一种阿莫地喹固体口服药物组合物

摘要

本发明属药物制剂领域，具体涉及含有阿莫地喹或其盐酸盐的固体口服药物组合物，该药物组合物在口腔内崩解、分散、或在体外分散后再吞咽，其特征在于本发明通过采用在组合物中不加入酸性物质或加入碱性物质使该固体口服药物组合物的10ml水的混悬液的pH≥5从而使制得的阿莫地喹口服固体制剂的口味得到改善。本发明口感良好，没有苦味，适宜于老人、儿童等和吞咽有困难的广泛的患者人群使用。该组合物可为咀嚼片、分散片、颗粒剂、含片、干混悬剂、口腔崩解片、口腔速溶片、细颗粒剂或口服凝胶等需要在吞咽之前分散或崩解的固体制剂。

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，具体涉及含有阿莫地喹或其盐酸盐的固体口服药物组合物。

背景技术

阿莫地喹为Parke-Davi公司(辉瑞)开发的抗疟疾药物，目前美国药典收载了阿莫地喹和阿莫地喹盐酸盐。阿莫地喹上市的剂型有普通片剂，口服混悬液，例如：Basoquinsuspensions，Camoquin suspensions，Flavoquin suspensions。盐酸阿莫地喹，上市的剂型为片剂。

目前已经上市的阿莫地喹固体制剂都是普通制剂，例如basoquin片，camoquin片，这些固体制剂不适合儿童老人等吞咽有困难的病人使用。虽然有阿莫地喹的混悬液体制剂上市，但是混悬液携带和使用都不是很方便。

目前在口服制剂中为了获得良好的口味，往往加入一些矫味剂，例如甜味剂，酸味剂。尤其是有报道，加入酸味剂可以掩盖苦味。例如专利200510037677.3涉及到一种氯雷他定颗粒剂，它主要由氯雷他定和柠檬酸组成，它们的质量配比为：氯雷他定A克，柠檬酸(1-3)A克。该发明的氯雷他定颗粒剂的组分中还可以有食用香精、甜味剂或/和食用色素；92103629.9涉及到一种阿胶咀嚼片的制备方法，是将驴皮经过漂洗、去毛和多次煎熬的胶液进行喷雾得阿胶粉，然后加入蔗糖、纤维素、柠檬酸、硅胶和硬脂酸镁进行压片外加糖衣而成的，解决了传统阿胶需经烊化不能直接服用的缺点，同时也比传统的阿胶浆液产品便于携带，清香可口；02131035.1涉及到一种利福昔明干混悬颗粒剂，其主要由作为活性成分的利福昔明和药用辅料以1∶5～35的重量比混合而成，药用辅料主要包括以1∶0.05～2的重量比混合的助悬剂和絮凝剂，助悬剂为微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、阿拉伯胶和果胶中的二种至三种，絮凝剂为枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐和氯化铝中的任意一种，其它辅料包括蔗糖、淀粉、甜味剂、防腐剂和调味剂等；02156687.9涉及到一种复方对乙酰氨基酚维生素C分散片及其制造方法。其由对乙酰氨基酚、维生素C、崩解剂、填充剂、矫味剂、粘合剂和润滑剂以200～400∶200～400∶1～60∶1～100∶1～60∶2～50∶1～10的比例组成；崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠；填充剂为乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、改良淀粉、β-环糊精、硫酸钙二水物、微晶纤维素；矫味剂为冬青油、薄荷醇、阿司帕坦、枸橼酸、蔗糖、甜菊素；粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、胶化淀粉、乙基纤维素；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇6000、滑石粉；WO2006029787涉及到一种口腔崩解片，其说明书中指出，该口腔崩解片可以含有酸味剂，包括柠檬酸(柠檬酸一水合物)，马来酸，酒石酸。

由此可见酸性物质(酸味剂)的口服制剂尤其是在口腔分散或者体外分散的制剂之中经常用到。

而发明人在研制阿莫地喹固体口服组合物时发现，如果在组合物中加入酸性物质或者酸味剂，该组合物的10ml混悬液的PH控制在小于5时，即使加入其它掩味剂(甜味剂)，该组合物的味道仍相当苦，不适于在体外分散和在口腔内分散或崩解后吞咽服用，这是病人难以接受的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吞咽前在口腔内崩解、分散或在体外分散，方便服用，无苦味、口感良好，适宜于老人、儿童等广泛的患者人群的阿莫地喹固体口服组合物。

