R²如以上描述的并且R是低级烷基，或者

g)用还原剂、例如硼氢化钠将式III化合物还原

生成式I-7化合物

其中R¹和R²如以上描述的并且R是低级烷基，或者

h)在钯(0)催化下，将式IV化合物与式X-Ar化合物反应，其中X是 -B(OH)₂、-ZnBr、-ZnCl或-Sn(烷基)₃并且Ar是未取代或取代的苯基或者 未取代或取代的吡啶基，

生成式I-8化合物

其中R¹和R²如以上描述的，或者

i)在钯(0)或铜(I)催化下，将式IV化合物与式化合物反应， 其中Ar是未取代或取代的苯基或者未取代或取代的吡啶基，

生成式I-9化合物

其中R¹和R²如以上描述的，或者

j)在钯(0)催化下，将式I-10化合物与式R¹-ZnCl或R¹-Sn(烷基)₃化合 物反应，其中R¹是低级烷基、环烷基或-C≡C-R’，

其中X是卤素，优选溴，

生成式I-11化合物

其中R²和R³如以上描述的并且R¹是低级烷基、环烷基或-C≡C-R’， 或者

k)将式I-10化合物与式R¹’-ONa反应，其中R¹’是低级烷基或 -(CH₂)_mO(CH₂)_mOH，

其中X是卤素，优选氟，

生成式I-12化合物

其中R²和R³如以上描述的并且R¹是低级烷氧基或 -O(CH₂)_mO(CH₂)_mOH，或者

l)将式V化合物与式VI化合物反应，

生成式I-13化合物

其中R¹和R²如以上描述的并且R³是低级烷基，

并且，如果需要，将式I化合物转化为可药用盐。

以下流程图(流程图1-11)更详细地描述了制备式I化合物的方法。原 料是已知化合物或者可以根据本领域已知的方法制备。

流程图1

其中R¹和R²如以上描述的。

根据流程图1，相应的中间体式XI化合物是已知的(EP 519 307)并且 可以通过本领域已知的方法制备，例如在以下方法中制备。

将相应的式VII化合物(R¹-取代的2-氨基苯甲酸衍生物)和氯乙腈溶于 二烷中并且在5℃至15℃下引入低流量的干燥HCl数小时。再加入氯乙 腈后，将混合物在环境温度下搅拌数小时。将获得的式VIII化合物在常规 方法中纯化并且在N，N-二甲基-对甲苯胺的存在下溶于氯仿中。加入磷酰 氯(phosphorous oxide chloride)并且将溶液加热。将获得的式IX化合物通 过已知方法纯化并且与式VI化合物(酰肼)在甲苯中加热数小时，生成式X 化合物，例如化合物5-氯甲基-9-氟-1，2，4-三唑并[4，3-c]喹唑啉。最后，通 过将式X化合物溶于二烷并且在10℃至15℃的反应温度下用氢氧化钠 水溶液处理，获得式XI化合物。常规的处理和纯化得到了相应的中间体 式XI，例如10-氟-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-6(7H)-酮。

流程图2

其中R¹和R²如以上描述的。

根据流程图2，相应的中间体式XI化合物可以选择地在以下方法中制 备：

将相应的式XII化合物(R¹-取代的2-氨基苄腈)和氯甲酸乙酯加热以获 得式XIII的氨基甲酸酯，在160℃、除去乙醇下，在1-甲基-2-吡咯烷酮中 将式XIII的氨基甲酸酯用式VI化合物(酰肼)处理。常规处理提供了式XIV 的脲，将式XIV的脲与氢氧化钠水溶液在乙二醇中加热，获得式XV化合 物。用氯乙酰氯处理式XV化合物是在乙酸溶液中进行的，得到式XVI的 酰胺，在环境温度下，将式XVI用氢氧化钠水溶液在二烷中处理，获得 中间体式XI。另外，式XV化合物可以直接转化为式XI化合物：将式XVI 化合物溶于二烷和吡啶中并且在10℃至15℃的温度下滴加氯乙酰氯。 短暂搅拌后，加入氢氧化钠水溶液并且将反应混合物在环境温度下搅拌数 小时，获得式XI化合物。

流程图3

并且R¹和R²如以上描述的。

根据流程图3，在高温下，在碱的存在下，将式XI化合物用活化剂处 理，例如在N，N-二甲基-对甲苯胺的存在下，磷酰氯在甲苯或氯仿中，获 得式XVII化合物，将式XVII化合物在常规方法中分离或者将其直接用于 下面的反应步骤。最后，式XVIII化合物通过将XVII与冷的二异丙基氨 基化锂或六甲基二硅氨化锂(lithium hexamethyldisilazide)的THF溶液和 (E)-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-乙酸乙酯的混合物或者与冷的异氰基乙酸乙 酯的THF溶液和叔丁醇钾或氢化钠的混合物反应而获得。

流程图4

其中R¹和R²如以上描述的。

根据流程图4，在适合的溶剂、例如四氢呋喃等中，将式XVIII化合 物与还原剂、例如硼氢化锂等加热，获得式XIX的醇，通过在环境温度下， 在二氯甲烷中用氧化锰(IV)处理而将式XIX的醇氧化，获得通式II的醛。

流程图5

其中R¹和R²如以上描述的并且R是环烷基。

根据流程图5，式II化合物可以转化为甲基取代的式I-1化合物，该 反应是通过Wolf-Kishner还原，应用肼和氢氧化钾，在二甘醇，在高温下 进行。II与Wittig型试剂在环境温度下的反应生成通式I-3的烯属化合物， 其中Wittig型试剂是例如在四氢呋喃中，在原位由甲基三苯磷溴化物和氨 基钠制备的，通式I-3的烯属化合物可以进一步在适合的溶剂、例如乙醇 中，在环境温度下，用氢和钯(0)催化剂、例如钯(0)炭还原，获得通式I-4 化合物。另外，在环境温度下，式II的醛与二甲基-1-重氮基-2-氧代丙基 磷酸酯和作为碱的碳酸钾在甲醇中的反应生成了式I-5的末端炔化合物。 亚甲基氨基取代的式I-2化合物可以通过醛II的还原氨基化获得：在环境 温度下，在二氯甲烷中，用适合的胺、例如环丙胺处理II，然后在高温下 用还原剂、例如硼氢化钠处理。

流程图6

其中R是低级烷基并且R¹和R²如以上描述的。

根据流程图6，将式XVIII的羧酸酯皂化成相应的羧酸，将该羧酸用 活化剂、例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐处理，该处理 是在N，O-二甲基羟胺盐酸盐和碱、例如N-甲基吗啉的存在下，在二氯甲 烷和DMF的溶剂混合物中，在环境温度下进行的，生成式XX化合物。 式XX的酰胺可以转化为相应的通式III的酮，该转化是通过与适合的 Grignard试剂、例如甲基镁化氯，在适合的溶剂、例如THF等中，在环 境温度或高温下反应而进行的。

流程图7

其中R是低级烷基并且R¹和R²如以上描述的。

根据流程图7，式III化合物可以转化为烷基取代的式I-6化合物，该 转化是通过Wolf-Kishner还原，应用肼和氢氧化钾，在二甘醇中，在高温 下进行的。式III的酮的还原是通过用适合的试剂、例如硼氢化钠等，在 适合的溶剂、例如甲醇中，在环境温度下处理而进行的，生成通式I-7的 仲醇。

流程图8

其中R¹和R²如以上描述的。

根据流程图8，将式XVIII化合物水解为相应的羧酸，该水解例如通 过在乙醇中，在高温下，用氢氧化钠处理而进行，将该羧酸通过在适合的 溶剂、例如二甘醇二丁基醚中，在高温、例如200℃等搅拌一段时间而脱 去羧基生成式XXI化合物。最后，碘取代的式IV化合物可以通过与适合 的碘化剂、例如N-碘琥珀酰亚胺、碘等，在适合的溶剂、例如N，N-二甲基 甲酰胺或二氯甲烷等中，在环境温度或高温下反应而获得。

流程图9

其中R¹和R²如以上描述的并且Ar是未取代或取代的苯基或者未取 代或取代的吡啶基。

根据流程图9，将式IV化合物转化为芳基或杂芳基取代的式I-8化合 物，该转化是通过用芳基/杂芳基硼酸或芳基/杂芳基-锌卤化物、例如6-甲 基-2-吡啶基锌溴化物，或芳基/杂芳基-锡试剂，在钯(0)催化下，在适合的 溶剂、例如N，N-二甲基甲酰胺中、在高温下处理而进行。另外，芳基/杂芳 基-炔基取代的式I-9化合物可以通过用适合的芳基/杂芳基-炔、例如苯基 乙炔，在钯(0)和铜(I)催化下，在适合的溶剂、例如哌啶中、在高温下处理 IV而获得。

