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作为磷酸酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂的用作用于治疗糖尿病的降血糖活性成分的二苯基胺取代的水杨基噻唑衍生物以及相关化合物

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本发明的目的是要提供具有治疗性的降血糖作用的化合物。所述的化合物特别适于预防和治疗糖尿病。对于该目的，本发明涉及式(I)化合物：其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地表示H、F、Cl、Br、I、OH、CF

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法律信息

  • 法律状态公告日

    法律状态信息

    法律状态

  • 2011-09-07

    未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D277/42 授权公告日:20100120 终止日期:20100702 申请日:20050702

    专利权的终止

  • 2010-01-20

    授权

    授权

  • 2007-09-19

    实质审查的生效

    实质审查的生效

  • 2007-06-27

    公开

    公开

说明书

本发明涉及被二苯基胺衍生物取代的水杨基噻唑类化合物及其生理学可耐受的盐。

在现有技术WO01/074793(PCT/US01/10307)中已经对相似结构的化合物及其作为PAI-1(纤溶酶原激活剂抑制剂-1)的应用进行了描述。

本发明的目的是要提供表现出治疗学上可用的降血糖作用的化合物。这些化合物尤其适用于预防和治疗糖尿病。

因此，本发明涉及式I化合物及其生理学可耐受的盐：

其中的含义是

R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、CO-NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-CH3、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；

R6是H、(C1-C6)-烷基；

A 是键、-CH2-、-NH-、-CH2-O-、-S-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-；

B 是NH、NH(C1-C4)-烷基、NH(CO)；

D 是苯基、杂环。

优选其中的一个或多个基团具有以下含义的式I化合物及其生理学可耐受的盐：

R1、R2彼此独立地是H或O-(C1-C6)-烷基、COOH；

R3、R4、R5彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-CH3、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；

R6是H、甲基；

A 是键、-CH2-；

B 是NH、NH(CO)；

D 是苯基、杂环。

特别优选其中的一个或多个基团具有以下含义的式I化合物及其生理学可耐受的盐：

R1、R2是H，

R3、R4、R5彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-CH3、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；

R6是H、(C1-C6)-烷基；

A 是键、-CH2-、-NH-、-CH2-O-、-S-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-；

B 是NH、NH(C1-C4)-烷基、NH(CO)；

D 是苯基、杂环。

极其优选其中的一个或多个基团具有以下含义的式I化合物及其生理学可耐受的盐：

R1、R2是H，

R3、R4、R5彼此独立地是H、F、NH-SO2-CH3、COOH、CO-NH(C1-C6)-烷基；

R6是H；

A 是键；

B 是NH；

D 是苯基。

本发明涉及其外消旋体、外消旋混合物和纯对映异构体、以及其非对映异构体及其混合物形式的式I的化合物。

如果基团或取代基可以在式I的化合物中出现一次以上，则它们都彼此独立地具有所述含义并且可以相同或不同。

由于与原始或基础化合物相比其在水中的溶解度增高，因此可药用的盐特别适合于医药应用。这些盐必须具有可药用的阴离子或阳离子。本发明化合物适宜的可药用的酸加成盐是无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，和有机酸如，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟基乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸的盐。适宜的可药用的碱盐是铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如镁盐和钙盐)、氨基丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。

具有不可药用阴离子的盐如，例如三氟乙酸盐也属于本发明保护范围之内，它们可用作用于制备或纯化可药用盐的中间体和/或用于非治疗用途，例如用于体外应用。

这里所用的术语“具有生理功能的衍生物”指的是本发明式I化合物的任何生理可耐受的衍生物，例如酯，其在给予哺乳动物如，例如人时可以(直接或间接地)形成式I的化合物或其活性代谢物。

具有生理功能的衍生物包括本发明化合物的前体药物，例如如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述的前体药物。该类前体药物在体内可以被代谢为本发明的化合物。这些前体药物本身可以有活性或者无活性。