具体地说，本发明的目的是这样实现的：一种阿莫地喹固体口服药物组合物，它包含有效剂量的阿莫地喹或盐酸阿莫地喹二水合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料，其特征在于：所述阿莫地喹固体口服药物组合物的10ml的水的混悬液的PH值≥5，优选其PH值为55PH值≤10，进一步优选其PH值为6≤PH值≤8。

上述有效剂量为30～400mg，优选75～160mg，均以阿莫地喹计。

本发明中阿莫地喹的结构式和分子式如下：

分子式：C₂₀H₂₂ClN₃O；分子量：355.86

本发明中盐酸阿莫地喹的结构式和分子式如下：

·2HCl·2H₂O

分子式：C₂₀H₂₂ClN_3O·2HCl·2H₂O 分子量：464.81

上述水为蒸馏水，上述10ml的水的混悬液为将制得的组合物，用10ml蒸馏水溶解成混悬液，用本领域常规的PH值的测定方法测定其PH值。

为了使本发明中的制剂口感良好，上述辅料中基本上不含有酸性物质或酸味剂，更具体地讲，当活性物质为阿莫地喹时，基本上不加入或不含有酸性物质或酸味剂，如柠檬酸。所谓基本上是指即使加入酸性物质或酸味剂，其量也很低，且不得使组合物的PH值小于5。

当上述活性成份为有效量的盐酸阿莫地喹二水合物或其药学上可接受的盐时，上述辅料中最好还含有碱性化合物，其碱性化合物的用量为足以使上述阿莫地喹固体口服药物组合物的10ml的混悬液的PH值≥5。

上述碱性化合物选自以下原料中的一种或多种：碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸三钠、柠檬酸二钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、马来酸二钠、琥珀酸二钠、醋酸钠、乳酸钠、苹果酸钠、葡萄酸钠、碱性氨基酸、丙烯酸树酯IV。

上述组合物的制剂形式为咀嚼片、分散片、颗粒剂、含片、干混悬剂、口腔崩解片、口腔速溶片、细颗粒剂、口服凝胶、咀嚼胶或咀嚼软胶囊。

上述制剂为口腔崩解片时，它包括阿莫地喹10～60％，优选15～40％；填充剂5～85％，优选20～80％，进一步优选50～80％；崩解剂1～50％，优选1～20％，更优选3～6％；甜味剂0～10％，优选0.05～2％；适量的粘合剂；以片剂的总重量计，为所占片剂重量的百分比。以下皆同。

上述的阿莫地喹口腔崩解片，还进一步包括，润滑剂0～10％，优选1～3％；香味剂0～5％。

上述口腔崩解片的优选配比为：它是由阿莫地喹10～60％，填充剂20～80％，崩解剂1～20％，甜味剂0～10％，润滑剂0～10％，香味剂0～5％以及适量的粘合剂组成。

上述口腔崩解片进一步的优选配比为：它是由阿莫地喹1 5～40％，填充剂50～80％，崩解剂3～6％，甜味剂0.05～2％，润滑剂1～3％以及适量的粘合剂组成。

更具体地，它由阿莫地喹150g，甘露醇270g，微晶纤维素24g，交联聚维酮24g，阿司帕坦5g，硬脂酸镁7.2g，微粉硅胶2.0g组成。

上述口腔崩解片10ml水的混悬液的pH大于或等于5，优选pH大于等于5小于等于10，更优选pH大于等于6小于等于8。

具体地说，上述阿莫地喹口腔崩解片，其中的填充剂选自以下原料中的一种或多种：微晶纤维素、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、其它糖类、多元醇类，优选甘露醇；其中的崩解剂选自以下原料中的一种或多种：低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)、羧甲基淀粉钠，优选交联聚维酮，其用量为1～15％，优选2～7％；其中的甜味剂选自以下原料中的一种或多种：糖精、甜菊甙、阿司巴坦等药剂学中可以接受的甜味剂；其中的香味剂选自以下原料中的一种或多种：薄荷香精、奶油香精以及药学上可以接受的其他香精；其中的润滑剂选自以下原料中的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶。

上述口腔崩解片在口腔内崩解的时限小于60秒或小于30秒。

本发明中，当活性物质为阿莫地喹时，基本上不加入或不含有酸性物质或酸味剂，当活性物质为盐酸阿莫地喹时，应加入碱性物质，其目的都是控制PH值，使本发明组合物的10ml混悬液的PH值控制在等于或大于5，从而达到掩盖本发明组合物苦味的目的。