流程图10

其中X是溴或氟，R1是低级烷基、环烷基或-C≡C-R’，R¹’是低级烷 氧基或-O(CH₂)_mO(CH₂)_mOH并且其它取代基如以上定义的。

根据流程图10，式I-11化合物可以从相应的溴取代的式I-10化合物 获得，该反应是通过用烷基/环烷基-锌卤化物、例如环丙基氯化锌，或二 烷基/环烷基-锌试剂、例如二乙基锌，在钯(0)催化下，在适合的溶剂、例 如THF中、在高温下处理而进行，或者通过用适合的炔、例如三甲基甲硅 烷基乙炔，在钯(0)和铜(I)催化下，在适合的溶剂、例如THF中、在高温 下处理而进行。另外，式I-12化合物可以从相应的氟取代的式I-10化合物 获得，该反应是通过用适合的烷氧基亲核体、例如甲醇钠，在适合的溶剂、 例如DMSO中、在高温下处理而进行。

流程图11

其中R¹和R²如以上描述的并且R³是低级烷基。

根据流程图11，式I化合物(R³＝烷基)也可以在以下方法中制备：

用4-烷基咪唑处理式XXII的适当取代的2-氟苄腈，生成相应的中间 体XXIII。优选的是，反应在惰性溶剂、例如DMSO中，在环境温度下， 在碱、例如碱金属的碳酸盐的存在下进行。然后，式XXIII化合物可以在 惰性溶剂、例如DMF中与Eschenmoser盐反应以生成式XXIV的二甲基 氨基甲基取代的咪唑。将式XXIV化合物在适合的溶剂、例如二氯甲烷中 的溶液与甲基化试剂、例如碘代甲烷反应，生成式V的季铵盐，该式V的 季铵盐可以从反应混合物中沉淀出来。最后，在惰性溶剂、例如DMF中， 在高温下，用式VI的任选取代的肼处理式V化合物，生成式I-13化合物， 式I-13化合物可以通过从适合的溶剂、例如甲醇中结晶而分离。

如上所述，式I化合物及其可药用盐具有有价值的药理学性质。已经 发现本发明化合物是含有α5亚单位的GABA A受体的配体并且因此可用 于需要认知增强的治疗。

根据以下给出的试验对化合物进行研究。

膜制备和结合试验

化合物对GABA A受体亚型的亲和性是通过竞争与HEK293细胞结合 的[³H]氟马西尼(85Ci/mmol，Roche)来测定的，HEK293细胞表达组成为 α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠(稳定转染)或人(瞬时转染)受体。

将细胞沉淀物悬浮于Krebs-tris缓冲液(4.8mM KCl、1.2mM CaCl₂、 1.2mM MgCl₂、120mM NaCl、15mM Tris、pH7.5；结合试验缓冲液) 中，用polytron在冰上匀化约20秒并且在4℃下离心60分钟(50000g； Sorvall；转子：SM24＝20000rpm)。将细胞沉淀物重新悬浮在Krebs-tris 缓冲液中并且用polytron在冰上匀化约15秒。测定蛋白(Bradford法， Bio-Rad)并且等分为每份1mL并且在-80℃下保存。

放射性配体结合试验以200μL的体积(96孔板)进行，其中含有100μL 细胞膜、[³H]氟马西尼(对于α1、α2、α3亚单位浓度为1nM，对于α5亚 单位浓度为0.5nM)和浓度为10^-10至3×10^-6M的试验化合物。非特异性结 合通过10^-5M的地西泮来定义并且典型地表示为低于总结合的5％。将试 验物在4℃下培养至平衡达1小时并且应用Packard收集器通过过滤将其 收集在GF/C单机过滤器(Packard)上并且用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH7.5)洗涤。干燥后，通过液体闪烁计数测定过滤器上保留的放射 性。应用Excel-Fit(Microsoft)计算Ki值并且该值是两次测定的平均值。

将所附实施例的化合物在以上描述的试验中测定并且发现所有的这些 化合物从大鼠GABA A受体的α5亚单位上置换[³H]氟马西尼的Ki值均为 100nM或低于100nM。在优选的实施方案中，本发明化合物相对于α1、 α2和α3亚单位选择性地与α5亚单位结合。

在下表中给出了某些优选化合物的活性数据：

实施例号 Ki[nM] hα1    Ki[nM]hα2  Ki[nM]hα3  Ki[nM]hα5     1     41.6     15.5     10.1     2.6     2     18.2     9.1     10.8     3.0     3     18.5     218.9     265.2     3.0     9     7.9     1.9     1.3     0.5     10     15.4     9.6     7.0     2.1     11     26.7     84.6     39.1     3.8     12     4.2     7.9     5.6     1.6     14     4.9     10.2     6.1     1.7     18     12.8     5.7     3.7     0.8     19     7.8     5.9     2.3     11     20     35.8     33.6     20.8     2.2     21     5.2     6.9     4.8     0.4     23     26.9     41.0     32.5     3.7     26     4.6     6.4     3.5     0.5     27     20.3     19.0     11.9     0.9     28     91.0     3.6     29     8.7     2.7     30     13.3     1.2     31     5.5     4.5     3.6     1.6     33     3.4     1.2     34     14.1     1.1     36     4.0     1.5     40     8.5     3.7     2.3     0.5

    41     13.5     14.4     7.0     1.0     42     10.6     1.4     53     184     261     126     4.3     57     4.7     12.8     6.3     1.0

式I化合物及其可药用酸加成盐可以例如以药物制剂的形式用作药 物。药物制剂可以例如以片剂、包衣片、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶 液剂、乳剂或者混悬剂的形式口服施用。但是，也可以例如以栓剂的形式 直肠施用，或者以注射溶液剂的形式非肠道施用。

式I化合物及其可药用酸加成盐可以与药用惰性的、无机或有机的， 用于制备片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的赋形剂一起制备。可以 应用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为例如片剂、 糖锭剂和硬明胶胶囊剂的赋形剂。软明胶胶囊的适合的赋形剂是例如植物 油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。

用于制备溶液剂和糖浆剂的适合的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、 转化糖、葡萄糖等。

用于注射溶液剂的适合的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物 油等。

用于栓剂的适合的赋形剂是例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液 体或液体多元醇等。

另外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、 甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩味剂或者抗 氧剂。它们也可以包含其它在治疗上有价值的物质。

剂量可在较宽的限度内变化并且当然需要适合每个特殊病例的个体需 要。通常，在口服施用的情况下，每人约10mg至约1000mg通式I化合 物应当是适合的日剂量，尽管当需要时也可以超过以上的上限。

以下实施例说明本发明而不限制本发明。所有的温度均以摄氏度给出。

实施例A

以下组分的片剂是在常规方法中制备的：

                 mg/片

活性物质      5

乳糖          45

玉米淀粉      15

微晶纤维素    34

硬脂酸镁      1

          片重          100

实施例B

以下组分的胶囊剂制备：

              mg/胶囊

活性物质      10

乳糖          155

玉米淀粉      30

滑石粉        5

        胶囊填充量    200

首先，将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎机 中混合。将混合物返回至混合器，向其中加入滑石粉并且充分混合。通过 机器将混合物填充至硬明胶胶囊中。

实施例C

以下组分的栓剂制备：

            mg/栓剂

活性物质    15

栓剂基质    1285

           总计        1300

将栓剂基质在玻璃或钢制容器中熔化，充分混合并且冷却至45℃。立 即向其中加入细粉末状活性物质并且搅拌直至其完全分散。将混合物倾倒 入适当大小的栓剂模具中，放置冷却，然后将栓剂从模具中取出并且在蜡 纸或金属箔中独立包装。

以下实施例用于说明本发明。但不应当认为其限制了本发明的范围， 而只是代表性的。

实施例1

10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂。

在环境温度、氢气气氛下，将3-溴-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三 唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂(190mg，0.60mmol)和钯(0)(10％在炭上， 64mg，0.06mmol)在THF(5mL)和甲醇(5mL)中的混合物搅拌18小时。 将反应混合物过滤并且浓缩，将残留物通过色谱(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二 氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶70∶10∶20)纯化，得到标题化合物(104mg， 73％)，为白色固体。MS：m/e＝238.1[M+H]⁺。

