用作药学－医学应用的载体和有效形式以及用作化学应用的相转移剂的铵盐和铵盐/无机盐笼形化合物

摘要

本发明涉及含酸式二元阴离子酸残基(如碳酸氢根)的铵盐，和稳定、可储存的铵盐和铵盐/无机盐笼形化合物(簇合物、包合物)，它们的制备方法，以及所述化合物的药学－医学和化学合成应用。根据本发明，制备了用于药学－医学和化学合成应用的化合物，该化合物包括通式为I的含酸式二元阴离子酸残基的铵盐和铵盐/无机盐笼形化合物(簇合物、包合物)，其中，R1、R2、R3和R4＝直链的或支化的烷基或取代烷基，任选地具有醇、醚、甲硅烷基醚、酯、氨基或酰胺官能团；H或具有芳基的芳基－烷基，其中芳基是芳族或杂芳族环，该环具有任选附加的取代基，如含1到4个C原子的烷基、OH、NR

说明书

技术领域

本发明涉及含酸式二元酸残基(如碳酸氢根)的铵盐和可稳定储存的铵盐/无机盐笼形化合物(簇合物、包合物)，它们的制备方法以及所述化合物的药学-医学和化学合成应用。

背景技术

将铵盐以其酸式盐和稳定的盐簇合物形式与结合的活性剂分子结合用作所谓的药物前体处于药学-医学应用的前沿，然而在化学合成应用中，注意力放在使用铵盐作为用于活性剂和有价值的产物的对映体选择性或非对映体选择性合成(例如经卤醇合成环状碳酸酯)的相转移催化剂上。

在药学-医学应用中，许多活性剂具有的缺点是：尽管在活体外具有有效性，但是在大多数给药途径中它们不会到达它们的真正目标器官，因为在输送到这些器官的过程中它们已经代谢并已经变得无效。为了避免活性剂的所述改变，通常将它们转变成稳定的产物，即可能的话，它们仅在细胞中或在不同酶的影响下才释放活性剂，就像通过肝脏的情况那样。为此，以控制的方式释放活性剂并确保高的生物利用度是重要的。许多活性剂(例如在全身性应用中)是胃肠道外给药的，所以实际上是经由血管输送到目标器官。该活性剂必须适合于其周围的介质。对于输液尤其是皮下和口服给药来说，有效性可能减小至药剂完全失效。在口服给药的活性剂通过胃部期间更是经常观察到所述失效。对于称为局部麻醉药的普鲁卡因型碱性酯来说，已知它们尤其被酯酶如胆碱酯酶分解。到目前为止，普鲁卡因和相当的产品的药物前体还没有在文献中公开，所述相当的产品产生与在例如用盐酸普鲁卡因和碳酸氢钠的输液剂时观察到的相当的效果和生物利用度(Weber，Oettmeier，Reuter：PCT/EP 98/01742；Dhaliwal，MasihUS 5149320；US 5209724)，(Shumakov，Onishchenko等人SU 878297；Thut，Turner US 5505922)。已知的制剂，如已证明有溶血效果的奴佛卡因(E.R.Hammerland和K.Pederson-Bjergard；J.pharm.Sci1961.50，24)，碱性和中性可溶解的二普鲁卡因碳酸盐(还已知称为Jenacain)和普鲁卡因活性剂轭物(Kasch，Goldschmidtt：PCT/EP00/13036)不满足这些标准。使用所谓的改性剂(PCT/US 93/05631)到目前为止仍没有产生成功的结果。普鲁卡因和其类似的产品如果胃肠道外给药的话具有多种不能充分使用的生物学效果，原因在于所述药理学产品的再吸收差，因此它们具有差的生物利用度。在其它原因中，这一缺点归因于它们受限的溶解性和它们的沉淀倾向。除此之外，刚制备的输液剂(例如与碱一起)仅在有限的一段时间稳定，并且在＞30℃的温度下甚至在30分钟期间代谢，转化成对氨基苯甲酸和二乙基氨基乙醇。为了防止类普鲁卡因产品尤其是盐酸普鲁卡因的分解，添加稳定剂如苯甲醇，但是会导致不希望的副作用，例如变态反应。许多情况下，不平衡和受干扰的保序性(isotony)和/或isohydry是另一个起因。