本发明的化合物还可以以各种多晶型形式存在，例如可以为无定形和结晶多晶型。本发明化合物的所有多晶型均属于本发明的范围内且是本发明的另一方面。

在下文中，“式(I)化合物”均是指上述式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和这里所述的具有生理功能的衍生物。

烷基指的是具有一个或多个碳的直链或支链烃链，如，例如，甲基、乙基、异丙基、叔-丁基、己基。

烷基可以被适宜的基团取代一次或多次，所说的适宜的基团为例如：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环；

PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环))2，其中n可以是0至6，并且所说的芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代最多两次；

C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-杂环、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(杂环)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(杂环)-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n可以是0至6，其中所说的芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-Cx)-烷基、CONH2取代一至三次。

链烯基指的是具有两个或多个碳和一个或多个双键的直链或支链烃链，如，例如，乙烯基、烯丙基、戊烯基。

链烯基可以被适宜的基团取代一次或多次，所说的适宜的基团为例如：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环；

PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2，其中n可以是0至6，并且所说的芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代最多两次；

C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-杂环、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N(杂环)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(杂环)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n可以是0至6，其中所说的芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次。

炔基指的是具有两个或多个碳和一个或多个三键的直链或支链烃链，如，例如，乙炔基、丙炔基、己炔基。

炔基可以被适宜的基团取代一次或多次，所说的适宜的基团为例如：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烷基、(C2-C6)-链烯基、(C1-C10)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环；

PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2，其中n可以是0至6，并且所说的芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代最多两次；

C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-杂环、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N(杂环)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(杂环)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n可以是0至6，其中所说的芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次。

芳基指的是苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、α-或β-四氢萘酮(tetralon)-、茚满基-或二氢化茚-1-酮基。

芳基可以被适宜的基团取代一次或多次，所说的适宜的基团为例如：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环；

PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2，其中n可以是0至6，并且所说的芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代最多两次；

C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-杂环、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N(杂环)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(杂环)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n可以是0至6，其中所说的芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次。

环烷基指的是包含一个或多个环的环系，其可以为饱和或部分不饱和的(具有一个或两个双键)形式并且仅由碳原子所组成，如，例如，环丙基、环戊基、环戊烯基、环己基或金刚烷基。

环烷基可以被适宜的基团取代一次或多次，所说的适宜的基团为例如：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环；

PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2，其中n可以是0至6，并且所说的芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代最多两次；

C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-杂环、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N(杂环)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(杂环)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n可以是0至6，其中所说的芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次。

杂环或杂环基指的是除碳外还包含杂原子例如氮、氧或硫的环和环系。该定义还包括其中所说的杂环或杂环基与苯核稠合的环系。

适宜的“杂环”或“杂环基”是吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫吨基。

吡啶基表示2-、3-和4-吡啶基。噻吩基表示2-和3-噻吩基。呋喃基表示2-和3-呋喃基。

还包括这些化合物的相应的N-氧化物，即，例如，1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。

还包括与苯环稠合一次或多次的这些杂环的衍生物。

所说杂环或杂环基可以被适宜的基团取代一次或多次，所说的适宜的基团为例如：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环；

PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2，其中n可以是0至6，并且所说的芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代最多两次；

C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-杂环、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N(杂环)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(杂环)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n可以是0至6，其中所说的芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次。

