经表面处理的人工晶状体的制造方法和能够抑制后发性白内障的人工晶状体

摘要

本发明提供了一种制造人工晶状体的方法，该人工晶状体可以抑制在插入人工晶状体后所产生的后发性白内障，并且本发明提供了一种用于抑制后发性白内障的人工晶状体，该人工晶状体包括通过本发明方法制造的人工晶状体。即，本发明提供了一种制造经表面处理的人工晶状体的方法，所述方法包括：采用在氧的存在下使氧分子分解以产生臭氧，并且进一步使臭氧分解以产生活性氧的活性光，对人工晶状体的表面进行辐射。本发明还提供了一种用于抑制后发性白内障的人工晶状体，该人工晶状体包括通过上述方法制造的经表面处理的人工晶状体。

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于制造经表面处理的人工晶状体的方法和能够抑制后发性白内障的人工晶状体。更具体地，本发明涉及一种用于制造经表面处理的、在摘除患有白内障的晶状体后被插入并且能够抑制术后可能出现的后发性白内障的人工晶状体的方法，和由所述方法得到的经表面处理的人工晶状体组成的抑制后发性白内障的人工晶状体。

背景技术

近年来，随着老年人人口数量的增加，患有老年性白内障的老年患者的人数显著增加。白内障是一种晶状体变浑浊的疾病，该疾病根据发生浑浊的程度、区域和部位使视力下降，并且有时使患者的视力完全丧失。当治疗患有白内障的患者时，取出浑浊的晶状体和表皮，并采用眼科透镜或接触镜矫正视力，或插入人工晶状体。目前常用的方法是：取出晶状体，然后将人工晶状体固定在囊内。

然而，在以上方法中，残余的晶状体上皮细胞迁移到后晶体囊中，并在后囊区域中增生，从而产生浑浊。上述浑浊可以扩散到人工晶体的光学部分，并导致后发性白内障。为了治疗在插入人工晶体后所产生的后发性白内障，采用如下方法：将浑浊部分采用ND:YAG激光束辐射除去。然而，这种方法具有如下缺陷：设备昂贵，并且妨碍眼底检查、光致凝结和玻璃体手术(例如，参见NISHI Okihiro等的“Secondary CataractInhibiting Effect of Intraocular Lens”，Summary of the 15^th EuropeIntraocular Lens Society Conference，1997)。

已知如下其它方法：通过使用药物治疗和预防后发性白内障的方法(例如，参见JP-A-9-291040)，形成圆周部分具有尖锐边缘以抑制后发性白内障的人工晶状体的方法(例如，参见如上Summary of the 15^thEurope Intraocular Lens Society Conference)以及采用具有特定组成的生物相容性材料涂敷人工晶状体对应于后囊部分的部分的方法(例如，参见，PCT申请的日文翻译版本No.2002-511315)。

上述方法对抑制后发性白内障在某种程度上具有一定作用。然而，它们还存在一些问题：需要构成一种新的人工晶状体与药物的组合，并且需要额外的精密加工以得到尖锐的圆周部分。因此，希望开发一种更简单的用于制造能够抑制后发性白内障的人工晶状体的方法。

发明内容

根据上述情况，本发明的目的在于提供一种用于制造能够抑制可能在插入人工晶状体后发生的后发性白内障的人工晶状体的方法，以及由上述方法得到的人工晶状体组成的抑制后发性白内障的人工晶状体。

本发明人对用于抑制后发性白内障的方法进行了连续不断的研究。结果发现，当在氧的存在下，采用活性光通过辐射人工晶状体的表面对人工晶状体进行表面改性时，由于改善了作为粘附蛋白质的纤维粘连蛋白对人工晶状体的吸附性，所以具有优异的抑制后发性白内障的效果，其中，上述活性光使氧分子分解以产生臭氧，并且还使臭氧分解以产生活性氧。基于上述发现，完成了本发明。

即，本发明提供了

(1)一种用于制造经表面处理的人工晶体的方法，所述方法包括，在氧的存在下，采用使氧分子分解以产生臭氧、并且还使臭氧分解以产生活性氧的活性光，对人工晶状体的表面进行辐射。