实施例2

3-氟-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 。

a)3-氟-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲 酸乙酯(EP 519 307)(9.24g，29.5mmol)的THF(300mL)悬浮液中加入硼氢 化锂(811mg，35.4mmol)并且将反应混合物加热至回流达8小时。冷却至 环境温度后，通过加入1 N HCl将其酸化至pH＝2。将溶剂蒸发并且将残 留物溶于NH₄OH水溶液(浓，100mL)中。将产生的固体过滤，用水(3×10 mL)洗涤并且干燥(60℃，真空)，得到标题化合物(6.53g，83％)，为白色 固体。MS：m/e＝272.2[M+H]⁺。

b)3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲醛

在0℃下，向3-氟-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂(6.00g，22.1mmol)的二氯甲烷(200mL)悬浮液中 加入碳酸氢钠(5.58g，66.4mmol)和Dess-Martin periodinane(14.5g，33.2 mmol)。在该温度下搅拌35分钟后，将其温至环境温度并且再搅拌1.5小 时。加入庚烷(300mL)和二氯甲烷(100mL)并且将橙色的悬浮液再搅拌2 小时。通过Hyflo过滤后，将其用二氯甲烷小心洗涤并且蒸发。将残留物 通过色谱(SiO₂，乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)纯化，得到标题化合物(5.12g，86％)， 为类白色固体。MS：m/e＝270.3[M+H]⁺。

c)3-氟-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲 醛(332mg，1.25mmol)的二甘醇(3.6mL)悬浮液中加入氢氧化钾(140mg， 2.5mmol)和肼一水合物(486μL，10.0mmol)。在150℃下，将白色的悬浮 液搅拌17小时，然后将其冷却至环境温度，用水(50mL)稀释并且用乙酸 乙酯(150mL)萃取。将有机层用盐水(150mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。将 残留物通过色谱(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至 0∶80∶10∶10)纯化，得到标题化合物(68mg，21％)，为白色固体。MS：m/e ＝256.3[M+H]⁺。

实施例3

3-氯-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a] [1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

如实施例2c所描述的，用3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲醛(200mg，0.70mmol)代替3-氟-9H-咪唑 并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲醛，转化为标题化合 物(130mg，68％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝272.0[M+H]⁺。

实施例4

3-溴-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

如实施例2c所描述的，用3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲醛(598mg，1.25mmol)代替3-氟-9H-咪唑 并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲醛，转化为标题化合 物(256mg，65％)，其以白色固体获得。MS：m/e＝316.1/318.0[M+H]⁺。

实施例5

3-溴-6，10-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮 杂

a)5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

在90℃下，将5-溴-2-氟-苄腈(25.0g，125mmol)、4-甲基咪唑(12.5g， 152mmol)、碳酸钾(34.55g，250mmol)在DMSO(500mL)中的混合物搅拌 16小时。加入水(1.5L)并且将产生的悬浮液在冰浴冷却中搅拌1小时。将 沉淀过滤，用水(0.5L)洗涤并且在50℃下经KOH干燥。将产生的原料(25.6 g)溶于沸腾的乙酸乙酯(300mL)中。加入二异丙醚(300mL)后，将溶液冷 却至室温。过滤并且干燥，得到标题化合物(19.35g，59％)，为白色固体。 Mp 166℃。

b)5-溴-2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

在90℃下，将5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈(11.0g，42.0mmol)和 N，N-二甲基亚甲基氯化铵(5.0g，53.4mmol)的DMF(75mL)溶液搅拌16 小时。将溶剂蒸发并且将油状残留物在饱和的碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯间 分配。将有机相经硫酸钠干燥，浓缩并且通过色谱(SiO₂，梯度洗脱：CH₂Cl₂至35％(CH₂Cl₂/MeOH＝9/1))纯化，得到标题化合物(10.62g，79％)，为 放置后固化的油状物。MS：m/e＝319.2/321.3[M+H]⁺。

c)[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵

将5-溴-2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈(5.57g，17.4 mmol)的CH₂Cl₂(130mL)溶液用碘代甲烷(1.3mL，20.9mmol)处理并且在 4℃下放置72小时。将形成的白色结晶物质过滤并且干燥(6.4g，80％)。 MS：m/e＝333.2/335.2[M]⁺。

d)3-溴-6，10-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

在120℃下，将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲 基-碘化铵(462mg，1mmol)和乙酰肼(74mg，1.2mmol)在DMF(5mL)中 的混合物搅拌16小时，然后将混合物再加热至150℃达12小时。冷却至 室温后，加入水(20mL)，将沉淀过滤并且干燥。从乙酸乙酯中重结晶，得 到标题化合物(47mg，14％)，为黄色结晶物质。MS：m/e＝332.0[M+H]⁺。

实施例6

10-乙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

将10-乙烯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 (实施例18)(85mg，0.34mmol)的甲醇(10mL)和THF(3.5mL)溶液用氩 气冲洗。加入Pd/C(10％，36mg，0.03mmol)并且在环境温度、氢气气氛 下将混合物搅拌23小时。经Hyflo过滤，用甲醇洗涤并且蒸发。将残留 物通过色谱(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶70∶10∶20) 纯化，得到标题化合物(67mg，79％)，为白色固体。MS：m/e＝252.2[M+H]⁺。

实施例7

3-环丙基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮 杂

在氩气气氛下，向3-溴-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂(190mg，0.60mmol)的THF(5mL)悬浮液中加入 四(三苯膦)钯(0)(35mg，0.03mmol)和环丙基氯化锌(0.5M，在THF中， 1.5mL，0.75mmol)。在环境温度下搅拌18小时后，再加入四(三苯膦)钯 (0)(70mg，0.06mmol)和环丙基氯化锌(0.5M，在THF中，3.0mL，1.5mmol) 并且将混合物在60℃下搅拌23小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀 释并且用碳酸钠水溶液(饱和的，25mL)和水(25mL)洗涤。将水层用乙酸 乙酯(30mL)萃取并且将合并的有机层经硫酸钠干燥。将残留物通过色谱 (SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10)纯化，得 到标题化合物(25mg，15％)，为白色泡沫状物。MS：m/e＝238.1[M+H]⁺。

实施例8

3-乙炔基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮 杂

a)10-甲基-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

在环境温度下，将3-溴-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂(316mg，1.00mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(221 μL，1.55mmol)、二(三苯膦)-氯化钯(II)(35mg，0.05mmol)、三苯膦(8mg， 0.03mmol)和三乙胺(0.50mL，3.6mmol)的THF(5mL)悬浮液搅拌15分 钟。加入溴化铜(I)(1.4mg，0.01mmol)并且将反应混合物在70℃、氩气气 氛下搅拌23小时。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并且用柠檬酸水溶液 (10％，40mL)洗涤。将水相用乙酸乙酯(40mL)萃取并且将合并的有机层 经硫酸钠干燥。通过色谱(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0 至0∶80∶10∶10)纯化，得到标题化合物(332mg，99％)，为黄色泡沫状物。 MS：m/e＝334.2[M+H]⁺。

b)3-乙炔基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

在-70℃、氩气气氛下，向10-甲基-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-9H-咪唑 并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂(332mg，1.00mmol)的 THF(3.6mL)和MeOH(0.36mL)混合溶液中加入四丁基氟化铵三水合物 (331mg，1.05mmol)。在该温度下搅拌30分钟后，用冰浴取代干冰浴并 且将反应混合物在0℃下搅拌2小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释，用Na₂CO₃水溶液洗涤并且用乙酸乙酯(20mL)萃取。经硫酸钠干燥并且通过色谱 (SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10)纯化，得 到标题化合物(184mg，70％)，为类白色固体。MS：m/e＝262.1[M+H]⁺。

实施例9

10-乙基-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

向3-氟-10-乙烯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮 杂(200mg，0.75mmol)的乙醇(2mL)悬浮液中加入钯(0)(10％，在炭上， 20mg，0.19mmol)并且在环境温度、氢气气氛下搅拌18小时。将反应混 合物经Hyflo过滤并且用乙醇洗涤。通过色谱(SiO₂，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0 至90∶10)纯化，得到标题化合物(181mg，90％)，为白色固体。MS：m/e ＝270.3[M+H]⁺。

实施例10

3-氯-10-乙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

向3-氯-10-乙烯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮 杂(270mg，0.95mmol)的THF(5mL)溶液中加入钯(0)(10％，在炭上， 20mg，0.19mmol)并且在环境温度、氢气气氛下搅拌3小时。将反应混合 物经Hyflo过滤并且用THF洗涤。通过色谱(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯 甲烷∶甲醇＝50∶30∶20∶0至0∶75∶20∶5)纯化，得到标题化合物(58mg，20％)， 为白色固体。MS：m/e＝286.1[M+H]⁺。

实施例11

10-乙基-3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮 杂

向10-乙基-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 (120mg，0.45mmol)的DMSO(1.2mL)溶液中加入甲醇钠(120mg，2.22 mmol)并且在130℃下搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释， 用碳酸钠水溶液(饱和的)洗涤并且用乙酸乙酯(20mL)萃取。经硫酸钠干燥 并且通过色谱(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝80∶20∶0至0∶90∶10)纯化， 得到标题化合物(99mg，79％)，为白色固体。MS：m/e＝282.1[M+H]⁺。