获得所需生物学作用所必需的式I化合物的量取决于许多因素，例如所选择的具体化合物、所需应用、给药方式和患者的临床情况。日剂量通常为每天每公斤体重0.001mg至100mg(典型地为0.01mg至50mg)，例如0.1-10mg/kg/天。静脉内剂量可以为例如0.001mg至1.0mg/kg，其可以适宜地以10ng至100ng/公斤/分钟速度下进行的输注的形式给药。用于这些目的的适宜输注溶液每毫升可以包含例如0.1ng至10mg，典型地为1ng至10mg。单剂量可以包含例如1mg至10g活性成分。因此，用于注射的安瓿剂可以包含例如1mg至100mg，并且可以被口服给药的单剂量制剂如例如胶囊或片剂可包含例如0.05至1000mg，典型地为0.5至600mg。对于上述病症的治疗而言，式I的化合物可以以该化合物本身的形式被应用，但是其优选地为含有可接受载体的药物组合物的形式。当然，所说的载体必须能与该组合物的其它成分相容并且必须对患者的健康无害。所说的载体可以为固体和/或液体并且优选地与所说化合物一起被制备为单剂量形式，例如片剂，其可包含0.05％至95％重量的活性成分。同样可以存在其它药学活性物质，包括其它的式I化合物。本发明的药物组合物可以用已知的药学方法之一来进行制备，所说的方法基本上包括将所说的成分与药理学可接受的载体和/或赋形剂混合到一起。

本发明的药物组合物是那些适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)给药的组合物，但是对各个体而言，最适宜的给药方式取决于被治疗病症的性质和严重程度以及在各种情况中所用式I化合物的性质。包衣制剂和包衣的缓释制剂也属于本发明的范围。优选耐酸和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液的包衣包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。

用于口服给药的适宜药物组合物可以为独立单位，如，例如各自包含所规定数量式I化合物的胶囊、扁囊剂、含片或片剂的形式；可以为散剂或颗粒形式；可以为位于水性或非水性液体中的溶液或混悬液的形式；或者可以为水包油或油包水乳液的形式。如已经提及的那样，这些组合物可以利用任何适当的制药方法制备，所述方法包括将活性化合物与载体(可以由一种或多种附加组分组成)彼此接触的步骤。通常，所述的组合物通过将活性化合物与液体和/或微粉化固体载体均匀地混合来制备，此后，如果需要，将产物成型。因此，例如，片剂可以通过将所述化合物的粉末或颗粒和，如果需要的话，一种或多种附加成分进行压片或模压而形成。可以通过在适宜的设备中将自由流动形式的化合物(如粉末或颗粒)压片来制备压缩片剂，如果必要，可将所述自由流动形式的化合物与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂混合。模制片剂可以通过将用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物在适当设备中模制来制成。

适合经口(舌下)给药的药物组合物包括包含式I化合物和矫味剂(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)的口含片；和包含存在于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的所述化合物的软锭剂。

适于胃肠外给药的药物组合物优选地包括式I化合物的无菌含水制剂，其优选地与所需使用者的血液等渗。这些制剂优选通过静脉内给药，但是也可以通过皮下、肌内或真皮内注射来进行给药。这些制剂优选地是通过将所说的化合物与水进行混合并使所得的溶液无菌和与血液等渗来进行制备的。本发明可注射的组合物通常包含0.1至5％重量所说的活性化合物。

适于直肠给药的药物组合物优选地为单剂量栓剂的形式。这些制剂可以通过将式I的化合物与一种或多种常规固体载体，例如可可脂混合并将所得的混合物成型来进行制备。

适于局部应用于皮肤上的药物组合物优选地为软膏、乳膏、洗剂、糊剂、喷雾、气雾剂或油的形式。可以使用的载体有矿脂、羊毛脂、聚乙二醇类、醇以及两种或多种这些物质的组合。所说活性成分在该组合物中的存在浓度通常为0.1至15％，例如0.5至2％重量。

还可以进行经皮给药。适于经皮应用的药物组合物可以为适于与患者的表皮长期紧密接触的单硬膏剂形式。该类硬膏剂适宜地包含位于在适宜的情况中被进行了缓冲的水溶液中的活性成分，所说的活性成分被溶解和/或分散于胶粘剂中或者被分散于聚合物中。适宜的活性成分浓度为约1％至35％，优选地为3％至15％。活性成分特别是可以如PharmaceuticalResearch，2(6)：318(1986)中所述的那样通过电转运或离子电渗疗法被释放。

