控制释放基质的药物剂型组成

摘要

本发明提供了一种药用化合物的新型可压片剂，以及制备该药用化合物片剂的方法，所述方法基于将含有该药用化合物的未包衣微丸分散于含所述微丸和溶胀聚合物的基质中，并压制成片剂。

说明书

发明背景

基于微丸分散于压成片状的基质中的口服固体剂型在现有技术中已有记载。美国专利US5637320中描述了一种用多层膜包衣的萘普生微丸制剂，其能控制萘普生的释放。本申请发现，如果基质组分中含有可溶胀药学聚合物的话，就不需要对可压片剂基质中的微丸包衣以获得微丸中所含药物的可控释放性。

典型的是，在现有技术中，微丸用于制备可持续或可控释放制剂时，是通过用控释或缓释聚合物对微丸进行包衣，以获得可持续或可控释放剂型。据发现，当未包衣的药物微丸与含溶胀或控释聚合物的基质混合后可以延长药用化合物的释放时间。

一种由含有控释聚合物(优选卡波姆)的基质与未包衣的药物微丸混合制成的可压片剂，可根据药物及所需的给药频率，提供包括适用于8-24小时给药的零级释放形式的药物控释。

发明概述

本发明提供了一种药学活性化合物的新型可压可压片剂，含有药学化合物的未包衣微丸分散于含有所述微丸和溶胀聚合物的基质中压制成片剂。

相应的，本发明的一个目的是提供了药学活性化合物的控释制剂。

本发明的另一个目的是提供了可持续8-24小时释放时间的药学活性化合物的零级控释制剂。

本发明的这些和其他目的将在说明书中详细说明。

本文中术语“微丸”是指基本上成球形的微粒，其长宽比(长度除以与长度成90度方向上的宽度所得比率)小于1.4，更优选的小于1.3，甚至更优选的小于1.2，特别优选的小于1.1，和最优选的小于1.05。

图表概述

图1是实施例1中盐酸羟丁宁片剂的溶出度曲线。

图2是根据实施例1中步骤所制备的微丸制成的盐酸普萘洛尔片的溶出度曲线。

图3是根据实施例3中所述，由挤出滚圆法制得的药物微丸制成的盐酸普萘洛尔片溶出度曲线。

图4是根据实施例4中所述由浮液层覆法获得的药物微丸制成的琥珀酸美托洛尔延长释放片溶出度曲线。

图5是实施例5中根据实施例1所述方法制成的药物微丸所制布洛芬片的溶出度曲线。

图6是实施例5中根据实施例1所述方法制成的药物微丸所制马来酸氯苯那敏片的溶出度曲线。

图7是实施例9中根据实施例1所述方法制成的药物微丸结合聚羧乙烯971P和71G制成的盐酸羟丁宁片的溶出度曲线。

发明详述

术语“未包衣微丸”是指药物微丸没有包衣或者包衣不影响微丸中药物的释放速率。因此在优选的实施例中，药物微丸没有包衣，但也可以利用具有高水溶性或高渗透性的包衣的微丸，前提是该包衣为水溶性且不影响微丸中药物的释放速率。通常而言，药用化合物微丸在美国药典1型装置(篮)中，在37℃，50-100rpm时，900ml去离子水中两小时内释放的药用化合物不少于70％。

发明中所用未包衣的微丸可由常规造粒方法制得。值得注意得是，在惰性母核如糖球(即non-pareils蔗糖-淀粉球)，微晶纤维素球(即Cellets或Cephere)，固相母核例如玻璃珠等上包覆药物；挤出滚圆法制备含有粘合剂和/或活性药物的微丸；以及美国专利6354728中记载的方法都可适用于本发明中制造药物微丸。