实施例12

3-氯-10-丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

如实施例2c所描述的，用1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮(98mg，0.32mmol)代替3-氟-9H- 咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲醛，转化为标题 化合物(87mg，93％)，其以淡棕色固体获得。MS：m/e＝300.1[M+H]⁺。

实施例13

3-氯-10-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 

a)3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

在200℃、氮气气氛下，将3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲酸(EP 519 307)(17.5g，57.8mmol)的二甘 醇二丁基醚(200mL)悬浮液搅拌62小时。将产生的悬浮液用770mL庚烷 处理并且在0℃下搅拌1.5小时。过滤并且用庚烷(2×100mL)洗涤，得到标 题化合物(14.1g，94％)，为类白色固体。MS：m/e＝258.0[M+H]⁺。

b)3-氯-10-碘-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

向3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂(7.40 g，28.7mmol)的二甲基甲酰胺(240mL)溶液中加入碘(14.6g，57.5mmol)。 将产生的混合物在55℃下搅拌6天，然后加入水(3L)和Na₂S₂O₃水溶液 (10％，500mL)并且将混合物用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥并且通过色 谱(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)纯化，得到标题化合物(3.10g，35％)， 为白色结晶固体。MS：m/e＝383.9[M]⁺。

c)3-氯-10-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

在氩气气氛下，向3-氯-10-碘-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂(200mg，0.52mmol)的THF(5mL)悬浮液中加入 四(三苯膦)钯(0)(30mg，0.026mmol)和环丙基氯化锌(0.38M，在THF中， 3.4mL，1.3mmol)并且将混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物 用乙酸乙酯(30mL)稀释并且用碳酸钠水溶液(饱和的，25mL)和水(25mL) 洗涤。将水层用乙酸乙酯(30mL)萃取并且将合并的有机层经硫酸钠干燥。 将残留物通过色谱(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20至10∶70∶20) 纯化，得到标题化合物(33mg，21％)，为白色固体。MS：m/e＝298.0 [M+H]⁺。

实施例14

3-氯-10-环丙基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二 氮杂

如实施例2c所描述的，用环丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-基]-甲酮(400mg，1.23mmol)代替3-氟-9H- 咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲醛，转化为标题 化合物(182mg，48％)，其以淡白色泡沫状物获得。MS：m/e＝312.0[M+H]⁺。

实施例15

10-环丙基甲基-3-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4] 三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

如实施例2c所描述的，用环丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-基]-甲酮(400mg，1.29mmol)代替3-氟-9H- 咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲醛，转化为标题 化合物(170mg，34％)，其以淡黄色油状物获得。MS：m/e＝282.2[M+H]⁺。

实施例16

1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10- 基]-丙-1-醇

向1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10- 基]-丙-1-酮(777mg，2.48mmol)的甲醇(5mL)悬浮液中加入硼氢化钠(141 mg，3.72mmol)并且将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。用二氯甲 烷稀释并且用碳酸钠水溶液(1N)洗涤。将水层用二氯甲烷萃取并且将合并 的有机层经硫酸钠干燥。加入甲苯后，将二氯甲烷蒸馏并且将产生的白色 悬浮液过滤。将残留物用甲苯洗涤，得到标题化合物(656mg，83％)，为 白色固体。MS：m/e＝316.0[M+H]⁺。

实施例17

3-氯-10-环丙基氨基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯 并二氮杂

向3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲 醛(200mg，0.76mmol)和硫酸镁(400mg，3.32mmol)的二氯甲烷(2mL) 悬浮液中加入环丙基胺(80μL，1.13mmol)并且将反应混合物在环境温度 下搅拌18小时。加入甲苯(2mL)并且在100℃下继续搅拌3天。加入硼氢 化钠(57mg，1.51mmol)和甲醇(2mL)后，将产生的混合物在环境温度下 搅拌24小时。用碳酸钠水溶液(1N)稀释并且用二氯甲烷萃取。经硫酸钠 干燥并且通过色谱(SiO₂，二氯甲烷∶(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝70∶27∶3)＝95∶5至 90∶10)纯化，得到标题化合物(108mg，44％)，为白色固体。MS：m/e＝327.0 [M+H]⁺。

实施例18

10-乙烯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

在环境温度下，将甲基三苯膦溴化物/氨基钠(793mg，2.00mmol)在 THF(4.3mL)中的混合物搅拌15分钟。加入9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲醛(251mg，1.00mmol)并且在该温度下继 续搅拌5.5小时。将产生的悬浮液过滤，用THF洗涤并且浓缩。通过色谱 (SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10)纯化，得 到标题化合物(28mg，11％)，为白色固体。MS：m/e＝250.2[M+H]⁺。

实施例19

3-氟-10-乙烯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 

如实施例18所描述的，用3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲醛(3.5g，13.0mmol)代替9H-咪唑并 [1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲醛，转化为标题化合物 (2.45g，71％)，以淡黄色结晶固体获得。MS：m/e＝268.3[M+H]⁺。

实施例20

3-氯-10-乙烯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 

如实施例18所描述的，用3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲醛(200mg，0.70mmol)代替9H-咪唑并 [1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲醛，转化为标题化合物 (98mg，49％)，以白色固体获得。MS：m/e＝284.0[M+H]⁺。

实施例21

3-氯-10-(E)-丙烯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二 氮杂

在150℃下，在微波中，将3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲醛(200mg，0.70mmol)、碳酸钾(290mg， 2.10mmol)和乙基三苯膦溴化物(312mg，0.84mmol)的二烷(2mL)悬浮 液照射20分钟。将反应混合物过滤，用二烷(5mL)洗涤并且浓缩。通过 色谱(SiO₂，乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶1)纯化，得到标题化合物(33mg，16％)， 为白色固体。MS：m/e＝298.0[M+H]⁺。

实施例22

3-氯-10-(Z)-丙烯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二 氮杂

在150℃下，在微波中，将3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲醛(200mg，0.70mmol)、碳酸钾(290mg， 2.10mmol)和乙基三苯膦溴化物(312mg，0.84mmol)的二烷(2mL)悬浮 液照射20分钟。将反应混合物过滤，用二烷(5mL)洗涤并且浓缩。通过 色谱(SiO₂，乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶1)纯化，得到标题化合物(42mg，20％)， 为白色固体。MS：m/e＝298.0[M+H]⁺。

实施例23

3-氯-10-((E)-2-环丙基-乙烯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

将3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲 醛(200mg，0.70mmol)、碳酸钾(290mg，2.10mmol)和环丙基三苯膦溴化 物(333mg，0.84mmol)的DMF(2mL)悬浮液在环境温度下搅拌18小时并 且90℃下搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并且用碳酸 钠水溶液(饱和的)洗涤。经硫酸钠干燥并且通过色谱(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶ 二氯甲烷＝60∶20∶20至30∶50∶20)纯化，得到标题化合物(16mg，7％)，为白 色固体。MS：m/e＝324.2[M+H]⁺。

实施例24

3-氯-10-((Z)-2-环丙基-乙烯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

将3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲 醛(200mg，0.70mmol)、碳酸钾(290mg，2.10mmol)和环丙基三苯膦溴化 物(333mg，0.84mmol)的DMF(2mL)悬浮液在环境温度下搅拌18小时并 且90℃下搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并且用碳酸 钠水溶液(饱和的)洗涤。经硫酸钠干燥并且通过色谱(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶ 二氯甲烷＝60∶20∶20至30∶50∶20)纯化，得到标题化合物(58mg，26％)，为 白色固体。MS：m/e＝324.2[M+H]⁺。

实施例25

10-乙炔基-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 

如实施例27所描述的，用3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲醛(600mg，2.23mmol)代替3-溴-9H-咪唑 并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲醛，转化为标题化合 物(470mg，80％)，为类白色固体。MS：m/e＝265.1[M]⁺。

实施例26

3-氯-10-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 

向3-氯-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂(212mg，0.62mmol)的甲苯(2mL)悬浮液中加入 氢氧化钾(14mg，0.25mmol)并且将反应混合物在110℃下搅拌2小时。将 反应混合物通过色谱(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20至0∶100)纯化，得到标 题化合物(120mg，68％)，白色固体。MS：m/e＝282.1[M+H]⁺。

实施例27

3-溴-10-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 

向3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲 醛(1.08g，3.27mmol)的甲醇(45mL)悬浮液中加入二甲基-1-重氮基-2-氧代 丙基磷酸酯(878mg，4.57mmol)和碳酸钾(903mg，6.53mmol)并且将反应 混合物在环境温度下搅拌19小时，然后倾倒入碳酸氢钠水溶液(0.5M，125 mL)中。用乙酸乙酯(600mL)萃取并且将有机层经硫酸钠干燥。在乙酸乙 酯(10mL)中研磨，得到标题化合物(453mg，43％)，为白色固体。MS： m/e＝326.1/327.9[M+H]⁺。