在化学合成应用中，例如在由卤醇制备为PET(正电子成像术)所需要的环状碳酸酯中，使用工作强度大、危险和低效的方法(用光气转化、脲烷(urethanu)制备、重排反应)。迄今没有进行对映体选择性合成或非对映体选择性合成。借助于相转移盐由邻位卤醇制备环状碳酸酯，由于其低产率，该相转移盐不具有工业重要性。因此，如果使用卤化四丁铵(卤＝Cl^-、Br^-或I^-)和NaHCO₃，会仅观察到差的转化或看不到转化。

发明内容

本发明的任务是描述化合物和制备它们的方法以及药学-医学和化学合成应用，该应用允许更好地使用活性含氮碱，如普鲁卡因、利多卡因或二乙基氨基乙醇的潜力，并因此帮助克服现有技术已知的缺点。

根据本发明，本发明的目的通过用于药学-医学和化学合成应用的化合物实现，该化合物包括通式为I的含酸式二元阴离子酸残基的铵盐和铵盐/无机盐笼形化合物(簇合物、包合物)，

其中，R1、R2、R3和R4＝直链的或支化的烷基或取代烷基，任选地具有附加的醇、醚、甲硅烷基醚、酯、氨基或酰胺官能团；H或具有芳基的芳基-烷基，其中芳基是芳族或杂芳族环，该环具有任选附加的取代基，如含1到4个C原子的烷基、OH、NR^*₂，其中R^*₂＝O-烷基，其中该烷基具有1到4个C原子或H、COOH、COOR、CN、NO₂，并且阳离子正N⁺任选地是活性剂的一部分，

Y＝有机二元羧酸的二元酸残基或CO₃^--，对应于HY^-＝HCO₃^-，和x＝0.5到30，表示形成笼形化合物的无机盐分子的数目或0。

除了/和/或代替对形成笼形化合物有用的无机盐，本发明化合物的特殊实施方案可以包含葡聚糖、纤维素酯或淀粉例如玉米淀粉，作为有助于形成笼形化合物稳定化物质。

本发明化合物可以包含一价、二价或三价金属盐阳离子如Na⁺、K⁺、Li⁺、Mg⁺⁺、Ca⁺⁺、Zn⁺⁺、Fe⁺⁺、Fe⁺⁺⁺、Mn⁺⁺和阴离子如Cl^-、Br^-、J^-、F^-、SO₄^--、SO₃^--、HSO₃^--、HCO₃^-、PO₄^3-、HPO₄^--、H₂PO₄^-、SiO₄^4-、AlO₂^-、SiO₃^--和/或[(AlO₂)₁₂(SiO₂)₂]^2-作为对形成笼形化合物有用的无机盐。

铵盐和铵盐/无机盐簇合物用作本发明的化合物用于药学-医学目的，并且所述化合物衍生自作为活性组分的碱，具有可以被酯化、醚化或甲硅烷基化的游离的或受保护的醇官能团的普鲁卡因、取代的普鲁卡因、肾上腺素、丁卡因、利多卡因、布比卡因、潘托卡因、丙氧卡因、奥他卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、地布卡因、异丁卡因、麻卡因、依替卡因、匹多卡因、优卡因、布他卡因、可卡因、阿替卡因、N，N-二乙基氨基乙醇、N，N-二甲基氨基乙醇、N-乙基N-甲基氨基乙醇或N，N-二乙基氨基炔丙基作为活性剂碱，和包含四烷基碳酸氢铵的铵盐和铵盐/无机盐簇合物用于化学合成应用。

上述本发明化合物的用于药学-医学和化学合成应用的优选化合物是：

普鲁卡因-[ProcH]⁺(氟、氯、溴或碘普鲁卡因-)