挤出滚圆法制备微丸在本领域中众所周知。将药学活性化合物与非活性成分(辅料，粘合剂等)预混合，随后用水润湿，放入高速剪切混合机中。将湿混合物转移到挤出机中，并使其通过滤网或成型板，挤出形状大小均一的固体圆柱。滤网和成型板上孔径大小决定了微丸的大小。将圆柱体填入转动的圆盘，其可以是光滑的或带网格的(华芙状或沟状等)。圆柱体被截成小段柱体并及时滚圆成粒。随后，微丸经干燥达到所需残余水量，典型的是使用流化床干燥器。经过筛挑出任何体积大于或小于规格的产品，使剩余微丸具有较窄的粒径差异。

在固体母核上包覆活性药物的技术在本领域众所周知。在溶液或混悬液包衣中，药学活性化合物和任何非活性成分(辅料，粘合剂等)悬浮或溶解于水或有机溶剂中。将所得到的液体以喷雾方式喷涂于母核的外表面以达到所需效能，所述母核可以是non-pareils糖籽(糖球)，微晶纤维素颗粒(例如Cellets或Celphere)等等。溶液或混悬液包衣可使用各种制备技术，但优选的方法是使用流化床，更优选是Wurster型底喷式流化床。当达到所需效能时，将颗粒干燥至所需残余水量。过筛除去体积过大或过小的产品，使所剩微丸的粒径被限制在很窄的范围内。

粉末包覆法涉及到干粉对某些母核材料进行包衣。该干粉可以只包含药用化合物，或者还可含有粘合剂，流动辅剂，惰性填料等辅料。粉末包覆法可使用各种制备技术，但优选的方法是使用旋转流化床。当使用粉末包覆法时为了达到所需包衣效能，药学上可接受的液体，可以是含有或不含有粘合剂和/或辅料的水或有机溶剂会用于某些类型的母核材料中。当达到理想效能后，将微丸密封包衣以改善其强度，之后干燥达到所需含水量。过筛除去任何粒径过大或过小的微丸，以保证微丸的粒度限制在很窄的范围内。

适合于制造微丸的仪器在美国专利6354728中已被公开，引入本文作为参考。这一仪器的旋转器位于空腔中，腔内壁和旋转器之间有环形的缝隙。任选或另外旋转器表面有开口，允许空气通过。

从旋转器开口通过的气流这样设计，以使作用于刚形成的微丸的力量减少或增加。例如，气流从下面引导通过开口，减少微球与旋转器表面及微球之间的相互作用。这样可以减少黏附的粉末颗粒的沉积。从微球床通过的气体量和流速不能导致微丸层发生剧烈流化。

粉末状药用化合物沉积的程度还受到构成微丸组分的影响。构成微丸组分的一方面是液体含量。液体含量高通常会使微丸具有更高的可塑性从而能够更有效的沉积。然而，需要指出的是在本发明的方法中，当微丸进行上述的滚圆步骤时，可以通过调节正在形成的微丸所承受的力来改变给定组分的沉积程度，。

本发明所用微丸中的粉末状药用化合物以及任何辅料/粘合剂成分的沉积度可由形成微丸或包衣的绝对孔隙度决定。高孔隙度代表低沉积度，反之亦然。

孔隙度可通过显微技术观察，例如通过电子显微镜扫描。任选地，孔隙度也可以通过压汞法测得。

沉积程度也可以反映在所制备微丸的密度上，高沉积程度导致高微丸密度。获得的绝对孔隙度，即总空隙空间占总体积的百分比，可在0.5％到30％之间变化。绝对孔隙度的值优选为1％到20％，更优选为1％到10％更好，和尤其是2％到10％。

药用化合物微丸可以制成辐射状密度梯度或每个微丸的不同同心球带-母核或是每一层中具有不同的密度。可以控制沉积程度，这样至少保证有一层的密度比起始粉末整体密度低。

通常而言，根据本发明，药用化合物微丸的直径为0.01-2mm，例如0.1-1.25mm。微丸的每一层厚度为0.005-1.0mm，例如0.05-0.75mm。根据本发明制出的微丸其粒度大小分布很窄。例如，最多只有占重量20％的微丸的直径与所有微丸的平均直径相差20％。优选的是，最多只有占重量10％的微丸的直径与所有微丸平均直径相差20％；更优选的是，最多只有占重量20％的微丸的直径与所有微丸平均直径相差10％；尤其优选的是，最多只有占重量10％的微丸的直径与所有微丸的平均直径相差10％。所有重量百分比基于微丸的总重量而言。