式I的化合物对糖代谢具有有益的效果，尤其是它们可降低甘油三脂的水平并且适于预防和治疗II型糖尿病。

本发明化合物可单独给药或者与一种或多种另外的药理学活性物质一起联合给药。所述的另外的药理学活性物质的例子是：

1.降低血糖的活性成分、抗糖尿病药，

2.用于治疗血脂障碍的活性成分，

3.减肥药，

4.抗炎活性成分，

5.用于治疗恶性肿瘤的活性成分。

它们可以与本发明的式I化合物联合，特别是用于协同增强效果。活性成分的联合可以通过将所述活性成分分别给予患者进行给药或者可以以在单一药物制剂中含有数种活性化合物的联合制剂的形式进行给药。

可提到的例子是：

抗糖尿病药物

适当的抗糖尿病药物公开于例如Rote Liste 2003，第12章或公开于USP Dictionary of USAN and International Drug Names，USPharmacopeia，Rockville 2003。抗糖尿病药物包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如，Lantus(见www.lantus.com)或Apidra以及其它快速起效的胰岛素类物质(见US6,221,633)、GLP-1受体调节剂如，例如在WO01/04146或Novo Nordisk A/S的WO98/08871中公开的物质。口服有效的降血糖活性成分优选包括磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、口服GLP-1激动剂、DPP-IV抑制剂、钙通道开放剂，如，例如，在WO97/26265和WO99/03861中公开的物质、胰岛素敏化剂、参与刺激糖异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂、葡萄糖摄取的调节剂、改变脂质代谢并且导致血脂组成变化的化合物、减少食物摄取的化合物、PPAR和PXR调节剂以及作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性成分。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与胰岛素一起联合用药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与影响肝脏糖产生的物质如，例如糖原磷酸化酶抑制剂，例如PCT/EP01/06030、PCT/EP03/03254、PCT/EP02/05205、PCT/EP03/03251、PCT/EP03/05355，PCT/EP03/06934，PCT/EP03/07078、PCT/EP03/10501或PCT/EP04/00041中所述的物质一起联合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与磺酰脲类物质如，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲一起联合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性成分如，例如曲格列酮、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈一起联合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与双胍类物质，例如二甲双胍一起联合给药。

在另一个实施方案中，式I的化合物与氯茴苯酸类如，例如瑞格列奈一起联合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与噻唑烷二酮类物质如，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或公开于WO97/41097(Dr.Reddy′sResearch Foundation)中的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮一起联合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与DPPIV抑制剂，例如WO98/19998、WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、WO01/72290、WO02/38541、WO03/040174所述的物质、特别是P93/01(1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊铵氯化物)、P-31/98、LAF237(1-[2-[3-羟基金刚烷-1-基氨基]乙酰基]吡咯烷-2-(S)-甲腈)、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈单苯磺酸盐)一起联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与PPARγ激动剂如，例如，罗格列酮、吡格列酮一起联合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与对SGLT-1和/或2具有抑制效果的化合物，例如直接或间接公开于例如PCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454和PCT/EP03/13455的物质一起联合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与α-糖苷酶抑制剂如，例如米格列醇或阿卡波糖一起联合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与一种以上的上述化合物，例如与磺酰脲和二甲双胍、与磺酰脲和阿卡波糖、与瑞格列奈和二甲双胍、与胰岛素和磺酰脲、与胰岛素和二甲双胍、与胰岛素和曲格列酮、与胰岛素和洛伐他汀等一起联合给药。