碳酸氢盐

N-烷基-普鲁卡因[烷基-Proc]⁺碳酸氢盐

lidocainium[LidocainH]⁺碳酸氢盐，

N-烷基lidocainium-[烷基利多卡因]⁺碳酸氢盐。

本发明的另一个目的是提供本发明化合物的制备方法。根据本发明，在所述方法中，将无机酸铵盐和/或有机酸铵盐与在适合的溶剂中的NaHCO₃、NH₄HCO₃、Ca(HCO₃)₂、Mg(HCO₃)₂或KHCO₃，在任选添加甚至可以是在压力下呈干冰态的、并用于所需盐的稳定化的CO₂的条件下，转化成相应的一、二、三取代的或季铵碳酸氢盐，其中所述无机酸铵盐如NR₄HSO₄、NR₄HSO₃、(NR₄)₂HPO₄、NR₄H₂PO₄、卤化NR₄，其中卤＝Cl、Br、I，所述有机酸铵盐如NR₄甲苯磺酸盐、NR₄OCO-(烷基)-COOH，其中R₄为上面为R1、R2、R3和R4给出的含义，和其中烷基＝0到12个C原子。

本发明的四烷基碳酸氢铵如四丁基碳酸氢铵或N-烷基普鲁卡因(procainium)碳酸氢盐，优选通过用NaHCO₃或NH₄HCO₃将NR₄HSO₄转化而制备，其中四烷基碳酸氢铵优选在非质子溶剂例如乙腈中就地用于化学合成应用，所述本发明的四烷基碳酸氢铵直接用作底物，如外消旋和光学活性的反式-1，2-或反式-1，3-卤醇(其中卤＝Cl、Br或I)的反应物，以用于环状碳酸酯的立体定向制备。

首先在低温下将上述通式I的本发明碳酸氢铵/无机盐笼形化合物(包合物、簇合物)NR₄HCO₃x无机盐进行如下转化：在一价金属离子和/或二价金属离子的碳酸氢盐优选碱金属或碱土金属的碳酸氢盐，和/或碳酸氢铵的存在下，加上加入的在压力下制备的二氧化碳(H₂O/CO₂)，以及可能的其它无机盐和/或葡聚糖、纤维素酯或淀粉，让无机酸或二元有机酸的铵盐转化，然后通过水结合剂例如无机盐或通过冷冻干燥将所述本发明化合物脱水。归因于呈笼形化合物(包合物、簇合物)的无机盐以及葡聚糖、纤维素酯或淀粉的稳定效应，获得的所述化合物为稳定的、可储存的用于药学-医学和化学合成应用的固体。

根据本发明，一、二、三烷基碳酸氢铵可以在低温下就地如下制备：用碳酸氢铵(NH₄HCO₃)和/或碳酸，此外还添加干冰/水，转化碱性胺，例如普鲁卡因、利多卡因或二乙基氨基乙醇，但是对于转化成固体的、稳定和可储存的盐来说，在脱水之前必须将无机盐或葡聚糖、纤维素酯或淀粉例如玉米淀粉作为有助于笼形化合物的稳定介质添加到它们中。

根据本发明，含普鲁卡因-、lidocainium-或N，N-二乙基N-(1-羟乙基)铵-碳酸氢盐的无机盐笼形化合物(簇合物)可以如下制备：在低温下用碳酸氢铵转化普鲁卡因、利多卡因或二乙基氨基乙醇，并将无机盐稳定化，并且在脱水之后获得稳定的固体盐簇合物。

本发明化合物可以用于药学-医学应用用来止痛和消炎过程、治疗酸中毒、肿瘤疾病、心血管疾病、由于降低的受体排斥的自身免疫疾病，用于康复和“健康”目的，用于应激性(stress)预防和作为老年病中“抗衰老”手段。

可以根据本发明制备用于药学-医学应用的化合物可以以固态用于口服给药、皮肤给药、鼻给药、肛门给药或舌给药，或以溶解状态，以及作为悬浮液用于胃肠道外给药和腹膜给药或用于吸入剂。对于这些目的，可以包含通常用于药物领域的其它载体物质、稳定剂、稀释剂和其它辅助手段，可能的话，该化合物的制备应该不包括质子稀释剂并且应该避免极热和水分，短暂应用如输液、注射或吸入除外。