制备药用化合物微丸的优选方法包括：

(a)制成含有粘合剂如微晶纤维素和药用化合物的混合粉末。

(b)任选用药学上可接受的液体稀释剂(0-60wt％浓度)预处理上述粉末，根据粉末和药学上可接受稀释液的总重量送入操作机器，所述机器含有轴向圆柱状内壁的旋转腔，用于从底部向腔内输送空气，通过喷雾方式向腔内送入液体，还含有旋转器，绕垂直轴旋转，旋转器装入上述腔中，此旋转器有中心水平表面，在至少此旋转器的第三辐射口处，锥形外壳向上向外倾斜10到80度，该锥形外壳具有圆形上沿，水平放置，与转轴垂直，送料口用于将上面所述辅料粉末送入机器，大部分导向叶的外沿贴附在旋转腔的桶形壁，高于锥形外壳上沿形成的平面，导向叶的内沿通向旋转腔的内部并且与圆柱形内壁成切圆贴附，在轴向垂直方向上有环状或螺旋状的拱形槽，这样上文所述的粉末在动力带动流动时从旋转器移动到导向叶而不会掉回旋转器。

(c)一边转动旋转器一边向该旋转器腔中鼓入空气和喷雾化学相容性液体，持续充足的时间以获得具有理想直径的固体微丸，以及；

(d)送入充足的与水接触时可形成非粘性表面的干燥、自流惰性粉末，为所述微丸提供由该干燥、自流惰性粉末形成的外表面。

美国专利6354728中描述的的机器使用的旋转器可以将粉末颗粒推上切圆形表面，使粉末颗粒在切圆表面滚动。使用美国专利6354728所述的机器制备的药用化合物微丸具有可控的密度，如高密度微丸。该微丸可具有高含量的药用化合物，即1-95wt％，和优选5-90wt％，基于微丸的总重量和适宜的药学辅料、粘合剂相平衡。微丸可被制成大小差异在很窄范围内，这样就不需要任何分离步骤了。

本发明中使用的微丸可由一种机器制成，这种机器向切圆形内壁推送颗粒，滚动行为影响到移动的微丸。液体送入机器，如美国专利6449869中所述的机器，它被调整为允许在机器运行时送入药用化合物粉末。在本发明的一实施例中含有药用化合物的粉末的送入被放在最后一步，以控制和/或终止微丸的增长以及帮助干燥，滚圆和光滑微丸。优选的机器在美国专利6449869和美国专利6354728中有描述，均引入本文作为参考。

当使用母核包衣的微丸时，例如糖球，基于糖球和药用化合物的总重量20-99wt％的，，或优选30-80wt％的药用化合物可能被包衣在糖球表面。如果药用辅料和/或粘合剂被设计用于包衣中，它们占药用化合物及辅料总重量的1％-20wt％或优选1％-10wt％。

可被使用的活性药用化合物包括无机和有机化合物，包括作用于外周神经、肾上腺受体、胆碱能受体、神经系统、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、突触位点，、神经效应器、结合位点、内分泌系统、激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼、组织激素系统、营养和排泄系统药物，组织激素系统抑制药物，组胺抑制药物。可以用于以上靶点的活性药物包括：抗惊厥药，镇痛药，抗炎药，钙拮抗剂，麻醉药，抗生素，抗疟药，抗寄生虫药，抗高血压药，抗组胺药，解热药，α-肾上腺素能激动剂，α肾上腺素受体阻断剂，杀虫剂，杀菌剂，支气管扩张药，β肾上腺素受体阻断药，避孕药，心血管药，钙通道抑制剂，镇静剂，诊断类药物，利尿药，电介质类药，安眠，激素类药，血糖增高药，肌肉收缩药，肌肉交感神经类药，利眠宁，泌尿药，阴道药，维生素，非甾体类抗炎药，血管收缩转化酶，多肽类药物，等等。

