治疗急性痛风的秋水仙碱透皮吸收贴剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种治疗急性痛风的秋水仙碱透皮吸收贴剂及其制备方法，属于以片状基料为特征的医药配制品。它是由以下重量份配比的原料组成，其中山慈菇提取的秋水仙碱0.5－1.5份，采用中药材山慈菇经过二氧化碳超临界萃取获得，透皮促进剂3－8份，压敏胶1000－1500份，同时将秋水仙碱分散细化至纳米级，控制纳米级粒径在500nm以下。本发明的透皮吸收制剂经皮肤细胞间隙进入皮下后随血液循环至病灶，比同类产品提高生物利用度10倍以上，治疗效果有显著性的改善，使用方便，提高了患者的顺应性。

说明书

技术领域

本发明涉及以片状基料为特征的医药配制品，或透皮给药制剂技术领域，更具体的说，是采用二氧化碳超临界萃取法以山慈姑提取秋水仙碱为基础加以药用基质制备的治疗急性痛风的秋水仙碱透皮吸收贴剂及其制备方法。

背景技术

透皮给药系统或经皮吸收贴剂，指经皮肤贴敷方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。经皮吸收贴剂的特点在于，透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活，药物的吸收不受胃肠道因素的影响，减少用药的个体差异，维持恒定有效血药浓度或生理效应，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副反应。减少给药次数，提高治疗效能，延长作用时间，避免多剂量给药，使大多数病人易于接受。同时使用方便，患者可以自主用药，也可以随时撤销用药。

秋水仙碱是从百合科欧洲植物秋水仙碱人球经济百合科，我国云南丽江山慈菇Iphigenia indica kunth et Benth.属光菇子、嘉兰属等植物中提取出来的一种生物碱，具有解毒散结、消肿止痛的功效，能抑制粒细胞浸润和乳酸的生成，有抗炎、止痛作用，对急性痛风性关节炎有特异的诊断治疗作用，是治疗痛风急性发作的有效成分。它不影响尿酸代谢和排泄。本药尚可抑制细胞有丝分裂，有一定抗肿瘤作用，但因选择性低且毒性大而少用。山慈菇中所含的秋水仙碱对急性痛风性关节炎有特效，用药后数小时即可使关节炎的红、肿、痛、热症状迅速消失，对一般疼痛或其它类型关节炎则无效。目前秋水仙碱仅有普通的片剂、胶囊剂，此种剂型经口服后在胃肠道吸收，在组织内储存的时间较久，尤其是对肾功能的危害更大，并在临床中有呕吐、腹泻、腹痛，甚至电解质紊乱，个别可出现肠麻痹等副作用。

中国专利1165652公开了一种“秋水仙碱贴剂”，它是采用微米级的原料制成贴剂，但该项技术存在起效时间短，透皮率低的缺点。

发明内容

本发明的目的在于利用纳米技术提供一种高通透率的治疗急性痛风的秋水仙碱透皮吸收贴剂及其制备方法，其中的主要成分秋水仙碱是采用山慈菇经过二氧化碳超临界萃取法，纳米分散技术工艺将原料秋水仙碱细化至纳米级，提高了皮肤透过率，增加了药物生物利用度。

本发明所采取的技术方案是：一种治疗急性痛风的秋水仙碱透皮吸收贴剂，该制剂由以下重量份配比的原料组成，其中山慈姑提取的秋水仙碱0.5-1.5份，透皮促进剂3-8份，压敏胶1000-1500份；所述的山慈姑提取的秋水仙碱采用中药材山慈菇经过二氧化碳超临界萃取，分散细化至纳米级，粒径控制在500nm以下。

本发明优选各组分的重量份数为：透皮促进剂3-5份，压敏胶1000-1200份，山慈姑提取的秋水仙碱0.5-1份分散细化至纳米级，控制纳米级粒径在500nm以下。

更加优选的各组分的重量份数为：山慈姑提取的秋水仙碱0.5份，透皮促进剂3份，压敏胶1000份。

本发明所述的二氧化碳超临界萃取是将山慈姑药材粉成粗粉，采用CO₂超临界提取装置，在压力3CMP，温度50-55℃，萃取4-6小时。

其中所述的秋水仙碱分散细化至纳米级是指：将秋水仙碱与微乳化剂混合后加热，得到液态油相，以1500转/分高剪切搅拌后，进行微乳化处理5-15分钟，制备微乳分散液。

本发明所述治疗急性痛风的秋水仙碱透皮吸收贴剂包括：表面活性剂例如月桂醇硫酸钠；二甲基亚砜及类似物：二甲基亚砜(DMSO)、癸基甲基亚砜(DCMS)、氮酮类化合物：月桂氮酮Azone；醇类化合物：乙醇、丙二醇、甘油或聚乙二醇等等。所述的压敏胶包括：聚异丁烯类、丙烯酸酯类和硅橡胶或压敏胶等等。

工艺条件：

本发明的秋水仙碱是采用中药材山慈菇经过二氧化碳超临界萃取，分散细化至纳米级制得，本实验结合药材中秋水仙碱的理化性质，以其为考察指标，采用CO₂超临界萃取，分馏塔获得所需馏分，经检验确认，将配方中的秋水仙碱成分经过微乳化，纳米分散设备后，按配方比例，配成纳米药浆，加入应有的透皮吸收促进剂，压敏胶进入盘旋式低温干燥涂布机，涂布后进行剪切，质检，包装成产品。该产品有效药物成分的粒径500nm以下，可经皮肤细胞间隙进入皮下后随血液循环至病灶，比同类产品提高生物利用度10倍以上。治疗效果有显著性的改善。