实施例28

3-氯-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

向3-氯-10-碘-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 (3.00g，7.82mmol)、二(三苯膦)氯化钯(II)(150mg，0.21mmol)在二乙 胺(90mL)中的混合物中加入碘化铜(I)(100mg，0.53mmol)和2-甲基-3-丁 炔-2-醇(3.00mL，30.7mmol)并且将产生的悬浮液在65℃下搅拌1小时。 将反应混合物浓缩并且将残留物通过色谱(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝99∶1至 97∶3)纯化，得到标题化合物(2.40g，90％)，为白色结晶固体。MS：m/e＝340.1 [M+H]⁺。

实施例29

3-氟-10-苯基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二 氮杂

向3-氟-10-碘-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 (1.10g，2.99mmol)在二乙胺(15mL)和DMF(7mL)中的混合物中加入二 (三苯膦)氯化钯(II)(25mg，0.04mmol)、碘化铜(I)(4mg，0.02mmol)和苯 基乙炔(0.37mL，3.3mmol)并且将产生的悬浮液在65℃下搅拌1小时。将 反应混合物浓缩并且溶于二氯甲烷，用水洗涤并且经硫酸钠干燥。通过色 谱(SiO₂，二氯甲烷∶乙醇＝100∶0至98.5∶1.5)纯化，得到标题化合物(820mg， 80％)，为无色结晶固体。MS：m/e＝342.2[M+H]⁺。

实施例30

3-氯-10-苯基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二 氮杂

向3-氯-10-碘-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 (100mg，0.26mmol)、三苯膦(21mg，0.01mmol)和二(三苯膦)氯化钯(II) (9.1mg，0.01mmol)的混合物中加入哌啶(1mL)并且将产生的悬浮液在氩 气气氛下搅拌15分钟。加入碘化铜(I)(0.5mg，0.003mmol)和苯基乙炔(43 μL，0.39mmol)并且在环境温度下继续搅拌18小时。将反应混合物加热至 50℃达30分钟，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用氯 化钠水溶液(饱和的)洗涤并且经硫酸钠干燥。通过色谱(SiO₂，己烷∶乙酸乙 酯＝90∶10至50∶50)纯化，得到标题化合物(89mg，91％)，为淡棕色固体。 MS：m/e＝357.0[M]⁺。

实施例31

3-氟-10-(3-氟-苯基乙炔基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]- 苯并二氮杂

如实施例30所描述的，用10-乙炔基-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三 唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂(250mg，0.94mmol)和1-氟-3-碘-苯代替苯 基乙炔和3-氯-10-碘-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 ，转化为标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝90∶10至40∶60，255mg，75％)， 以白色固体获得。MS：m/e＝360.2[M+H]⁺。

实施例32

3-氟-10-(3-氯-苯基乙炔基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]- 苯并二氮杂

如实施例30所描述的，用10-乙炔基-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三 唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂(20mg，0.08mmol)和1-氯-3-碘-苯代替苯基 乙炔和3-氯-10-碘-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 ，转化为标题化合物(SiO₂，己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至0∶100，23mg，73％)， 以淡棕色固体获得。MS：m/e＝376.3[M+H]⁺。

实施例33

3-氟-10-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

如实施例30所描述的，用10-乙炔基-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三 唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂(100mg，0.38mmol)和3-溴三氟甲苯代替苯 基乙炔和3-氯-10-碘-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 ，转化为标题化合物(SiO₂，己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至33∶67，14mg，8％)， 以淡棕色固体获得。MS：m/e＝410.3[M+H]⁺。

实施例34

3-氟-10-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

如实施例30所描述的，用1-乙炔基-3-甲氧基-苯代替苯基乙炔，将3- 氯-10-碘-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂(100mg， 0.26mmol)转化为标题化合物(SiO₂，己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至33∶67，78mg， 69％)，以淡棕色固体获得。MS：m/e＝388.1[M+H]⁺。

实施例35

3-氟-10-(3-甲基-苯基乙炔基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

如实施例30所描述的，用10-乙炔基-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三 唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂(100mg，0.38mmol)和3-碘甲苯代替苯基乙 炔和3-氯-10-碘-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂， 转化为标题化合物(SiO₂，己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至33∶67，120mg，85％)， 以淡黄色固体获得。MS：m/e＝356.2 [M+H]⁺。

实施例36

3-氟-10-(3-异丙基-苯基乙炔基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

如实施例30所描述的，用10-乙炔基-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三 唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂(100mg，0.38mmol)和1-溴-3-异丙基苯代替 苯基乙炔和3-氯-10-碘-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮 杂，转化为标题化合物(SiO₂，己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至33∶67，15mg， 16％)，以淡棕色半固体获得。MS：m/e＝384.2[M+H]⁺。

实施例37

3-氟-10-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

向3-氟-10-(3-氯-苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并 二氮杂(1.00g，2.84mmol)的乙酸(100mL)溶液中加入乙酸钠(852mg， 10.4mmol)和钯(0)(5％，在炭上，100mg，0.05mmol)。将产生的混合物 在环境温度、氢气气氛下搅拌4天，经dicalite过滤并且浓缩。将残留物 溶于乙酸乙酯并且用碳酸氢钠水溶液(饱和的)洗涤。经硫酸钠干燥并且从 乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(550mg，61％)，为白色结晶固体。 MS：m/e＝318.1[M+H]⁺。

实施例38

3-氟-10-(3-氯-苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二 氮杂

向9-氟-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]薁-5-酮(4.40g，20mmol)的氯仿 (250mL)悬浮液中加入N，N-二甲基-对-甲苯胺(12mL)和磷酰氯(5.7mL，60 mmol)并且将产生的混合物在65℃下搅拌20小时。再加入N，N-二甲基-对 -甲苯胺(1.2mL)和磷酰氯(0.6mL，6.3mmol)并且在65℃下继续搅拌1小 时。冷却至环境温度后，将反应混合物倾倒入碳酸氢钠水溶液(饱和的，1L) 中并且将产生的混合物剧烈搅拌45分钟。分层并且将水层用氯仿萃取。将 合并的有机层经硫酸镁干燥并且浓缩。通过色谱(SiO₂，己烷∶乙酸乙酯 ＝100∶0至40∶60)纯化并且从二异丙醚中重结晶，得到5-氯-9-氟 -4H-1，3，3a，6--四氮杂-苯并[e]薁(3.85g)，为棕色固体，将其溶于DMF(65mL) 中并且冷却至-55℃。在-50℃至-55℃下加入1-氯-3-异氰基甲基-苯(4.00g， 26.4mmol)和叔丁醇钾(3.15g，27.3mmol)的DMF(15mL)溶液。将反应混 合物在-40℃至-50℃下搅拌1小时，然后将其温至环境温度。加入乙酸(1.1 mL)并且将混合物倾倒入碳酸氢钠水溶液(饱和的，2L)中并且用乙酸乙酯 萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠水溶液(饱和的)洗涤并且经硫酸钠干燥。 通过色谱(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至98.5∶1.5)纯化，得到标题化合物 (1.25g，18％)，为白色结晶固体。MS：m/e＝352.2[M+H]⁺。

实施例39

3-氯-10-(6-甲基-吡啶-2-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]- 苯并二氮杂

向3-氯-10-碘-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 (170mg，0.44mmol)的DMF(2mL)悬浮液中加入6-甲基-2-吡啶溴化锌 (0.5M，在THF中，1.06mL，0.53mmol)和四(三苯膦)钯(0)(10mg，0.01 mmol)。在60℃下，将反应混合物搅拌18小时。再加入四(三苯膦)钯(0)(10 mg，0.01mmol)并且在120℃下继续搅拌24小时。用碳酸钠水溶液(饱和 的)稀释并且用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥并且通过色谱(SiO₂，庚烷∶乙 酸乙酯∶二氯甲烷＝20∶30∶50至0∶90∶10)纯化，得到标题化合物(53mg， 34％)，为白色固体。MS：m/e＝349.3[M+H]⁺。

实施例40

10-(2，2-二氟-乙烯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并 二氮杂

在环境温度下，将三苯膦(525mg，2.00mmol)溶于干燥的DMF(2mL) 中。当发生温和的放热反应时加入二溴二氟甲烷(195μL，2.00mmol)。搅 拌30分钟后，加入9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 -10-甲醛(251mg，1.00mmol)，然后加入锌粉(131mg，2.00mmol)。将 产生的深棕色混合物搅拌1小时。倾倒入碳酸钠水溶液(饱和的，20mL) 中并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且 蒸发。通过色谱(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至 0∶80∶10∶10)纯化，得到标题化合物(121mg，42％)，为白色固体。MS：m/e ＝286.02[M+H]⁺。