易溶于水并可使用本发明所述微丸给药的药物例子包括：氯吡嗪，硫酸亚铁，6-氨基己酸，氯化钾，盐酸美加明，盐酸普鲁卡酰胺，盐酸苯丙胺，安非他明，异丙肾上腺素，硫酸脱氧麻黄碱，盐酸芬美曲嗪，氯化胺甲酰甲胆碱，氯化乙酰甲胆碱，盐酸毛果芸香碱，盐酸阿托品，东莨菪碱，碘化异丙酰胺，氯化三乙己苯铵，盐酸苯乙双胍，哌甲酯，盐酸西米替丁，胆茶碱，头孢氨卞盐酸盐，氯化羟丁宁等等。

不溶于水但可以通过本发明所述颗粒给药的药物例子包括：地芬尼多，盐酸氯苯卞嗪，奥美拉唑，艾美拉唑，南索拉唑，泮托拉唑，马来酸丙氯拉嗪，酚苄明，硫乙拉嗪(thiethylperzine)  马来酸盐，甲氧苯二酮，二苯茚酮，丁四醇四硝酸酯，地高辛，丙氟磷，乙酰唑胺，醋甲唑胺，苄氟噻嗪，氯磺丙脲，甲磺氮卓脲，醋酸氯地孕酮，非那二醇，别嘌醇，乙酰水杨酸铝，甲氨喋呤，乙酰磺胺异  唑，琥乙红霉素，黄体酮，progestational，皮质激素，醋酸氢化可的松，醋酸可的松，氢羟强的松龙，甲基睾丸素，17β-雌二醇，3-甲基乙炔雌二醇，强的松龙，17β醋酸羟基孕酮，19非孕酮，乙烯异诺酮，炔诺酮，炔诺酮，norethiederone，黄体激素，乙烯异诺酮，异炔诺酮等等。

其他可根据本发明配方制造的药物例子有：阿司匹林，吲哚美辛，萘普生，苯氧布洛芬，舒林酸，吲哚布洛芬，硝化甘油，异山梨醇酯，噻吗洛尔，阿替洛尔，烯丙洛尔，西米替丁，可乐定，丙咪嗪，左旋多巴，氯丙嗪，甲基多巴，左旋多巴，盐酸甲基多巴pivaloyloxyethyl酯，胆茶碱，葡萄糖酸钙，优布芬，布洛芬，头孢立新，琥乙红霉素，氟哌啶醇，苯酰吡酸钠，乳酸亚铁，长春胺，地西泮，酚苄明，地尔硫卓，米利酮，卡托普利，madol，盐酸普萘洛尔，quanbenz，氢氯噻嗪，雷尼替丁，氟吡洛芬，芬布芬，氟联苯丙酸，托美汀，alolofenac，mefanamic，氟芬那酸，氟苯水杨酸，尼莫地平，尼群地平，尼索地平，尼卡地平，费乐地平，利多氟嗪，噻烷丙胺，加洛帕米，氨氯地平，米氟嗅，赖诺普利，恩那普利，卡托普利，雷米普利，endlapriate，法莫替丁，尼扎替丁，胃溃宁，依汀替丁，特他洛尔，米诺地尔，甲氨二氮卓，盐酸氯氮草，地西泮，盐酸阿米替林，盐酸丙咪嗪，双羟萘酸丙咪嗪，enitabas，buproprion等等。

其他药用化合物例子包括水溶性维生素如维生素B，维生素C，以及脂溶性维生素如维生素A，D，E和K。营养剂如软骨素，氨基葡萄糖，麦芽汁，锯叶棕等等也可以根据本发明制成微丸。

用于微丸的药学可接受液体可能由一种或多种组分组成，选自药用化合物，粘合剂，稀释剂，崩解剂，润滑剂，香料，着色剂，表面活性剂，抗粘剂，渗透剂，聚合物基质，聚合物胶，控释剂，稳定剂及他们的混合物，呈溶解，混悬或分散液形式。通常而言，只有选定的组分可用于达到给定制剂的所需效果。特别的制剂将决定是否或如何添加上述组分。。