本发明所述纳米化的制备方法：在80℃下，将药物、水相，油相剧烈搅拌混合，在常压下进行乳化，以1500转/分高剪切搅拌后，进行微乳化处理5-15分钟，制备微乳分散液。高剪切后(高压均浆)的秋水仙碱包裹后的粒径为500nm以下，优选120-180nm。

本发明所述治疗急性痛风的秋水仙碱透皮吸收贴剂的制备方法，按上述配方将秋水仙碱进行微乳分散再与β-环糊精包合制成分散液，按配方比例加入透皮吸收促进剂、压敏胶，配成纳米药浆，控制秋水仙碱药成分粒径在500nm以下，进入盘旋式低温干燥涂布机，在27-30℃涂布，消毒，涂布后进行剪切，制得贴剂，按药典贴剂标准，质量检验，合格品包装。

本发明与现有的技术相比所具有的积极效果在于：

1、由口服剂型改变为透皮吸收的贴剂，起效时间短，减少了毒副作用对肾脏的损害。

2、原料提取创新使用二氧化碳超临界萃取法，提取的有效成分含量高。

3、纳米分散技术工艺，将原料细化至纳米级，产品中各成分的粒径在500nm以下，提高了皮肤透过率，从而提高血药农度及生物利用度。

表1本发明透皮吸收贴剂与口服剂型比较：

表2本发明与现有技术比较：

下面通过临床检测结果来进一步描述本发明制得的透皮吸收贴剂在治疗急性痛风方面的积极效果：

所选用的病例数40例，男性38例，女性2例，平均年龄52岁。

症状：

1、局部炎症的改变：每例敷贴秋水仙碱含量0.5-3mg后40例关节症状明显改善。

2、关节肿胀改变：关节水肿明显好转，关节周径减少1.0cm±0.6cm，关节体积减少51cm³±4.8cm³治疗前后经t检验P∠0.01。标本数据以均数±标准差(X±s)表示，均数组间差异进行t检验。

表3秋水仙碱治疗前后关节肿胀变化(n＝40，X±s)

具体实施方式

以下通过具体实施方式的实例，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。但在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用的手段做出的各种替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。

特别需要加以说明的是，本发明所述的山慈菇有市售品，因此本发明的透皮吸收贴剂也可以用相应的市售秋水仙碱提取物来替换；提取物的配比是根据指标成分的含量折算成相当于所述原料药材的配比，这些均属本发明的保护范围。

实施例1：

透皮促进剂       月桂氮酮Azone           3kg

压敏胶           丙烯酸甲酯              1000kg

山慈姑提取的秋水仙碱                     0.5kg

β-环糊精包合                            2kg

制备方法：按上述配方将秋水仙碱在80℃下，在水相，油相剧烈搅拌混合，在常压力下进行乳化，以1500转/分高剪切搅拌后，进行微乳化处理15分钟，制备微乳分散液再与β-环糊精包合制成分散液，然后加入透皮吸收促进剂、压敏胶，配成纳米药浆，控制秋水仙碱药成分粒径在100nm，进入盘旋式低温干燥涂布机，在27℃涂布，消毒，涂布后进行剪切，制得贴剂，耗损率20％，按中国药典贴剂标准经质检合格率80％。合格品包装。

实施例2：

透皮促进剂                月桂醇硫酸钠              5kg

压敏胶                    聚异丁烯丙酯              1500kg

山慈姑提取的秋水仙碱                                1kg

β-环糊精包合                                       4kg

制备方法：按上述配方将秋水仙碱在80℃下，在水相，油相剧烈搅拌混合，在常压力下进行乳化，以1500转/分高剪切搅拌后，进行微乳化处理5分钟，制备微乳分散液再与β-环糊精包合制成分散液，然后加入透皮吸收促进剂、压敏胶，配成纳米药浆，控制秋水仙碱药成分粒径在150nm，进入盘旋式低温干燥涂布机，在27℃涂布，消毒，涂布后进行剪切，制得贴剂，耗损率15％，按中国药典贴剂标准经质检合格率85％。合格品包装。

实施例3：

透皮促进剂           月桂醇硫酸钠            8kg

压敏胶               聚异丁烯丙酯            1200kg

山慈姑提取的秋水仙碱                         1.5kg

β-环糊精包合                                5kg

制备方法：按上述配方将秋水仙碱在80℃下，在水相，油相剧烈搅拌混合，在常压力下进行乳化，以1500转/分高剪切搅拌后，进行微乳化处理10分钟，制备微乳分散液再与β-环糊精包合制成分散液，然后加入透皮吸收促进剂、压敏胶，配成纳米药浆，配成纳米药浆，控制秋水仙碱药成分粒径在200nm，进入盘旋式低温干燥涂布机，在27℃涂布，消毒，涂布后进行剪切，制得贴剂，耗损率10％，按中国药典贴剂标准经质检合格率90％。合格品包装。

实施例4：

透皮促进剂               癸基甲基亚砜(DCMS)   3kg

                         聚乙二醇             0.8kg

压敏胶                   聚异丁烯丙酯         1000kg

山慈姑提取的秋水仙碱                          0.5kg

β-环糊精包合                                 2kg

制备方法：按上述配方将秋水仙碱进行微乳分散再与β-环糊精包合制成分散液，然后加入透皮吸收促进剂、压敏胶，配成纳米药浆，控制秋水仙碱药成分粒径在200nm，进入盘旋式低温干燥涂布机，在27℃涂布，消毒，涂布后进行剪切，制得贴剂，耗损率10％，按中国药典贴剂标准，经质检合格率达90％。合格品包装。