目前在口服制剂中为了获得良好的口味，往往加入一些矫味剂，例如甜味剂，酸味剂等，尤其是有报道认为加入酸味剂可以掩盖苦味，所以酸性物质(酸味剂)在口服制剂尤其是在口腔分散或者体外分散的制剂之中经常用到。但是，本发明人在研制阿莫地喹固体口服组合物时发现，如果在组合物中加入酸性物质或者酸味剂，使该组合物的10ml混悬液的PH值小于5时，制得的阿莫地喹固体口服组合物味道会更苦，即使加入其它掩味剂(如甜味剂)，该组合物的味道仍相当苦，严重影响其口感，不适于在体外分散和在口腔内分散或崩解后吞咽服用。因此，本发明人的研究结果表明，当本发明组合物中的有效物质为阿莫地喹时，不宜加入酸性物质或者酸味剂，否则，该组合物的口感会很苦，但该组合物的10ml混悬液的PH值控制在等于或大于5时，该组合物的苦味就消除了；当本发明组合物中的有效物质为阿莫地喹盐酸盐时，该组合物辅料中还应包括碱性化合物，且碱性化合物的加入量能足以使该组合物的10ml混悬液的PH值控制在等于或大于5时，该组合物的苦味也被消除了，该组合物就适合在体外分散和在口腔内分散或崩解后吞咽服用，具体的就可以做成口腔崩解片等，从而完成本发明。

本发明通过采用在组合物中不加入或基本不含酸性的辅料，尤其是酸味剂，或者加入碱性物质使阿莫地喹口服固体制剂的10ml的水的混悬液的PH值≥5，从而使制得的阿莫地喹口服固体制剂的口味得到改善，特别是对于以味道特别苦的盐酸阿莫地喹作为活性成分来制取阿莫地喹口服固体制剂时，通过在辅料中加入碱性化合物使其阿莫地喹口服固体制剂的10ml的水的混悬液的PH值≥5，也使制得的阿莫地喹口服固体制剂的口味得到改善。本发明中的口腔崩解片在口腔内崩解的时限为小于30～60秒。本发明制剂不需要吞咽，服用方便，口感良好，适宜于老人、儿童等广泛的患者人群，而且也提高了需长期服药患者服药的顺应性。

本发明口感良好，没有苦味，可用于做成适宜于老人、儿童等广泛的患者人群的阿莫地喹口服固体制剂，如口腔崩解片、分散片等。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但本发明不只限于这些实施例。

实施例1：一种阿莫地喹固体口服药物组合物

阿莫地喹                                    150.0g

甘露醇                                      270.0g

5％淀粉浆                                   适量

交联聚维酮                                  24.0g

阿司帕坦                                    5.0g

微晶纤维素                                  24.0g

硬脂酸镁                                    7.2g

微粉硅胶                                    2.0g

                                                                                  

pH                                          7.3

制备方法：将阿莫地喹和70g的甘露醇采用5％的淀粉浆制粒，干燥后，40目整粒，加入剩余量的甘露醇和其它的辅料，测定含量，计算片重，每片含150mg的阿莫地喹，压片，片剂的硬度控制在6～9kg。本品能够在2ml水和口腔中在30秒内崩解。

实施例2：一种阿莫地喹固体口服药物组合物

阿莫地喹                                    150.0g

乳糖                                        270.0g

5％淀粉浆                                   适量

交联聚维酮                                  24.0g

糖精                                        5.0g

柠檬酸                                      25.0g

微晶纤维素                                  24.0g

硬脂酸镁                                    7.2g

微粉硅胶                                    2.0g

                                                                                 

pH                                          5.3

制备方法：将阿莫地喹和70g乳糖采用5％的淀粉浆制粒，干燥后，40目整粒，加入剩余量的乳糖和其它的辅料，测定含量，计算片重，每片含150mg的阿莫地喹，压片，片剂的硬度控制在6～9kg。本品能够在2ml水中和口腔中在30秒内崩解。