脂类调节剂

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与HMGCoA还原酶抑制剂如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀、伊伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀一起联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与胆酸吸收抑制剂(见例如，US6,245,744、US6,221,897、US6,277,831、EP0683773、EP0683774)一起联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与聚合物胆酸吸附剂如，例如，消胆胺和考来维仑一起联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与胆固醇吸收抑制剂，例如WO0250027所述的物质、依泽替米贝、替喹安、帕马苷一起联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与LDL受体诱导剂(见US6,342,512)一起联合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与膨胀剂，优选不溶性膨胀剂一起联合给药(见例如，角豆/Caromax(Zunft HJ等人，用于治疗高胆固醇血症的角豆浆制品，ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct)，18(5)，230-6)。Caromax是一种得自Nutrinova，Nutrition Specialties&FoodIngredients GmbH，Industriepark Hchst，65926 Frankfurt/Main的包含角豆的产品。与Caromax联用可以通过给予单一的制剂或者分别给予式I化合物和Caromax来实现。Caromax还可以以食物的形式给予，例如，在面包产品或牛奶什锦早餐条中服用。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与PPARα激动剂一起联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与混合的PPARα/γ激动剂如，例如，AZ242(Tesaglitazar、(S)-3-(4-[2-(4-甲磺酰基氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸)或WO99/62872、WO99/62871、WO01/40171、WO01/40169、WO96/38428、WO01/81327、WO01/21602、WO03/020269、WO00/64888或WO00/64876中所述的物质一起联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与贝特类物质如，例如，非诺贝特、吉非贝齐、氯贝特、苯扎贝特一起联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与烟碱酸或烟酸一起联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与CETP抑制剂例如，CP-529、414(torcetrapib)一起联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与ACAT抑制剂一起联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与MTP抑制剂如，例如，英普他派一起联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与抗氧剂一起联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与脂蛋白脂酶抑制剂一起联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与ATP-柠檬酸裂合酶抑制一起联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与角鲨烯合成酶抑制剂一起联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂一起联合给药。

减肥药

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与脂酶抑制剂如，例如，奥利斯特一起联合给药。

在一个实施方案中，所说的其它活性成分是芬氟拉明或右芬氟拉明。

在另一个实施方案中，所说的其它活性成分是西布曲明。

在另一个实施方案中，式I的化合物与CART调节剂(见“可卡因-苯丙胺调节的转录对小鼠能量代谢、焦虑和胃排空的影响”，Asakawa，A等人，M.：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP71683A))、MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺；(WO01/91752))、阿立新拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO00/63208))；TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))、CRF BP拮抗剂(例如urocortin)、urocortin激动剂、β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO01/83451))、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525))；血清素再吸收抑制剂(例如右芬氟拉明)、混合的血清素能(sertoninergic)和去甲肾上腺素能化合物(例如WO00/71549)、5HT激动剂例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111)、铃蟾肽激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、促生长激素释放的化合物(6-苄基氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695))、TRH激动剂(见例如，EP0462884)、解偶联蛋白2或3调节剂、来普汀激动剂(见例如，Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia，作为治疗肥胖的可能方法的来普汀激动剂。Drugs of theFuture(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(溴隐亭，Doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制剂(例如WO00/40569)、PPAR调节剂(例如WO00/78312)、RXR调节剂或TR-β激动剂一起联合给药。

在本发明的一个实施方案中，所说的其它活性成分是来普汀。

在一个实施方案中，所说的其它活性成分是右旋苯丙胺、苯丙胺、马吲哚或苯丁胺。

在一个实施方案中，式I的化合物与对冠状循环和血管系统有影响的药物如，例如ACE抑制剂(例如雷米普利)、作用于血管紧张素-肾素系统的药物、钙拮抗剂、β阻滞剂等一起联合用药。

在一个实施方案中，式I的化合物与具有抗炎效果的药物一起联合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与用于癌症治疗和癌症预防的药物一起联合给药。

应当清楚的是，本发明化合物与一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其它药学活性物质的各种适当组合均在本发明的范围内。