根据本发明可制备的用于药学-医学应用的化合物，可以在用于输送活性剂的盐簇合物中使用呼吸链的内源性物质如CO₂和HCO₃，以及过量的碳酸氢盐，所述盐簇合物的生物利用度甚至通过碳酸酐酶抑制药的附加给药而改善。

固体化合物、盐簇合物表示活性簇合物，其由于活性剂的受控释放而有助于更好的寻靶作用和改进的生物利用度，所述固体化合物、盐簇合物可以根据本发明方法制备，并且还适合于制备输液剂和注射剂，并适用于片剂或粉末和植入片。

可以根据本发明制备的用于药学-医学应用的固体化合物以0.01mg到2000mg的活性剂剂量使用，并且具有改进的耐受性和治疗宽度。

在以下，给出关于主要步骤的一些说明，通过这些步骤现有技术的所述问题已令人惊奇地得到克服。

令人惊奇地发现，可以起生物活性剂的组分作用的取代的胺、伯胺、仲胺、叔胺和季胺以及它们酸式盐，可以转变成铵盐(NR₄HCO₃)，其中碳酸氢根是阴离子，并且以这一形式或以稳定的簇合物形式，该簇合物表示新品质。由于它们的特定性能，它们可以用于新的医学和化学应用。这些盐(盐簇合物)可以根据以下总化学方程式制备：

b)NR₃H⁺HY^-+2NaHCO₃→NR₃H⁺HCO₃^-+Na₂Y+H₂O+CO₂↑

NR₃H⁺Cl^-+NaHCO₃→NR₃H⁺HCO₃^-+NaCl

如果未从一般状态的现有技术获知碳酸氢铵以及相应的N-取代的化合物是非常不稳定的且迄今仍对它们以固态制备表示怀疑的话，在无水或含水介质中的配制转化就不会显得不平凡。现在，已经发现N-取代的碳酸氢铵根据上述转化方程式形成。这一事实可以由物理化学分析数据证明，这些数据通过在已用于澄清结构目的的质谱仪测量、UV和IR测量以及用D₂O的NMR测量中获得(例如测定电导率和冰点降低)。但是上述方程式还表明(这可以由相应物质的鉴定证明)：具有药学-医学和化学应用所需品质的稳定固体和干燥的物质的制备不可能没有问题，因为它们可以再次分解成它们的组分。大体上，如果获得目标物质的专一性反应条件没有严格地保持，则观察到这一分解。

如果普鲁卡因的比例不能保持较低或到零，和/或不能同时保持水远离普鲁卡因碳酸氢盐，则在含水溶液中沉淀的二普鲁卡因碳酸盐会容易形成。由于二普鲁卡因碳酸盐的增加的碱性，还引起普鲁卡因的皂化。为了在铵盐簇合物的制备期间避免这一过程或为了使它反向转化，添加碳酸或CO₂(也以干冰形式)和水。

本发明的一个解决方案是将实际上不稳定的化合物如普鲁卡因或lidocainium碳酸氢盐结合到无机盐和/或葡聚糖、淀粉或纤维素中，以形成所谓的笼形化合物或簇合物。令人惊奇地，即使用简单的无机盐如氯化钠也成功地达到了这一目的。在这些盐簇合物中，铵盐以配位方式结合到盐晶格中，或者它们被覆盖和包围。与到目前为止所使用的并通过在室温下混合盐酸普鲁卡因的含水溶液和碳酸钠来制备的输液剂相比，由于物理化学改性，强碱性物质如普鲁卡因和碳酸盐(例如二普鲁卡因碳酸盐)的比例可以显著地降低。甚至少量的碳酸盐会使普鲁卡因碳酸氢盐催化分解成普鲁卡因或二普鲁卡因碳酸盐。制备过程(通过添加CO₂降低pH值)形成增加NR₄HCO₃含量到大约100％的条件并且通过结合能够形成簇合物的盐或其它化合物，能够将所述的NR₄HCO₃以满足生物学体系的稳定的原始的形式保留。