实施例41

10-(2，2-二氟-乙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二 氮杂

如实施例6的所描述的，用10-(2，2-二氟-乙烯基)-9H-咪唑并 [1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂(80mg，0.28mmol)代替10- 乙烯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂，转化为标 题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶70∶10∶20， 31mg，39％)，以白色固体获得。MS：m/e＝288.1[M+H]⁺。

实施例42

3-溴-10-丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

如实施例2c所描述的，用1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮(102mg，0.28mmol)代替3-氟-9H- 咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂-10-甲醛，转化为标题 化合物(32mg，32％)，以类白色固体获得。MS：m/e＝343.9/346.0[M+H]⁺。

实施例43

3，6，10-三甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 

a)5-甲基-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

在与实施例5a类似的方法中，在90℃下，将2-氟-5-甲基-苄腈与4- 甲基咪唑和碳酸钾反应16小时。水处理后，得到标题化合物(产率：48％)， 为白色固体。MS：m/e＝198.4[M+H]⁺。

b)2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-5-甲基-苄腈

在与实施例5b类似的方法中，在90℃下，将5-甲基2-(4-甲基-咪唑-1- 基)-苄腈与Eschenmoser盐在DMF中反应4小时。将溶剂蒸发，水处理 并且进行色谱，得到标题化合物(产率：64％)，为放置后固化的油状物。 MS：m/e＝255.2[M+H]⁺。

c)[3-(2-氰基-4-甲基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵

在与实施例5c类似的方法中，在4℃下，将2-(5-二甲基氨基甲基-4- 甲基-咪唑-1-基)-5-甲基-苄腈与碘代甲烷反应7天。得到标题化合物(产率： 83％)，为白色结晶物质。MS：m/e＝269.5[M]⁺。

d)3，6，10-三甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

在与实施例5d类似的方法中，在150℃下，将[3-(2-氰基-4-甲基-苯 基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵与乙酰肼在DMF中反应24 小时。将溶剂蒸发并且用MeOH研磨，得到标题化合物(产率：9％)，为 白色固体。MS：m/e＝266.4[M+H]⁺。

实施例44

3，10-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

在与实施例5d类似的方法中，在150℃下，将[3-(2-氰基-4-甲基-苯 基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵(实施例43c)与甲酰肼在 DMF中反应24小时。将溶剂蒸发并且用MeOH研磨，得到标题化合物(产 率：14％)，为白色固体。MS：m/e＝252.2[M+H]⁺。

实施例45

3-甲氧基-6，10-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并 二氮杂

a)5-甲氧基-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

在与实施例5a类似的方法中，在100℃下，将2-氟-5-甲氧基-苄腈与 4-甲基咪唑和碳酸钾反应48小时。水处理并且从乙酸乙酯/二异丙醚中结 晶后，得到标题化合物(产率：72％)，为白色固体。MS：m/e＝214.1[M+H]⁺。

b)2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-5-甲氧基-苄腈

在与实施例5b类似的方法中，在70℃下，将5-甲氧基2-(4-甲基-咪唑 -1-基)-苄腈与Eschenmoser盐在DMF中反应16小时。将溶剂蒸发，水处 理并且进行色谱，得到标题化合物(产率：83％)，为油状物。MS：m/e＝271.4 [M+H]⁺。

c)[3-(2-氰基-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵

在与实施例5c类似的方法中，在4℃下，将2-(5-二甲基氨基甲基-4- 甲基-咪唑-1-基)-5-甲氧基-苄腈与碘代甲烷反应6天。得到标题化合物(产 率：89％)，为白色结晶物质。MS：m/e＝285.1[M]⁺。

d)3-甲氧基-6，10-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

在与实施例5d类似的方法中，在150℃下，将[3-(2-氰基-4-甲氧基-苯 基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵与乙酰肼在DMF中反应24 小时。将溶剂蒸发并且用MeOH研磨，得到标题化合物(产率：17％)，为 白色固体。MS：m/e＝282.4[M+H]⁺。

实施例46

3-甲氧基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮 杂

在与实施例5d类似的方法中，在150℃下，将[3-(2-氰基-4-甲氧基-苯 基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵(实施例45c)与甲酰肼在 DMF中反应24小时。将溶剂蒸发并且用MeOH研磨，得到标题化合物(产 率：29％)，为白色固体。MS：m/e＝268.4[M+H]⁺。

实施例47

3-三氟甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二 氮杂

a)5-三氟甲基-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

在与实施例5a类似的方法中，在90℃下，将2-氟-5-(三氟甲基)-苄腈 与4-甲基咪唑和碳酸钾反应16小时。水处理并且用乙酸乙酯萃取后，将有 机相干燥(Na₂SO₄)并且浓缩，得到标题化合物与其区域异构体 (regioisomer)[5-三氟甲基-2-(5-甲基-咪唑-1-基)-苄腈]的3.4∶1混合物(产率： 85％)，为淡棕色油状物。MS：m/e＝252.3[M+H]⁺。

b)5-三氟甲基-2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

在与实施例5b类似的方法中，在90℃下，将5-三氟甲基-2-(4-甲基- 咪唑-1-基)-苄腈(+区域异构体)与Eschenmoser盐在DMF中反应16小时。 将溶剂蒸发，水处理并且进行色谱，得到标题化合物(产率：53％)，为黄 色油状物，其足够纯以用于下面的步骤。MS：m/e＝309.3[M+H]⁺。

c)[3-(2-氰基-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵

在与实施例5c类似的方法中，在4℃下，将5-三氟甲基-2-(5-二甲基 氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈与碘代甲烷反应3天。得到标题化合物(产 率：61％)，为白色结晶物质。MS：m/e＝323.3[M]⁺。

d)3-三氟甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

在与实施例5d类似的方法中，在150℃下，将[3-(2-氰基-4-三氟甲基- 苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵与甲酰肼在DMF中反应 16小时。将溶剂蒸发并且进行色谱(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)， 得到标题化合物(产率：44％)，为类白色固体。MS：m/e＝306.1[M+H]⁺。

实施例48

10-甲基-3-硝基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 

a)2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-硝基-苄腈

在与实施例5a类似的方法中，在20℃下，将2-氟-5-硝基-苄腈与4- 甲基咪唑和碳酸钾反应1小时。水处理，得到标题化合物与其区域异构体 [2-(5-甲基-咪唑-1-基)-5-硝基-苄腈]的3.6∶1混合物(产率：69％)，为淡棕色 固体。MS：m/e＝229.4[M+H]⁺。

b)2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-5-硝基-苄腈

在与实施例5b类似的方法中，在90℃下，将2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5- 硝基-苄腈(+区域异构体)与Eschenmoser盐在DMF中反应16小时。将溶 剂蒸发，水处理并且进行色谱，得到标题化合物(产率：35％)，为黄色油 状物，其足够纯以用于下面的步骤。MS：m/e＝286.1[M+H]⁺。

c)[3-(2-氰基-4-硝基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵

在与实施例5c类似的方法中，在4℃下，将2-(5-二甲基氨基甲基-4- 甲基-咪唑-1-基)-5-硝基-苄腈与碘代甲烷反应3天。得到标题化合物(产率： 75％)，为淡棕色结晶物质，其足够纯以用于下面的步骤。MS：m/e＝241.4 [M-NMe3]⁺。

d)10-甲基-3-硝基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

在与实施例5d类似的方法中，在150℃下，将[3-(2-氰基-4-硝基-苯 基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵与甲酰肼在DMF中反应16 小时。将溶剂蒸发并且进行色谱(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)，得 到标题化合物(产率：12％)，为类白色固体。MS：m/e＝283.1[M+H]⁺。