以下详细描述的实施例用于解释本发明而不是用于限制本发明。

 Ex. R1 R2 R3 R4 R5 B R6 A D 1 H H 3-C(O)NH- 丙基 H H NH H 4-键苯基 2 H H 3-C(O)NH- 乙基 H H NH H 4-键苯基 3 H H H H H NH CH3 4-键苯基 4 H H 3-COOH H H NH H 4-O-CH2苯基 5 H H 2-NH-SO2- CH3 H H NH H 4-键苯基 6 H H 2-F H H NH H 4-键吡啶-3-基 7 H H 3-NH-SO2- CH3 H H NH H 4-键苯基 8 H H 3，4-O-CH2- O H NH H 4-键苯基 9 H H 2-F H H NH H 4-键苯基 10 H H H H H NH H 4-CH2苯基 11 H 3-COOH H H H NH H 4-键苯基 12 H H H H H NH- C(O)- H 4-O苯基 13 H H 4-COOH H H NH H 3-键苯基 14 4-O-CH3 H H H H NH H 3-键苯基 15 2-OCH3 H H H H NH H 3-键苯基 16 H H H H H NH H 3-键苯基 17 H H H H H NH H 4-键苯基

按照如下描述对化合物的活性进行试验：

用于检测对磷酸酶的抑制作用的酶试验系统

在体外试验中对式I化合物抑制磷酸酶的作用进行了试验。该试验的酶制剂和试验操作如下所述。

酶制剂的获得：

A)细胞培养：

按照Summers和Smith的方案(杆状病毒载体和昆虫培养操作方法手册(A Manual for Methods for Baculoviruns Vectors and Insect CultureProcedures)[Bulletin No.15555].Texas A&M University，TexasAgricultural Experiment Station，College Station，TX，1987)，将Sf9细胞(＝草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞；得自Invitrogen)在28℃下在位于旋转烧瓶中的含有10％热灭活胎牛血清(Gibco-BRL)的Grace’s补充培养基(Gibco-BRL)中进行培养。

重组杆状病毒转移载体的构建：编码人PTP1B的调节和催化结构域但是不具有羧基末端疏水性区域(相当于1-299aa)的cDNA是通过用具有所连接的克隆部位和适宜的cDNA模板的引物(得自例如Invitrogen)进行聚合酶链反应，然后将其克隆到杆状病毒表达载体(Amersham PharmaciaBiotech.)中来获得的。该重组的杆状病毒通过Bac-to-Bac杆状病毒表达系统(得自Gibco-BRL)制备。将该基因克隆到pFASTBAC供体质粒(得自LifeTechnologies)中。将所得的质粒转化到有活性的DH10BAC大肠杆菌细胞(得自Life Technologies)中。在移位和抗生素选择后，将所说的重组质粒DNA从所选择的大肠杆菌茵落中分离出来，然后用其对Sf9昆虫细胞进行转染。将位于上清液培养基中的病毒颗粒扩增三倍至500ml的病毒储备液体积。

B)重组蛋白的制备：

500ml旋转培养的Sf9细胞的杆状病毒感染基本按照Summers和Smith的描述(见上)进行。将密度为1-3×106个细胞/ml的Sf9细胞在300g下离心5分钟使其成团，除去上清液，将这些细胞以1×107个细胞/ml的密度重新悬浮于适宜的重组病毒储备液(MOI10)中。将其在室温下小心地振摇1.5小时后，向其中加入新鲜的培养基以获得1×106个细胞/ml的细胞密度。然后，在感染后，将这些细胞在悬浮液中在28℃下培养适宜的时间。

C)感染的Sf9细胞的细胞分级分离和全细胞提取物：

在感染后，用SDS-PAGE和蛋白印迹分析对等分试样进行蛋白表达分析。按照文献中的描述进行细胞分级分离(Cromlish，W.和Kennedy，B.Biochem.Pharmacol.52：1777-1785，1996)。在感染后的一定时间后，由1ml被感染的Sf9细胞的等分试样得到全细胞提取物。将成团的细胞(300xg，5分钟)在磷酸盐缓冲的盐水(4℃)中洗涤一次，重新悬浮于50μl水中并通过反复的冷冻/解冻将其破碎。通过Bradford法用牛血清白蛋白作为标准物来对蛋白浓度进行测定。