存在于该盐簇合物之中的碳酸氢铵可能包含在室温中在正常情况下不能释放的碳酸，但是在水溶液和甚至在有机水溶液中，它们被迅速地释放。

一方面，活性剂可以从笼形化合物以受控方式释放并且可以用于药学-医学应用，另一方面，CO₂或碳酸氢盐可以用于化学合成目的，例如用作立体选择性制备环状碳酸酯的反应物。

关于活性剂簇合物代谢作用的动力学研究证实，溶解的化合物的稳定性在选择活性剂例如普鲁卡因的全身或局部给药并且确保到达目标的最佳输送的生理条件下是足够的。如果固定在簇合物中的活性剂包括碳酸溶于水，则它形成典型的酸碱对，该酸碱对显示高的缓冲容量，即使存在过剩的碳酸氢盐仍如此。该酸碱对可以用来维持或校正生理学pH值，例如在酸中毒的情况下，此外，它具有优异的性能如良好溶解性，该溶解性是良好生物利用度的基本条件。静脉血的均衡生理学体系(包括CO₂/HCO₃平衡)没有受到盐簇合物的影响。该体系事实上对酸碱对的稳定化有用。

可以专门的受酯酶抑制剂(因此还受碳酸酐酶抑制药)控制的胆碱酯酶受到过量碳酸氢盐的影响。这一影响导致酶的有效性降低并且间接地增加例如普鲁卡因盐的分离并因此还增加有效期或利用度。

普鲁卡因碳酸氢盐盐簇合物型的稳定的且水溶性N-取代的碳酸氢铵与附加的碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)的形式存在，允许活性剂的对病人更友好的使用，并且不限于注射和输液。由于可以由盐簇合物制备的溶液的限定的、精确分析可检验的组成，到目前为止也已实现已知的现有技术的改进。在指示剂量范围中所使用的盐簇合物的生理学耐受性和无害性在pH值测量和毒理学研究中得到证实。取决于附加使用的碳酸氢盐，输液剂的pH值可以通过该盐簇合物的酸碱对进行调节并保持恒定在7.3到8.3的pH值范围内。除了已提及的应用之外，这一可能性允许用于酸中毒的谨慎治疗用途。

在其它原因中，与盐酸普鲁卡因相比，溶血的失效由归因于盐簇合物(其中普鲁卡因碳酸氢盐用作活性组份)的高缓冲容量导致的低毒性造成。用暗视野显微镜所作的研究表明，红细胞完整无损即使在高盐过量的情况下仍如此并且不会破裂。

涉及小鸡胚胎的毒理学研究表明，一方面，心脏效力通过短时增加心率并迅速降低而变得明显(不限于由于普鲁卡因碳酸氢盐簇合物的迟缓效果)，另一方面表明耐受性。因此，例如通过添加盐簇合物的油悬浮液而受到损害的血管缺陷，已在活性剂的影响下得到修复。

在应用研究中，在确保耐受性比使用盐酸普鲁卡因得到更好保证之后，检测了该盐簇合物的功效。通过使用呈粉末的盐簇合物作为胶囊或片剂，这一阈值得到更进一步地降低。当通过胃肠道时，将该片剂覆盖以避免可能的分解是绝对没有必要的，因为在压制过程中形成了保护层，它更适宜在肠道中分解。

对于鼻部应用，一方面，可以作为鼻部喷剂给药的粉末是有用的，另一方面，溶于氯化钠的粉末吸入剂(活性剂含量为65mg普鲁卡因/吸入剂)或合适的片剂是鼻部和鼻窦区域局部(一定程度上是全身)应用的合适方法。这样，鼻窦的疼痛和炎症可以得到治疗，疼痛向毗邻区域的扩展(头痛、牙痛)可以得到避免。到目前为止，普鲁卡因/碱注射剂已用于这类应用，但是使用盐簇合物溶液作为替代方案是对病人更友好的且是最佳方法。

具有所有副作用的皮质激素类用于炎症的全身治疗，如关节炎、多发性硬化(MS)、肠管的慢性炎症疾病、神经束的炎症或脊髓的炎症。在长期的全身或局部应用中，普鲁卡因簇合物即使在此也可能引起类似的消炎效果。采用这一方法不会出现皮质激素类的使人不愉快的副作用。