实施例49

3-三氟甲氧基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并 二氮杂

a)2-氟-5-三氟甲氧基-苯甲醛

将1-氟-4-三氟甲氧基-苯(21.0g，117mmol)的THF(233mL)溶液冷却 至＜-70℃。在以保持温度＜-70℃的速率加入叔丁基锂(86mL，1.5摩尔的戊 烷溶液，129mmol)。在干冰浴中继续搅拌15分钟，然后滴加DMF(11.6mL， 150mmol)保持温度＜-70℃。30分钟后，使反应混合物达到室温，用饱和 的NH₄Cl溶液将反应猝灭并且用醚萃取。将有机相用盐水洗涤，浓缩并且 进行色谱(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶2)，得到标题化合物(11.0g， 53％)，为淡黄色油状物。¹H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝7.60(t，J＝9.2 Hz，1H)，7.75-7.85(m，2H)，10.20(s，1H)。

b)E-2-氟-5-三氟甲氧基-苯甲醛肟

将2-氟-5-三氟甲氧基-苯甲醛(9.78g，47mmol)的乙醇(50mL)溶液用 盐酸羟胺(3.59g，52mmol)和乙酸钠(4.27g，52mmol)处理。将混合物回 流2小时，将溶剂蒸发并且将残留物与水(50mL)搅拌。将沉淀过滤，干燥 并且进行色谱(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶2)，得到标题化合物(9.21 g，88％)，为白色固体。MS：m/e＝223.0[M]⁺。

c)2-氟-5-三氟甲氧基-苄腈

向E-2-氟-5-三氟甲氧基-苯甲醛肟(47.5g，213mmol)的THF(400mL) 溶液中加入三乙胺(65.0mL，466mmol)。将混合物在冰浴中冷却并且以保 持温度＜30℃的速率加入三氟乙酸酐(32.8mL，236mmol)。在室温1小时 后，将所有挥发物蒸发(40℃，200mbar)。将油状残留物分离(醚/水)，将 有机相干燥(Na₂SO₄)并且浓缩。蒸馏(24mbar，T＝80-83℃)，得到标题化 合物(36.1g，83％)，其足够纯以用于下面的步骤。MS：m/e＝205[M]⁺。

d)5-三氟甲氧基-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

在与实施例5a类似的方法中，在90℃下，将2-氟-5-三氟甲氧基-苄腈 与4-甲基咪唑和碳酸钾反应16小时。水处理，得到标题化合物与其区域异 构体(5-三氟甲氧基-2-(5-甲基-咪唑-1-基)-苄腈)的3∶1混合物(产率：100％)， 为淡棕色粘稠油状物。¹H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝2.19(s，3H)，7.37 (s，1H)，7.75-7.90(m，2H)，8.02(s，1H)，8.27(d，J＝2.7Hz，1H)。

e)2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲氧基-苄腈

在与实施例5b类似的方法中，在90℃下，将5-三氟甲氧基-2-(4-甲基 -咪唑-1-基)-苄腈(+区域异构体)与Eschenmoser盐在DMF中反应24小时。 将溶剂蒸发，水处理并且进行色谱，得到标题化合物(产率：38％)，为无 色油状物，其足够纯以用于下面的步骤。¹H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝ 1.93(s，6H)，2.17(s，3H)，3.21(s，2H)，7.80-7.95(m，3H)，8.22(s，1H)。

f)[3-(2-氰基-4-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵

在与实施例5c类似的方法中，在4℃下，将2-(5-二甲基氨基甲基-4- 甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲氧基-苄腈与碘代甲烷反应2天。得到标题化合物 (产率：53％)，为白色结晶物质。MS：m/e＝339.1[M]⁺。

g)3-三氟甲氧基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

在与实施例5d类似的方法中，在120℃下，将[3-(2-氰基-4-三氟甲氧 基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵与甲酰肼在DMF中反 应4小时，然后在150℃反应16小时。将溶剂蒸发并且进行色谱(SiO₂，二 氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)，得到标题化合物(产率：39％)，为白色固体。 MS：m/e＝322.3[M+H]⁺。

实施例50

3-氯-6，10-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮 杂

a)5-氯-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

在与实施例5a类似的方法中，在90℃下，将5-氯-2-氟-苄腈与4-甲基 咪唑和碳酸钾反应20小时。水处理并且从乙酸乙酯中结晶，得到标题化合 物(产率：63％)，为白色固体。MS：m/e＝218.2[M+H]⁺。

b)5-氯-2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

在与实施例5b类似的方法中，在90℃下，将5-氯-2-(4-甲基-咪唑-1- 基)-苄腈与Eschenmoser盐在DMF中反应16小时。将溶剂蒸发，水处理 并且从乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物(产率：17％)，为白色固体。 MS：m/e＝275.1[M+H]⁺。

c)[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵

在与实施例5c类似的方法中，在4℃下，将5-氯-2-(5-二甲基氨基甲 基-4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈与碘代甲烷反应4天。得到标题化合物(产率： 94％)，为白色结晶物质。MS：m/e＝230.2[M-NMe₃]⁺。

d)3-氯-6，10-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

在与实施例5d类似的方法中，在150℃下，将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5- 甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵与乙酰肼在DMF中反应24小时。 在冰浴中冷却，得到标题化合物(产率：43％)，为白色结晶固体。MS：m/e ＝282.4[M+H]⁺。

实施例51

3-氟-6，10-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮 杂

a)5-氟-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

在与实施例5a类似的方法中，在90℃下，将2，5-二氟-苄腈与4-甲基 咪唑和碳酸钾反应20小时。水处理并且从乙酸乙酯中结晶后，得到标题化 合物(产率：41％)，为白色固体。MS：m/e＝202.3[M+H]⁺。

b)2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-5-氟-苄腈

在与实施例5b类似的方法中，在90℃下，将5-氟-2-(4-甲基-咪唑-1- 基)-苄腈与Eschenmoser盐在DMF中反应24小时。将溶剂蒸发，水处理 并且从乙酸乙酯/二异丙醚中结晶，得到标题化合物(产率：34％)，为白色 固体。MS：m/e＝259.2[M+H]⁺。

c)[3-(2-氰基-4-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵

在与实施例5c类似的方法中，在4℃下，将2-(5-二甲基氨基甲基-4- 甲基-咪唑-1-基)-5-氟-苄腈与碘代甲烷反应4天。得到标题化合物(产率： 98％)，为白色结晶物质。MS：m/e＝214.1[M-NMe₃]⁺。

d)3-氟-6，10-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

在与实施例5d类似的方法中，在150℃下，将[3-(2-氰基-4-氟-苯基)-5- 甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵与乙酰肼在DMF中反应24小时。 将溶剂蒸发并且将残留物从MeOH中结晶，得到标题化合物(产率：28％)， 为白色固体。MS：m/e＝270.3[M+H]⁺。

实施例52

3-碘-6，10-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮 杂

a)5-碘-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

在与实施例5a类似的方法中，在90℃下，将2-氟-5-碘-苄腈与4-甲基 咪唑和碳酸钾反应20小时。水处理，得到标题化合物与其区域异构体(5- 碘-2-(5-甲基-咪唑-1-基)-苄腈)的1.9∶1混合物(产率：92％)，为白色固体。 MS：m/e＝310.1[M+H]⁺。

b)2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-5-碘-苄腈

在与实施例5b类似的方法中，在90℃下，将5-碘-2-(4-甲基-咪唑-1- 基)-苄腈(+区域异构体)与Eschenmoser盐在DMF中反应72小时。将溶剂 蒸发，水处理并且进行色谱(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)，得到标 题化合物(产率：38％)，为白色固体。MS：m/e＝367.0[M+H]⁺。

c)[3-(2-氰基-4-碘-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵

在与实施例5c类似的方法中，在4℃下，将2-(5-二甲基氨基甲基-4- 甲基-咪唑-1-基)-5-碘-苄腈与碘代甲烷反应3天。得到标题化合物(产率： 94％)，为白色结晶物质。MS：m/e＝322.1[M-NMe₃]⁺。

d)3-碘-6，10-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

在与实施例5d类似的方法中，在150℃下，将[3-(2-氰基-4-碘-苯基)-5- 甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵与乙酰肼在DMF中反应24小时。 在冰浴中冷却，得到标题化合物(产率：29％)，为类白色结晶固体。MS： m/e＝378.1[M+H]⁺。

实施例53

3-碘-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 盐酸盐(1∶1)

在与实施例5d类似的方法中，在150℃下，将[3-(2-氰基-4-碘-苯基)-5- 甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵(实施例52c)与甲酰肼在DMF中反 应24小时。将溶剂蒸发并且用MeOH研磨，得到标题化合物，为游离碱。 将盐酸盐从MeOH/醚中结晶，得到标题化合物(产率：43％)，为类白色固 体。MS：m/e＝364.0[M+H]⁺。