试验操作：

A)磷酸肽的脱磷酸化：

该试验以磷酸根从共有底物肽上的释放为基础，用适于微量滴定板形式的孔雀绿/钼酸铵法在纳摩尔浓度范围内进行探测(Lanzetta，P.A.，Alvarez，L.J.，Reinach，P.S.，Candia，O.A.Anal Biochem.100：95-97，1979)。三磷酸十二肽TRDIYETDYYRK(Biotrend，Cologne)对应于胰岛素受体催化结构域的氨基酸1142-1153并且在酪氨酸残基1146、1150和1151上被(自)磷酸化。将重组hPTP1B用试验缓冲液(40mM Tris/HCl，pH7.4，1mM EDTA，20mM DTT)进行稀释，相当于1000-1500nmol/min/mg蛋白的活性，然后(20μl)在存在或不存在所需浓度(2％的最大DMSO最终浓度)的试验物质(5μl)的情况下以90μl(试验缓冲液)的总体积对其进行预培养(15分钟，30℃)。为了引发脱磷酸反应，在存在或不存在试验物质(0.2-200μM的终浓度)的情况下向该进行了预培养的酶制剂中加入肽底物(10μl，被预加温至30℃)并将其继续培养1小时。通过加入100μl盐酸孔雀绿(0.45％，3份)、四水合钼酸铵(4.2％，位于4N HCl中，1份)和0.5％吐温20作为终止溶液来终止反应。将其在22℃下培养30分钟以使其显色后，用微量滴定板读数器(Molecular Devices)测定650nm下的吸光度。一式三份地对样品和空白进行测量。用磷酸钾作为标准品，以每分钟每mg蛋白所释放的磷酸根的纳摩尔数的形式计算PTP1B活性。以磷酸酶对照的百分比的形式计算试验物质对重组hPTP1B的抑制作用。其IC50值与四参数非线性对数回归曲线表现出显著的一致性。

B)对硝基苯基磷酸酯的裂解：

本试验是以在标准条件下裂解得到硝基苯酚的过程中非生理学底物磷酸对硝基苯酯的吸光度的变化为基础的(Tonks，N.K.，Diltz，C.D：，Fischer，E.H.J.Biol.Chem.263：6731-6737，1988；Burke T.R.，Ye，B.，Yan，X.J.，Wang，S.M.，Jia，Z.C.，Chen，L.，Zhang，Z.Y.，Barford，D.Biochemistry 35：15989-15996，1996)。以适宜的稀释度将抑制剂用移液管吸取到包含0.5-5mM磷酸对硝基苯酯的反应混合物中。使用下面的缓冲液(总体积为100μl)：(a)100mM乙酸钠(pH5.5)、50mM NaCl、0.1％(w/v)牛血清白蛋白、5mM谷胱甘肽、5mM DTT、0.4mM EGTA和1mM EDTA；(b)50mM Hepes/KOH(pH7.4)、100mM NaCl、0.1％(w/v)牛血清白蛋白、5mM谷胱甘肽、5mM DTT和1mM EDTA。通过加入酶来开始该反应并将其在微量滴定板中在25℃下进行1小时。通过加入100μl 0.2N NaOH来终止该反应。在对试验物质和磷酸对硝基苯酯的吸光度进行适宜校正的情况下通过在405nm下测量吸光度来对酶活性进行测定。通过将在试验物质处理的样品中形成的对硝基苯酚的数量(nmol/min/mg蛋白)与未进行处理的样品中的数量进行比较而将这些结果表示为对照的百分比的形式。计算其均值和标准偏差，通过对该抑制曲线的线性部分进行回归分析来测量其IC50值。

表2：生物学活性

 实施例 IC-50(μM) PTP试验PTP1B DiFMUP    1    2.5    2    2.8    3    1.9    4    46    5    3.8    6    1.8    7    5    8    0.7    9    1.1    10    2.8    11    20.7    12    3.5    13    15    14    2.1    15    2.6    16    3.6    17    0.7

该表表明，式I的化合物抑制了磷酸酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的活性并且因此十分适用于降低血糖水平。因此，其特别适用于治疗I型和II型糖尿病、胰岛素耐受、血脂障碍、代谢综合征/X综合征、病理性肥胖和用于降低哺乳动物的体重以及治疗哺乳动物的肥胖。