适合的粘合剂包括在干粉混合或存在溶剂或稀释剂的情况下混合时可传递粘性给药用化合物的材料。这些材料通常包括淀粉如预胶凝淀粉，明胶和糖例如蔗糖，葡萄糖，淀粉糖，糖蜜和乳糖。天然或合成树胶包括阿拉伯胶，褐藻胶，杜松台提取物，panwar gum，印度胶，mucilage of isapol husks，羧甲基纤维素，甲基纤维素，微晶纤维素，聚乙烯吡咯酮例如聚乙烯吡咯酮U.S.P K30，硅酸镁铝，落叶松阿拉伯半乳聚糖。应给予有效量的粘合剂，即1-10wt％，其基于液体和粘合剂的总重量达到足够的水平可以使药用化合物凝聚快速形成稳定颗粒。

用于制作药用化合物微丸的药用辅料或稀释剂的例子包括水溶性和水不溶性的材料。有用的材料包括微晶纤维素，磷酸二钙，硫酸钙，云母，碱土金属硬脂酸盐，二氧化硅和碳酸钙。

如上所提及的适合于本发明的微丸，可以使用美国专利6354728中介绍的机器制造。该机器包含有一个旋转腔，该旋转腔有轴向延伸的圆柱形内壁，可以从底部通过该腔输送空气，通过喷雾的方式向该腔内输送液体，旋转器绕垂直轴旋转，装于上述旋转腔中。该旋转器有中央水平表面，并且至少在该旋转器辐射状出口的第三位上锥形外壳向上向外倾斜10到80度。该锥形外壳具有圆形上沿，水平放置，与转轴垂直。送料口用于将上面所述辅料粉末送入机器，大部分导向叶的外沿贴附在旋转腔的桶形壁，高于锥形外壳上沿形成的平面。导向叶的内沿通向旋转腔的内部并且与圆柱形内壁成切圆贴附，在轴向垂直方向上有环状或螺旋状的拱形槽，这样上文所述的粉末在动力带动流动时从旋转器移动到导向叶而不会掉回旋转器。

当微丸达到所需大小的时候，最好向机器中送入干粉，然后让机器运转3到15分钟，优选5到15分钟来完成制粒。

应注意附加干燥过程中将温度设置为30到100℃，优选40到90℃，直到含水量占微丸总重量的1-10wt％。

基质形成材料可以是任何可溶胀基质形成材料，其能使生物活性试剂的体外溶出度在很窄的范围内，从而要求药用化合物血浆药物水平维持在所需间隔内，典型的是8-24小时。大部分基质形成材料还应为药用化合物的释放提供pH非依赖性体系。优选基质是可制成控释基质的药学可接受的水溶胀性聚合物。用于制成控释基质的适合的遇水溶胀材料是亲水性聚合物，如卡波姆，0.5％-1％w/v水溶液时黏度为3000-60000mPas；纤维素醚类如羟丙纤维素，1％w/v水溶液时黏度为1000-7000mPas(25℃)；羟丙基甲基纤维素，2％w/v水溶液时黏度为1000或更高，优选2500或更高至最高25000mPas；聚乙烯吡咯酮在20℃，10％w/v水溶液时黏度为300-700mPas。以上材料的详细性质参照2003年药学杂志Rowe等编写的第四版《药学辅料手册》，在此引入本文作为参考。在这些聚合物中，优选卡波姆聚合物。特别是卡波姆聚合物如聚羧乙烯粉末(971P)或颗粒(聚羧乙烯71G)可商业购得。当粉末形式的聚羧乙烯(即平均直径约0.2pm)或颗粒形式的聚羧乙烯(即平均直径约180-425μm)以占总卡波姆总重量的10-90wt％到90-10wt％(颗粒/粉末)或更优选30-70wt％到70-30wt％(颗粒/粉末)时，可以提供所需的制剂。