实施例54

4-氯-3-氟-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮 杂盐酸盐(1∶1)

a)2-氯-3-氟-6-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

将2-氯-3，6-二氟-苯甲醛(16.5g，93mmol)的乙醇(80mL)溶液用盐酸 羟胺(7.80g，112mmol)和乙酸钠(9.20g，112mmol)处理。将混合物在回 流下加热16小时，然后将溶剂蒸发并且将残留物用水搅拌。将沉淀过滤并 且干燥，得到2-氯-3，6-二氟-苯甲醛肟。将其溶于乙酸酐(140mL)中并且回 流16小时，然后将混合物蒸发，得到2-氯-3，6-二氟-苄腈(10.6g，65％)， 为淡棕色液体。在与实施例5a类似的方法中，在90℃下，将该化合物与 4-甲基咪唑和碳酸钾反应20小时。水处理，用乙酸乙酯萃取，然后进行色 谱(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)，得到标题化合物(产率：6％)，为 白色固体。MS：m/e＝336.1[M+H]⁺。

b)2-氯-6-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-3-氟-苄腈

在与实施例5b类似的方法中，在90℃下，将2-氯-3-氟-6-(4-甲基-咪 唑-1-基)-苄腈与Eschenmoser盐在DMF中反应16小时。将溶剂蒸发，水 处理并且进行色谱(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)，得到标题化合物 (产率：52％)，为淡黄色油状物。MS：m/e＝293.1[M+H]⁺。

c)[3-(3-氯-2-氰基-4-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵

在与实施例5c类似的方法中，在4℃下，将2-氯-6-(5-二甲基氨基甲 基-4-甲基-咪唑-1-基)-3-氟-苄腈与碘代甲烷反应3天。得到标题化合物(产 率：59％)，为类白色结晶物质。MS：m/e＝248.1[M-NMe₃]⁺。

d)4-氯-3-氟-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

在与实施例5d类似的方法中，在150℃下，将[3-(3-氯-2-氰基-4-氟- 苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵与甲酰肼在DMF中反应 16小时。将溶剂蒸发并且进行色谱(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)， 得到标题化合物，为游离碱。将HCl盐从MeOH/醚中结晶，得到标题化 合物(产率：44％)，为类白色固体。MS：m/e＝290.0[M+H]⁺。

实施例55

6，10-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

a)2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

在与实施例5a类似的方法中，在90℃下，将2-氟-苄腈与4-甲基咪唑 和碳酸钾反应16小时。水处理后，得到标题化合物(产率：60％)，为白色 固体。MS：m/e＝184.2[M+H]⁺。

b)2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

在与实施例5b类似的方法中，在90℃下，将2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄 腈与Eschenmoser盐在DMF中反应5小时。将溶剂蒸发，水处理并且进 行色谱(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)，得到标题化合物(产率：57％)， 为淡黄色油状物。MS：m/e＝241.4[M+H]⁺。

c)[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵

在与实施例5c类似的方法中，在4℃下，将2-(5-二甲基氨基甲基-4- 甲基-咪唑-1-基)-苄腈与碘代甲烷反应2天。得到标题化合物(产率：98％)， 为白色结晶物质。MS：m/e＝196.1[M-NMe₃]⁺。

d)6，10-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

在与实施例5d类似的方法中，在150℃下，将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基 -3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵与乙酰肼在DMF中反应24小时。将溶 剂蒸发并且进行色谱(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)，得到标题化合 物(产率：10％)，为类白色固体。MS：m/e＝252.3[M+H]⁺。

实施例56

4-氟-6，10-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮 杂

a)2-氟-6-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

在与实施例5a类似的方法中，在90℃下，将2，6-二氟-苄腈与4-甲基 咪唑和碳酸钾反应16小时。萃取处理并且进行色谱(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇 ＝100∶0至98∶2)后，得到标题化合物(产率：29％)，为类白色固体。¹H-NMR (300MHz，DMSO)：δ＝2.19(d，J＝0.8Hz，3H)，7.39(s细裂分，1H)， 7.56-7.64(m，2H)，7.92(mc，1H)，8.04(d，J＝1.2Hz，1H)。

b)2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-6-氟-苄腈

在与实施例5b类似的方法中，在90℃下，将2-氟-6-(4-甲基-咪唑-1- 基)-苄腈与Eschenmoser盐在DMF中反应7小时。将溶剂蒸发，萃取处 理并且进行色谱(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)，得到标题化合物(产 率：46％)，为淡黄色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝1.94(s，6H)， 2.17(s，3H)，3.23(s，2H)，7.61-7.67(m，2H)，7.86(s，1H)，7.86-7.96(m，1H)。

c)[3-(2-氰基-3-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵

在与实施例5c类似的方法中，在4℃下，将2-(5-二甲基氨基甲基-4- 甲基-咪唑-1-基)-6-氟-苄腈与碘代甲烷反应2天。得到标题化合物(产率： 98％)，为白色结晶物质。MS：m/e＝214.3[M-NMe₃]⁺。

d)4-氟-6，10-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

在与实施例5d类似的方法中，在150℃下，将[3-(2-氰基-3-氟-苯基)-5- 甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵与乙酰肼在DMF中反应24小时。 将溶剂蒸发并且将残留物从MeOH中结晶，得到标题化合物(产率：35％)， 为类白色固体。MS：m/e＝270.3[M+H]⁺。

实施例57

4-氟-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

在与实施例5d类似的方法中，在150℃下，将[3-(2-氰基-3-氟-苯基)-5- 甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵(实施例56c)与甲酰肼在DMF中反 应24小时。将溶剂蒸发并且将残留物从MeOH中结晶，得到标题化合物(产 率：27％)，为类白色固体。MS：m/e＝256.2[M+H]⁺。

实施例58

4-氯-6，10-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮 杂

a)2-氯-6-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

在与实施例5a类似的方法中，在90℃下，将2-氯-6-氟-苄腈与4-甲基 咪唑和碳酸钾反应16小时。水处理并且从乙酸乙酯/二异丙醚中结晶后， 得到标题化合物(产率：73％)，为类白色固体。MS：m/e＝218.2[M+H]⁺。

b)2-氯-6-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

在与实施例5b类似的方法中，在90℃下，将2-氯-6-(4-甲基-咪唑-1- 基)-苄腈与Eschenmoser盐在DMF中反应5小时。将溶剂蒸发，萃取处 理并且进行色谱(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至98∶2)，得到标题化合物(产 率：29％)，为白色固体。MS：m/e＝275.1[M+H]⁺。

c)[3-(3-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵

在与实施例5c类似的方法中，在4℃下，将2-氯-6-(5-二甲基氨基甲 基-4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈与碘代甲烷反应2天。得到标题化合物(产率： 88％)，为白色结晶物质。MS：m/e＝230.3[M-NMe₃]⁺。

d)4-氯-6，10-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

在与实施例5d类似的方法中，在150℃下，将[3-(3-氯-2-氰基-苯基)-5- 甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵与乙酰肼在DMF中反应24小时。 将溶剂蒸发并且将残留物进行色谱(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)， 得到标题化合物(产率：43％)，为类白色固体。MS：m/e＝286.1[M+H]⁺。

实施例59

4-氯-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂

在与实施例5d类似的方法中，在150℃下，将[3-(3-氯-2-氰基-苯基)-5- 甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵(实施例58c)与甲酰肼在DMF中反 应24小时。将溶剂蒸发并且将残留物进行色谱(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0 至97∶3)，得到标题化合物(产率：37％)，为类白色固体。MS：m/e＝272.2 [M+H]⁺。

实施例60

1-氟-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂 盐酸盐(1∶1)

a)3-氟-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

在与实施例5a类似的方法中，在90℃下，将2，3-氟-苄腈与4-甲基咪 唑和碳酸钾反应16小时。水处理并且从乙酸乙酯/二异丙醚中结晶后，得 到标题化合物(产率：28％)，为类白色固体。¹H-NMR(300MHz，DMSO)： δ＝2.19(d，J＝0.9Hz，3H)，7.26(s细裂分，1H)，7.71-7.89(m，1H)， 7.86-7.94(m，3H)。

b)2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-3-氟-苄腈

在与实施例5b类似的方法中，在90℃下，将3-氟-2-(4-甲基-咪唑-1- 基)-苄腈与Eschenmoser盐在DMF中反应16小时。将溶剂蒸发，水处理 并且进行色谱(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至98∶2)，得到标题化合物(产率： 13％)，为淡黄色油状物。¹H-NMR(400 MHz，DMSO)：δ＝1.91(s，6H)， 2.17(s，3H)，3.17(s，2H)，7.72-7.92(m，4H)。

c)[3-(2-氰基-6-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵

在与实施例5c类似的方法中，在4℃下，将2-(5-二甲基氨基甲基-4- 甲基-咪唑-1-基)-3-氟-苄腈与碘代甲烷反应2天。得到标题化合物(产率： 92％)，为白色结晶物质。MS：m/e＝214.2[M-NMe₃]⁺。

d)1-氟-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

在与实施例5d类似的方法中，在150℃下，将[3-(2-氰基-6-氟-苯基)-5- 甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-碘化铵与甲酰肼在DMF中反应16小时。 将溶剂蒸发，水处理并且进行色谱(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)， 得到标题化合物，为游离碱。将盐酸盐从MeOH/醚中结晶(总产率：5％)。 MS：m/e＝256.3[M+H]⁺。