普鲁卡因簇合物的预防性给药会降低由应激性造成的疾病例如耳鸣或其扩展的后果。在其它原因中，普鲁卡因簇合物的效果归因于活性剂碱的神经原性和抗氧化效果。过量的碳酸氢钠促进这一过程，巨噬细胞的研究(在PMNL细胞下化学发光)证明了该事实。

通过簇合物结构稳定N-取代的碳酸氢铵不仅允许制备固态的这些化合物(它们到目前为止被认为是不稳定的)，而且归因于改变的性能，获得了明显更好的生物利用度，例如作为生理适应的载体和输送形式。可以由簇合物或笼形化合物制备水溶液用于注射和输液，而不需要使用有害的添加剂。所述化合物的另一个优点是它们作为立体选择性合成PET(正电子成像术)用的1.3-和1.2-顺式(Z)环状碳酸酯的反应物的用途。

具体实施方式

现在，通过以下实施方案更详细地说明本发明，这些实施方案无论如何不限制本发明：

I四烷基碳酸氢铵的化学合成应用

实施例1 16β，17β-碳酰二氧基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯

将11g 16α-溴，17β-羟基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯(30.11mmol)溶于50ml乙腈中，并在添加10g Bu₄NHSO₄和20g NaHCO₃之后在室温下搅拌16小时。所制备的Bu₄NHCO₃就地非对映体选择性地反应成为顺式(Z)-环状碳酸酯，其中所产生的Na₂SO₄结合痕量的水。在成功转化之后，过滤该悬浮液，用乙腈洗涤残余物，并将滤液混入大约100ml细碎的冰中。为了达到完全结晶，让该产物在冰箱中保留大约16小时，获得8g 16β，17β-环状碳酸酯，其可以从甲醇/二氯甲烷再结晶。

Mp：145到150℃

IR[cm^-1]：1496，1604(芳族)，1788(环状碳酸酯)

MS[m/z]：ES^-341.5(M-H；计算的M＝342.48)

实施例2 16β，17β-碳酰二氧基-3-甲氧基甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯

将3g 16α-溴，17β-羟基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯(7.6mmol)溶于50ml乙腈中，并在添加3g Bu₄NHSO₄和6g NaHCO₃之后在室温下搅拌16小时。在成功转化之后，过滤该悬浮液，用乙腈洗涤残余物，并将滤液混入大约50ml细碎的冰中。为了达到完全结晶，让该产物在冰箱中保留大约16小时，获得2g 16β，17β-环状碳酸酯，其可以从乙酸乙酯再结晶。该环状碳酸酯用于制备PET的前体(正电子成像术)。

Mp：111到115℃

IR[cm^-1]：1496，1604(芳族)，1790(环状碳酸酯)

MS[m/z]：ES^-357.5(M-H；计算的M＝358.44)

实施例3 16α，17α-碳酰二氧基-3-甲氧基甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯

通过与实施例2类似方法让3g 16β-溴，17α-羟基-3-甲氧基甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯(7.6mmol)发生转化。在油状残余物沉淀之后，在过滤器板中过滤该16α，17α-环状碳酸酯并从乙酸乙酯再结晶。

IR[cm^-1]：1496，1604(芳族)，1789(环状碳酸酯)

MS[m/z]：ES^-357.5(M-H；计算的M＝358.44)

实施例4 16β，17β-碳酰二氧基-3-甲氧基甲氧基-5-雄烯

将3g 16α-溴，17β-羟基-3-甲氧基甲氧基-5-雄烯(7.25mmol)溶于50ml乙腈中，并在添加3g N-乙基普鲁卡因碳酸氢盐(还可就地由N-乙基普鲁卡因硫酸氢盐和NaHCO₃或N-乙基普鲁卡因碘、NaHSO₄、NaHCO₃制备)之后在室温下搅拌30小时。在成功转化之后，过滤该悬浮液，用乙腈洗涤残余物并将滤液合并。为了分离甾族化合物，添加醚和水用于萃取目的，并且在分离和蒸发有机溶剂之后，在硅胶上色谱分离剩下的残余物。甲苯/乙酸乙酯混合物(30∶1)用作洗脱剂。所获得的产物是900mg从乙酸乙酯/己烷结晶的16β，17β-环状碳酸酯。