(2)如以上(1)的方法，其中，所述活性光是一种在150到300nm波长区域内具有两个波峰的光。

(3)如以上(2)的方法，其中，所述活性光是一种在185±5nm的波长区域和254±5nm的波长区域具有发射峰的光。

(4)如以上(1)到(3)中任意一项所述的方法，其中，所述人工晶状体是软质透镜。

(5)如以上(4)的方法，其中，所述软质透镜由软质丙烯酸材料构成。

(6)如以上(1)到(3)中任意一项所述的方法，其中，所述人工晶状体的光学部分由硬质透镜构成。

(7)能够抑制后发性白内障的人工晶状体，所述人工晶状体是一种通过以上(1)到(6)中任意一项所述方法制造的经表面处理的人工晶状体。

根据本发明，可以提供一种用于制造经表面处理的人工晶状体的方法，上述经表面处理的人工晶状体可以在摘除患有白内障的患者的晶状体后被插入，并且能够抑制插入手术后发生的后发性白内障。本发明还提供了一种能够抑制后发性白内障的人工晶状体，该人工晶状体是一种通过上述方法得到的经表面处理的人工晶状体。

具体实施方式

在本发明所提供的用于制造经表面处理的人工晶状体的方法中，在氧的存在下，采用使氧分子分解以产生臭氧、并且使臭氧分解以产生活性氧的活性光，对人工晶状体进行辐射。活性氧物质被认为与晶状体表面通过以上辐射进行反应，从而对上述晶状体进行表面处理。

在本发明中，用于辐射的活性光优选的是在150到300nm的波长区域内具有两个峰，并使氧分子分解以产生臭氧，并且还使臭氧分解以产生活性氧物质的光。具体地，该活性光是一种在185±5nm的波长区域和254±5nm的波长区域具有发射峰的光。这种活性光可以例如通过低压汞灯产生。

在本发明中，采用上述活性光的辐射在氧的存在下实施，以产生活性氧物质。可以使用氧气作为上述的氧，或可以使用含氧气体(例如空气)作为上述的氧。

我们认为，当采用在185±5nm的波长区域和254±5nm的波长区域具有发射峰的光实施辐射时，在185±5nm的波长区域的光首先分解氧分子，产生臭氧，然后在254±5nm的波长区域的光分解上述臭氧，产生具有高能量的活性氧物质。

然而对于采用活性光进行辐射的条件没有特别限定，考虑形成人工晶状体光学部分的材料根据需要来选择辐射条件。当活性光的辐射强度较高时，辐射可以在短时间内完成。然而，因为辐射可能会导致晶状体恶化，所以需要小心。而且，因为一些材料结构上易于分解，所以需要事先进行考虑。另外，当辐射时间较长时，有时会出现着色，这点需要小心。理想的是，人工晶状体在被辐射以前，进行洗涤。

当人工晶状体的光学部分以上述方式进行表面处理时，改善了作为粘合蛋白质的纤维粘连蛋白对其的粘附性，结果可以抑制术后发生的后发性白内障。

关于这一点，Reijo J.Linnola等提出，纤维粘连蛋白在人工晶状体的光学部分对囊的粘附过程中起重要作用(J.Cataract Refract Surg.2000；26：1792-1806)，并且提出，纤维粘连蛋白对其具有较高粘附性的晶状体对于抑制后发性白内障有效。

在本发明中，对待进行表面处理的人工晶状体没有特别限定，可以使用光学部分是可折叠的软质透镜和不可折叠的硬质透镜。对上述软质透镜和硬质透镜也没有特别限定，但优选丙烯酸材料。

用于上述软质透镜的丙烯酸材料可以是例如，由至少两种如下单体和至少一种交联剂得到的聚合物，所述单体选自：甲基丙烯酸2-苯基乙酯、甲基丙烯酸3-苯基丙酯、甲基丙烯酸2-苯氧基乙酯、丙烯酸2-苯基乙酯、丙烯酸3-苯基丙酯、丙烯酸2-苯氧基乙酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丙酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸异戊酯、丙烯酸己酯、2-羟基甲基丙烯酸酯和N-乙烯基吡咯烷酮；所述交联剂选自：乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、二乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、三乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、1，4-丁二醇二(甲基)丙烯酸酯和1，6-己二醇二(甲基)丙烯酸酯。