实施例3：一种阿莫地喹固体口服药物组合物

阿莫地喹                                              150.0g

甘露醇                                                200.0g

5％淀粉浆                                             适量

低取代羟丙基纤维素                                    15.0g

阿司帕坦                                              5.0g

微晶纤维素                                            24.0g

硬脂酸镁                                              7.2g

微粉硅胶                                              2.0g

                                                                                     

pH                                                    7.2

制备方法：将阿莫地喹和甘露醇采用5％的淀粉浆制粒，干燥后，24目整粒，加入其它的辅料，测定含量，计算片重，每片含150mg的阿莫地喹，压片，片剂的硬度控制在6～9kg。本品为分散片，能够在水中迅速崩解分散，供口服。

实施例4：一种阿莫地喹固体口服药物组合物

盐酸阿莫地喹                                    100g

甘露醇                                          270g

微晶纤维素                                      24g

交联聚维酮                                      24g

阿司帕坦                                        5g

碳酸氢钠                                        38.0g

5％淀粉浆                                       适量

硬脂酸镁                                        7.2g

微粉硅胶                                        2.0

                                                                                      

pH                                              6.2

制备方法：将盐酸阿莫地喹和70g的甘露醇采用5％的淀粉浆制粒，干燥后，40目整粒，加入剩余量的甘露醇和其它的辅料，混合均匀，测定含量，计算片重，每片含100mg的盐酸阿莫地喹，压片，片剂的硬度控制在6～9kg。本品能够在2ml水和口腔中在30秒内崩解。

实施例5：一种阿莫地喹固体口服药物组合物

盐酸阿莫地喹                                 100g

甘露醇                                       500g

阿司帕坦                                     5.0g

柠檬酸三钠                                   30.0g

5％淀粉浆                                    适量

硬脂酸镁                                     5.0

                                                                                         

pH                                           6.3

制备方法：将盐酸阿莫地喹和100g的甘露醇采用5％的淀粉浆制粒，干燥后，40目整粒，加入剩余量的甘露醇和其它的辅料，混合均匀，测定含量，装袋，每袋含有盐酸阿莫地喹100mg，制成颗粒剂。

实施例6：一种阿莫地喹固体口服药物组合物

盐酸阿莫地喹                                 100g

甘露醇                                       500g

阿司帕坦                                     5.0g

丙烯酸树脂IV                                 100.0g

5％淀粉浆                                    适量

硬脂酸镁                                    1.0

                                                                                   

pH                                           6.4

制备方法：将丙烯酸树脂IV用乙醇溶解，加入盐酸阿莫地喹搅拌均匀，烘干，去掉乙醇、得到固体粉碎，过80目筛，加入其它的辅料，混合均匀，测定含量，装袋，每袋含有盐酸阿莫地喹100mg，制成细颗粒剂。

对比实施例1

阿莫地喹                                  150.0g

甘露醇                                    270.0g

5％淀粉浆                                 适量

交联聚维酮                                24.0g

阿司帕坦                                  5.0g

柠檬酸                                    200.0g

微晶纤维素                                24.0g

硬脂酸镁                                 7.2g

微粉硅胶                                 2.0g

                                                                                 

pH                                       3.5

制备方法：将阿莫地喹和70g甘露醇采用5％的淀粉浆制粒，干燥后，40目整粒，加入剩余量的甘露醇和其它的辅料，混合均匀，测定含量，计算片重，每片含150mg的阿莫地喹，压片，片剂的硬度控制在6～9kg。

对比实施例2

盐酸阿莫地喹                                  100g

甘露醇                                        270g

微晶纤维素                                    24g

交联聚维酮                                    24g

阿司帕坦                                      5g

5％淀粉浆                                     适量

硬脂酸镁                                      7.2g

微粉硅胶                                      2.0

                                                                                      

pH                                            4.3

制备方法：将盐酸阿莫地喹和70g的甘露醇采用5％的淀粉浆制粒，干燥后，40目整粒，加入剩余量的甘露醇和其它的辅料，混合均匀，测定含量，计算片重，每片含100mg的盐酸阿莫地喹，压片，片剂的硬度控制在6～9kg。

将本发明实施例1～6中的产品和对比实施例1～2制备的样品给自愿者品尝，结果如下：

实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6对比实施例1对比实施例2口感味道甘甜，容易接受味道甘甜，略有后苦，可以接受味道甘甜，容易接受味道甘甜，但有咸味，可以接受味道甘甜，容易接受味道甘甜，容易接受味道非常苦涩，不能接受味道非常苦涩，不能接受

在上述实施例2中，虽然加入了少量柠檬酸，但因PH值控制在5.3，达到掩盖本发明组合物苦味的目的，其口感尚可接受。