Mp：144到147℃

IR[cm^-1]：1789(环状碳酸酯)

MS[m/z]：ES^-375.6(M-H；计算的M＝376.5)

II药学-医学应用

实施例5普鲁卡因碳酸氢盐簇合物

a)Proc^*HCl(NaHCO₃H₂CO₃在压力下)

在0℃至-4℃之间的温度下将100ml在压力下用CO₂饱和的冷却水溶液添加到5.456g盐酸普鲁卡因(20mmol)中，然后添加6.721gNaHCO₃。然后，将该透明的均匀溶液冻结并冻干。进行冷冻干燥直到获得恒重，即不再观察到重量的减少。获得11.9g(理论的97.7％)含普鲁卡因碳酸氢盐的盐簇合物，并可以直接地用于药学-医学和化学合成应用。对于药学-医学应用，一方面，该盐簇合物适合作为片剂，其中该片剂涂层本身在加压处理期间具有覆盖物并因此允许通过胃部。另一方面，该盐簇合物还适合作为注射剂和输液剂。在这些情况下，可以选择通过添加水的低渗给药和通过添加碳酸氢钠或等渗盐溶液的等渗给药。

(0.609g＝1/20制剂)热分析：22.2ml CO₂＝0.99mmol，因此对于1/20制剂量，释放了0.99mmol普鲁卡因碳酸氢盐！

¹H-NMR(D₂O)[ppm]：7.89，7.86(d)；6.86，6.83(d)；4.59(tr)；3.48(tr)；3.21(qu)；1.295(tr)

¹³C-NMR(D₂O)[ppm]：9.093(2^*CH₃)，48.83(2^*CH₂)，50.817(1^*CH₂)，60.14(1^*CH₂)，115.143(2^*aromat.CH)，132.258(2^*arom.CH)，160.781；153.336(2^*quat.arom.C)，168.655(OC＝0)

MS[m/z]：ES⁺：237.7(236+H)；259.7(236+Na)

b)普鲁卡因/碳酸(NaHCO₃)

将236mg普鲁卡因(1mmol)悬浮在30ml水中，并在其引入溶液期间冷却至0℃，直到普鲁卡因完全溶解。反应(即形成普鲁卡因碳酸氢盐)的结束通过电导率测量和冰点降低的定义测定(由于盐的形成增加了电导率，显著的冰点下降度)。随着在普鲁卡因碳酸氢盐/碳酸溶液的冷冻干燥期间，普鲁卡因碳酸氢盐分解成其组分普鲁卡因、CO₂和水，在低温范围中添加含4mmol NaHCO₃的均匀溶液。冻结该透明溶液，然后冻干，其中在真空下除去过量的CO₂。结果，获得了0.65g(理论的95.6％)含普鲁卡因碳酸氢盐的盐簇合物。

c)普鲁卡因/H₂SO₄/NaHCO₃/CO₂

将236mg普鲁卡因(1mmol)悬浮在5ml水中，并通过冷却至0℃添加2ml 1n的H₂SO₄。在0℃到-4℃的温度下，将5ml在压力下用CO₂饱和的并含有0.336g NaHCO₃(4mmol)的冷却均匀溶液添加到该透明溶液中。冻结该透明溶液，然后冻干，直到不再观察到重量减少。结果，获得了0.57g(理论的94.2％)含普鲁卡因碳酸氢盐的盐簇合物。

d)普鲁卡因/NaHSO₄/NaHCO₃/CO₂

将7ml含120.05mg NaHSO₄的水溶液添加到236mg普鲁卡因(1mmol)中。在0℃到-4℃的温度下，将5ml在压力下用CO₂饱和的并含0.336g NaHCO₃(4mmol)的冷却均匀溶液添加到该透明溶液中。冻结该透明溶液，然后冻干直到不再观察到重量减小。结果，获得0.54g(理论的91％)含普鲁卡因碳酸氢盐的盐簇合物。