用于上述硬质透镜的丙烯酸材料可以是例如由至少一种如下化合物得到的聚合物，所述化合物选自：甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸乙酯等。

用在本发明中的人工晶状体特别优选的是由软质丙烯酸材料制成的软质透镜。

交联剂的用量基于单体总量优选为0.3到5重量％，特别优选0.5到4重量％。当交联剂的用量低于0.3重量％时，则不能完全显示出引入其的作用。当用量超过5重量％时，交联点的数量增加，从而使透镜易碎并使机械强度下降。对于聚合，可以使用热量、光、电子束等。聚合引发剂的用量基于单体总量优选为0.1到2重量％，特别优选0.2到1重量％。

对于人工晶状体的形状没有特别限定，其实例包括一件式人工晶状体(该一件式人工晶状体的光学部分和支撑部分(haptic portion)形成一个整体)和三件式人工晶状体(该三件式人工晶状体的支撑部分由聚丙烯、PMMA等构成)。

而且，上述单体还可以包含具有紫外吸收能力的单体，例如2-(2-羟基-3-叔丁基-5-甲基苯基)-5-(2-甲基丙烯酰氧基-乙基)苯并三唑等。该单体的用量基于上述单体的总量优选为0.1到4重量％，特别优选0.5到2重量％。而且，为了校正蓝视症，上述单体可以包含具有黄色生色团的黄色反应性单体，例如，4-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-4-吡唑基甲基)-3-甲基丙烯酰氨基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮等。

在本发明中，对用于制备表面待处理人工晶状体的方法没有特别限定，可以选自传统的已知方法。

具体地，可以采用如下方法：(1)用于制备人工晶状体的方法，其中，提供一个具有凹面部分、由用于形成支撑部分的材料制成的塑料圆盘，将用于形成光学部分的单体倒入上述凹面部分并聚合，然后将所得产品切成预定形状并抛光；(2)用于制备人工晶状体的方法，其中，将用于形成支撑部分的丙烯酸单体充满在棒状塑料构件(该塑料构件由用于光学部分的材料构成)的圆周部分并进行聚合，然后将聚合产品切成预定形状并抛光；或(3)如下方法，其中，将单体倒入具有人工晶状体形状空隙的树脂模具中，并且光学部分和支撑部分由同样一种材料形成。

在上述方法(1)中，具有凹面部分、由用于形成支撑部分的材料制成的塑料圆盘的材料选自：聚甲基丙烯酸烷基酯、氟树脂(聚偏二氟乙烯)、聚酰亚胺树脂等。

在上述方法(2)中，用于形成支撑部分的丙烯酸单体包括：用于形成聚甲基丙烯酸烷基酯的单体，上述丙烯酸单体为上述方法(1)中构成具有凹面部分的塑料圆盘的材料实例。

而且，在上述方法(3)中，用于形成光学部分和支撑部分的单体包括如下单体，该单体为用于得到上述软质透镜和硬质透镜的丙烯酸材料的单体实例。

实施例

参照以下实施例，详细阐明本发明，但本发明并不限于这些实施例。

按如下实施纤维粘连蛋白粘附性测试(该测试表明了细胞对实施例中所得到的各个透镜的粘附性)和使用兔眼实施后发性白内障抑制测试。

(1)纤维粘连蛋白粘附性测试

将2mg纤维粘连蛋白(HFN，供应商为Haematologic TechnologiesInc.)溶于5mL纯水中，并将OPEGUARD MA(供应商为SenjuPharmaceutical Co.，Ltd.)加入直到总体积为40mL，以制备50μg/mL的溶液。另一方面，将测试透镜放置在血清试管中，加入2mL纤维粘连蛋白溶液，并将试管紧紧塞住，用Bioshaker(TAITEC，BR-3000LF)在37℃摇动24小时。

在摇动完成后，取出样品，用Kim Wipe擦掉透镜表面的液体，并将透镜放置在玻璃试管中进行氨基酸分析。

在氨基酸分析中，将200μL的6mol/L盐酸加入其中装有测试透镜的玻璃试管中，在减压下密封该玻璃试管并在110℃下实施水解22小时。水解后，将反应混合物在减压下干燥成固体，并将残余物溶于100μL纯水中。所得溶液采用0.22μm过滤器进行过滤，对50μL所得滤液进行氨基酸分析(Hitachi L-8500氨基酸分析仪/茚三酮显色法)。