片剂润滑剂包括公知的材料例如：硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酰醇富马酸钠，棕榈酰硬脂酰甘油酯，甘油二十二烷酸酯，甘油单硬脂酸酯，泊洛沙母，平均分子量为1000-6000的聚乙二醇等等。

药用化合物的未包衣微丸与基质形成聚合物一同由本领域技术人员通过熟知的技术制成片剂以提供治疗所需剂量。

本发明中片剂可能组成：

                     通常         优选

药用化合物微丸    10-70wt％    20-50wt％

崩解聚合物        5-50wt％     5-40wt％

药用辅料          25-85wt％    30-70wt％

片剂润滑剂        1-10wt％     2-5wt％

包衣膜            1-10wt％     2-5wt％

基于片剂的总重量

优选实施例的详述

实施例1

颗粒形卡波姆(聚羧乙烯71G)被用于制备氯化羟丁宁微丸，如下：

操作：混合

氯化羟丁宁  15.0％

微晶纤维素  56.7％

磷酸二钙    28.3％

将以上成份(混合物总重量为16Kg)送入垂直高速混合造粒机2分钟。

称取3.2Kg混合物送料，以500g/min的速度喷撒4.5Kg水，元子化气压2.0bar。将混合物从高速混合造粒机中排出，放入美国专利6354728所述机器中。启动机器，并以250g/min的速度喷水。

程序条件如下：

输入气体温度17℃

旋转器起始旋转速度500rpm，在喷入1.6Kg水后速度降低为250rpm。

加入的水达到7.1Kg后开始以235g/min的速度加入粉末。

加入的水达到8.6Kg后停止过程。

倒出湿微丸，用流化床干燥器干燥，最终含水量为1.71％。

微丸过筛以获得25/35美国标准筛网或500-710微米的部分微丸。

片剂组成：      质量

氯化羟丁宁微丸  455.0g

微晶纤维素      385.0g

卡波姆71G       120.0g

硬脂酸40.0g

总重量          1000.0g

片剂成份在8qtV形混合器中混合，并用6位压片机(Korsch，modelPH106)压片制成标准凹面圆形9/32″片剂。

这些片剂的溶出度曲线(未包衣氯化羟丁宁微丸与卡波姆颗粒基质制成片剂)由美国药典2型装置测量，pH6.8磷酸缓冲液，37℃，转速50rpm。

时间/(小时)    溶出/(％)

0.0             0.0

0.5             0.5

1.0             1.8

2.0             5.2

4.0             16.6

6.0             28.7

8.0             40.6

10.0            52.1

12.0            63.2

14.0            73.8

16.0            83.5

18.0            87.1

20.0            88.4

22.0            88.7

24.0            88.4

实施例2

普萘洛尔延长释放片剂

普萘洛尔片剂组分

盐酸普萘洛尔     60％

微晶纤维素       40％

普萘洛尔微丸的制备采用实施例1中的方法。用于一下压成片剂的微丸大小为30/80目(180-600微米)

片剂组成             质量

盐酸普萘洛尔微丸    225.0g

微晶纤维素          215.0g

卡波姆971P          40.0g

硬脂酸              20.0g           

总重量              500.0g

片剂制造使用的是旋转压片机Korsch PH106，圆形标准凹面，11/32英寸直径，片模。目的片重量为296.2mg，每片含盐酸普萘洛尔80mg。

盐酸普萘洛尔延长释放片(如实施例1中所述的未包衣盐酸普萘洛尔微丸与粉末状卡波姆基质制成)的溶出度曲线由实施例1中的方法获得。

时间(小时)    溶出(％)

0.0           0.00

0.5           6.20

1.0           12.80

2.0           21.20

3.0           27.10

4.0           31.80

5.0           36.30

6.0           40.60

8.0           48.70

10.0          56.60

12.0          64.30

14.0       71.50

16.0       79.50

18.0       88.20

18.5       91.10

获得了盐酸普萘洛尔的零级溶出度曲线，与氯化羟丁宁相比有不同化学及溶解性质的盐酸普萘洛尔，其溶出度曲线与氯化羟丁宁的零级溶出度曲线相似。未包衣盐酸普萘洛尔微丸含有60％的盐酸普萘洛尔，实施例1中而氯化羟丁宁微丸含有15％的氯化羟丁宁。盐酸普萘洛尔延长释放片剂尺寸与氯化羟丁宁延长释放片剂的尺寸也不同。