e)普鲁卡因/CO₂/水/NaHCO₃/NaCl

将4.72g普鲁卡因(20mmol)悬浮在100ml大约5℃的水中并同时冷却，然后添加5.04g NaHCO₃(60mmol)和1.168g NaCl，并冷却。以10分钟的间隔，通过强烈地搅拌该悬浮液将0.25cm³干冰分成几份加入该悬浮液。重复该过程直到所有普鲁卡因已经溶解。冻结该透明溶液，然后冻干。进行冷冻干燥直到获得恒重，即不再观察到重量减小。结果，获得12g(理论的98.3％)的含普鲁卡因碳酸氢盐的盐簇合物，并可以直接地用于药学-医学和化学合成应用。

f)将49.102g盐酸普鲁卡因溶于2000ml用CO₂饱和的碳酸水溶液中，并且在低温下用60.49g NaHCO₃和172.6g NaCl处理。然后，冻结该透明溶液，然后冻干。进行冷冻干燥直到获得恒重，即不再观察到重量减小。结果，获得281.24g(理论的99.63％)含普鲁卡因碳酸氢盐的盐簇合物，并且可以直接地用于药学-医学应用，尤其是用于制备等渗输液剂(在100ml水中的1.15g普鲁卡因簇合物)。

实施例6 lidocainium碳酸氢盐簇合物

将2.705g盐酸利多卡因(10mmol)溶于大约5ml水中，并在0℃到-4℃的温度下，添加在压力下用CO₂饱和的且含3.361g NaHCO₃(40mmol)的冷却均匀溶液。然后，逐渐地冻结该透明溶液并在真空中除去过量的CO₂。冻干该反应混合物直到不再观察到重量减小。结果，获得5.65g(理论的93％)含lidocainium碳酸氢盐的盐簇合物。

(0.607g＝1/10制剂)热分析：21.2ml CO₂＝0.95mmol，对于1/10制剂量对应于0.95mmol lidocainium碳酸氢盐。

MS[m/z]：E⁺236(M+H)；258(M+Na)

实施例7 N，N-二乙基N-(1-羟乙基)碳酸氢铵盐簇合物

a)用等当量稀盐酸中和1.76g(15.04mmol)N，N-二乙基N-(1-羟乙基)-氨(二乙基氨基乙醇)，并且在0℃到4℃的温度下添加100ml用CO₂饱和的碳酸溶液。然后，添加6.721g(80mmol)NaHCO₃，搅拌该制剂直到碳酸氢盐完全地溶解。然后，冻结该透明溶液并冻干。进行冷冻干燥直到获得恒重，即不再观察到重量减小。结果，获得8.7g(理论的96.34％)的含N，N-二乙基N-(1-羟乙基)碳酸氢铵盐簇合物，并可以直接地用于药学-医学和化学合成应用。在药学-医学应用中，该盐簇合物适合作为片剂。在冷却条件下储存该片剂以防止分解。

CO₂释放量：从0.0501g盐簇合物中释放了1.85ml CO₂。

这对应于100％盐簇合物的含量。

b)在0℃到4℃的温度下，将100ml用CO₂饱和的碳酸溶液添加到1.76g

(15.04mmol)N，N-二乙基N-(1-羟乙基)-胺(二乙基氨基乙醇)中。然后，以10分钟的间隔将大约0.25cm³干冰分成几份加入该悬浮液中。重复这一过程大约八次，然后添加5.055g NaHCO₃(60mmol)和0.879gNaCl(15.04mmol)，并在大约5℃下搅拌该反应混合物直到该盐完全溶解。然后，冻结该透明溶液并冻干。进行冷冻干燥直到获得恒重，即不再观察到重量减小。结果，获得8.3g(理论的96.39％)的含N，N-二乙基N-(1-羟乙基)碳酸氢铵的盐簇合物，并可以直接地用于药学-医学应用。在药学-医学应用中，该盐簇合物适合作为片剂。在冷却条件下储存该片剂以防止分解。