(2)使用兔眼的后发性白内障抑制测试

[将透镜植入兔眼中的操作]

对手术前已经采用眼药(商品名：MYDRIN-P^TM，供应商SantenPharmaceutical Co.，Ltd.)进行瞳孔放大的8周大的白兔(约2kg)进行全身麻醉，并通过超声乳化吸除术(PEA)进行治疗，将透镜通过4.0mm的角膜切口插入。

[组织标本的制备]

术后两周，对兔实施安乐死，将眼球摘除并放置在10wt％福尔马林中。脱水后，制作石蜡切片，并除去石蜡，然后采用苏木精和曙红进行染色。将组织切片分成人工晶状体中心部分和圆周部分，并通过生物显微镜(“BX-51”，供应商Olympus Corporation)进行观察。

实施例1

将98重量份MMA(甲基丙烯酸甲酯)、2重量份EDMA(乙二醇二甲基丙烯酸酯)、0.3重量份AIBN(偶氮异丁腈)和蓝色反应性染料(基于全部单体总重为0.06％)放入广口烧杯中，并充分搅拌以形成单体溶液。事先提供内径为18mm，长500mm，由聚乙烯制成的试管，并使该试管中充满上述单体溶液，将该试管塞住。使单体在40℃的水浴中聚合48小时，并进一步在90℃的干燥室中聚合12小时，得到棒状PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)聚合产品。然后，在上述棒状聚合物产品中，以棒状聚合物产品的中心为原点挖出半径为3mm的小洞，并将棒状聚合物产品切成厚5mm，得到面圈状带洞圆盘。

将上述带洞圆盘放置在由聚丙烯制成的模具中，使洞中充满用于形成光学部分的单体溶液[52重量份PEMA(甲基丙烯酸2-苯基乙酯)、42重量份n-BA(丙烯酸正丁酯)、6重量份BRM(甲基丙烯酸全氟辛基乙基氧亚丙基酯)、2重量份EDMA、0.3重量份AIBN和1.50％(基于单体总重)的T-150]，接着在预定温度下进行聚合。聚合过程如下，将单体混合物的温度从室温增加到60℃，并将其保持在60℃下12小时。然后，将单体混合物的温度在60分钟内增加到80℃，并保持在该温度下2小时。进一步，将其温度在60分钟内增加到100℃，并保持在该温度下6小时，并将其温度降低到室温，以得到如下圆盘，该圆盘的中心部分由软质丙烯酸树脂制成，圆周部分由蓝色PMMA制成。

将上述圆盘采用磨削机进行切割，并通过常用方法研磨抛光，得到一件式透镜，该一件式透镜具有蓝色PMMA支撑部分和由软质丙烯酸树脂制成的直径为6mm的光学部分(总长：13mm)(对于以上缩写，参见表1脚注)。

然后，将上述透镜放置在“光表面处理器(PL16-110)”(供应商SEN LIGHTS CORPORATION)室中的低压汞灯下方10mm处，并将上述透镜的前面和背面，在空气的存在下，采用在185nm和254nm处或附近具有发射峰的活性光辐射120秒。辐射后，将由此得到的透镜采用EOG(环氧乙烷气体)进行消毒，并进行纤维粘连蛋白粘附性测试和利用兔进行的后发性白内障抑制测试。

纤维粘连蛋白粘附性测试表明，纤维粘连蛋白的粘附量为0.75μg/片

而且，利用兔进行的后发性白内障抑制测试表明，晶状体的上皮细胞在人工晶状体的圆周部分增生。然而，在人工晶状体的中心部分，晶状体的上皮细胞发生轻微程度增生但是是单层的，因而明显抑制了后发性白内障的发生。

粘附到人工晶状体中心部分上的上皮细胞的生物显微镜图表明，粘附的上皮细胞的厚度为13.0μm。

表2列出了上述结果。

实施例2

重复实施例1，不同之处在于，将由软质丙烯酸树脂制成的一件式透镜采用活性光辐射180秒。

纤维粘连蛋白粘附性测试表明，纤维粘连蛋白的粘附量为0.98μg/片

而且，利用兔进行的后发性白内障抑制测试表明，晶状体的上皮细胞在人工晶状体的圆周部分增生。然而，在人工晶状体的中性部分，晶状体的上皮细胞发生轻微程度增生但是是单层的，因而明显抑制了后发性白内障的发生。