因为可以抑制PTP1B，所以式I的化合物还适用于治疗高甘油血症(hyperglycerimia)、免疫系统机能障碍、自身免疫性疾病、变应性疾病如，例如，哮喘、关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、增殖性病症如癌症和牛皮癣、生长因子、诱导生长激素释放的激素或细胞因子的产生降低或增加的疾病。

这些化合物还适用于治疗神经系统的病症如，例如，阿耳茨海默氏病或多发性硬化。这些化合物还适用于治疗健康紊乱和其它精神病学适应症如，例如，抑郁、焦虑状态、焦虑性神经症、精神分裂症，与昼夜节律有关的病症，并且还可用于治疗药物滥用。

它们还适用于治疗睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、女性和男性性功能障碍、炎症、痤疮、皮肤色素沉着、类固醇代谢病症、皮肤疾病和霉菌病。

以下将详细描述某些实施例的制备，其它的式I化合物通过类似的方法制得。

实验部分：

实施例18的化合物的详细制备过程

将508mg(3mmol)4-氨基联苯(Sigma)溶于45ml无水THF，然后在搅拌下于25℃下加入393mg(3.2mmol)乙氧基羰基异硫氰酸酯。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。

对于后处理，在旋转蒸发器中减压蒸出溶剂，然后向残余物中加入10ml正戊烷，反应产物以无色固体的形式结晶析出。

收率：882mg(2.93mmol，理论值的98％)

MS(ES+)∶m/e＝301.04

将该反应产物按照以下b)所述的方法直接进一步反应。

将870mg(2.9mmol)步骤a)中制备的化合物溶于7.5ml THF和7.5ml甲醇的混合物。将5.6ml 1M氢氧化钠水溶液加入到该反应溶液中，然后在25℃下搅拌4小时。

对于后处理，将该溶液在旋转蒸发器中减压浓缩至其原始体积的一半，然后通过加入2N盐酸水溶液中和(pH6)，反应产物以无色固体形式沉淀析出。将形成的固体的滤出，用水洗涤，然后在真空干燥器中用五硫化磷干燥。

收率：600mg(2.62mmol，理论值的91％)

MS(ES+)∶m/e＝229.03

将形成的硫脲按照以下c)所述的方法直接进一步反应。

将299mg(1mmol)6-(2-溴-乙酰基)-2，2-二甲基-苯并[1，3]二英-4-酮(通过文献中已知的方法在冰乙酸中用Br2溴化相应的苯乙酮来制得)溶于7.5ml无水二烷，然后加入228mg(1mmol)步骤b)中合成的硫脲。将该反应混合物在90℃下搅拌1小时。

当反应混合物冷却时，反应产物以无色固体形式结晶析出，将其滤出，然后用THF和正庚烷洗涤。然后将反应产物真空干燥。

收率：410mg(0.95mmol，理论值的95％)

MS(ES+)∶m/e＝429.19

将由此得到的噻唑衍生物按照以下d)所述的方法直接进一步反应。

将410mg(0.95mmol)步骤c)中制备的噻唑溶于2ml 80％的三氟乙酸，然后将该反应溶液在25℃下搅拌12小时。

对于后处理，在旋转蒸发器中减压蒸出三氟乙酸，然后将形成的残余物通过加入10ml甲苯来诱导结晶。

收率：255mg(0.66mmol，理论值的69％，无色固体)

MS(ES-)∶m/e＝387.29

1-H-NMR(500MHz，D6-DMSO)，δ＝7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.32(t，J＝7.4Hz，1H)，7.44(t，J＝7.4Hz，2H)，7.69-7.65(m，4H)，7.70-7.80(m，2H)，8.08(dd，J＝2.3Hz和8.6Hz，1H)，8.86(d，J＝2.3Hz，1H)，10.42(br s，1H)，11.34(br s，1H)，14.03(br s，1H)。

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