粘附到人工晶状体中心部分上的上皮细胞的生物显微镜图表明，粘附的上皮细胞的厚度为11.0μm。

表2列出了上述结果。

实施例3

重复实施例1，不同之处在于，实施例3所用材料和其用量在表1中表示，并且采用与实施例1相同的方式制备具有支撑部分(蓝色)和由黄色软质丙烯酸树脂制成的光学部分(黄色)的一件式透镜。

纤维粘连蛋白粘附性测试表明，纤维粘连蛋白的粘附量为0.82μg/片

而且，利用兔进行的后发性白内障抑制测试表明，晶状体的上皮细胞在人工晶状体的圆周部分增生。然而，发现在人工晶状体的中性部分，晶状体的上皮细胞增生较弱并且是单层的，结果明显抑制了后发性白内障的发生。

表2列出了上述结果。

对比例1

除了未采用活性光对由软质丙烯酸树脂制成的一件式透镜进行辐射以外，重复实施例1。

纤维粘连蛋白粘附性测试表明，纤维粘连蛋白的粘附量为0.30μg/片

而且，利用兔进行的后发性白内障抑制测试表明，晶状体的上皮细胞在人工晶状体的圆周部分增生，并且在人工晶状体的中心部分，增生的晶状体上皮细胞在人工晶状体和后囊之间扩散并形成多层，发生高度的后发性白内障。

粘附到人工晶状体的中心部分上的上皮细胞的生物显微镜图表明，粘附的上皮细胞的厚度为55.3μm。

表2列出了上述结果。

对比例2

将采用与实施例3相同的方式制备的由黄色软质丙烯酸树脂制成的一件式透镜放置在并保存在空气条件下，在带有在253.7nm处具有波峰的消毒灯(供应商Toshiba Corporation)的盒中，消毒15分钟，接着进行EOG消毒。使上述透镜进行纤维粘连蛋白粘附性测试并利用兔进行后发性白内障抑制测试。

纤维粘连蛋白粘附性测试表明，纤维粘连蛋白的粘附量为0.32μg/片

而且，利用兔进行后发性白内障抑制测试表明，晶状体的上皮细胞在人工晶状体的圆周部分增生，并且在人工晶状体的中心部分，增生的晶状体上皮细胞在人工晶状体和后囊之间扩散并形成多层，发生高度的后发性白内障。

表1

 Ex.1，Ex.2， Cex.1 Ex.3，Cex.2支撑部分的组成(^*) MMA 98 98 EDMA 2 2 AIBN 0.3 0.3 AQ-1 0.06％ 0.06％光学部分的组成(^*) PEMA 52 52 n-BA 42 42 BRM 6 6 EDMA 2 2 AIBN 0.3 0.3 T-150 1.50％ 1.00％ HMPO - 0.02％

Ex.＝实施例，CEx.＝对比例

^*除了％以外的单位是“重量份”。

％基于单体总重计算。

(注意)

MMA：甲基丙烯酸甲酯

EDMA：乙二醇二甲基丙烯酸酯

PEMA：甲基丙烯酸2-苯基乙酯

BRM：甲基丙烯酸全氟辛基乙基氧亚丙基酯

n-BA：丙烯酸正丁酯

AIBN：2，2’-偶氮二(异丁腈)

T-150：1-(2-羟基-3-叔丁基-5-甲基苯基)-5-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)苯并三唑

AQ-1：1-苯胺基-4-(4-乙烯基苄基)氨基蒽醌

HMPO：4-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-4-吡唑基亚甲基)-3-甲基丙烯酰氨基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮

表2

 纤维粘连蛋白的 粘附量(μg/片) 上皮细胞的 厚度(μm)实施例1 0.75 13.0实施例2 0.98 11.0实施例3 0.82 -对比例1 0.30 55.3对比例2 0.32 -

实用性

根据本发明，对人工晶状体进行简单的表面处理可以得到一种可以抑制后发性白内障的人工晶状体，在上述表面处理过程中，将人工晶状体在氧的存在下采用具有特定功能的活性光进行辐射。