实施例3

普萘洛尔延长释放片剂

普萘洛尔片剂组成

盐酸普萘洛尔    60％

微晶纤维素      40％

普萘洛尔微丸的制作采用挤出滚圆法，单蜗杆挤压机型号E35T，WLS Gabler。1000g盐酸普萘洛尔和微晶纤维素混合物用水捏合，用0.8/1.0mm规格药筒以5档速度挤出。在旋转器中经speronization和干燥步骤后微丸过筛得到250-560pm的成分。

片剂组成：          质量

盐酸普萘洛尔微丸    15.0g

微晶纤维素          14.3g

卡波姆971P          2.7g

硬脂酸              1.3g          

总重量              33.3g

片剂使用旋转式压片机Korsch PH106，片剂模未标准圆形凹面，11/32英寸直径。

目的片重量为296.2mg，盐酸普萘洛尔含量为80mg/片。

盐酸普萘洛尔延长释放片(由粉末状卡波姆基质与盐酸普萘洛尔未包衣微丸制成)溶出度曲线

时间(小时)    溶出(％)

0.5           5.2

1.0           10.9

2.0           18.6

4.0           27.7

6.0           34.3

8.0           41.2

10.0          47.8

12.0          56.0

14.0          64.8

16.0          74.8

18.0          83.6

20.0          88.7

22.0          89.8

24.0          92.3

使用挤出滚圆法制粒同样获得了相同的零级普萘洛尔释放曲线，在该实施例中(实施例3)未包衣的普萘洛尔微丸采用了与实施例2中直接制粒机不同的制粒过程。

实施例4

琥珀酸美托洛尔延长释放片剂

琥珀酸美托洛尔微丸使用糖球作为起始母核。该糖球用含有30％质量百分比的琥珀酸美托洛尔水溶液包衣。溶液中加入了少量二氧化硅(相当于琥珀酸美托洛尔的3.75％)作为抗黏剂。用于接下来压成片剂步骤的微丸大小为25/40目(425-710微米)。

美托洛尔片剂组成

糖球50/70目       1.6kg

琥珀酸美托洛尔    6.4Kg

二氧化硅          0.24Kg

使用美国药典1型装置37℃，50rpm测溶出度时，未包衣的琥珀酸美托洛尔微丸迅速溶解，30分钟内溶解不少于70％。

片剂组成：            质量

琥珀酸美托洛尔微丸    77.7g

微晶纤维素            144.8g

卡波姆971P            20.0g

硬脂酸                7.5g      

总重量                250.0g

压片采用旋转式压片机Korsch PH106，片模呈标准圆形凹面，7/16英寸直径。目的片重731.1mg，其中含琥珀酸美托洛尔176mg/片。

琥珀酸美托洛尔延长释放片剂(由卡波姆粉末基质与琥珀酸美托洛尔未包衣微丸制成)的溶出度曲线由实施例1中的方法获得。

时间(小时)    溶出(％)

0 0.          00

1             10.20

2             18.60

4             31.50

6             42.50

8             53.20

10            66.40

12            79.30

14            88.60

16            95.20

18            99.40

20            101.10

琥珀酸美托洛尔与氯化羟丁宁相比具有不同的化学和溶解性质，然而得到了相似的零级溶出度曲线。琥珀酸美托洛尔微丸含77.7％的琥珀酸美托洛尔，而实施例1中盐酸羟丁宁微丸含有15％的盐酸羟丁宁。此外，琥珀酸美托洛尔微丸是采用在糖球上包衣药物的方法制得的，与盐酸羟丁宁的直接制粒不同。两者的片剂尺寸也不同。

实施例5

布洛芬延长释放片剂

布洛芬微丸组成：

布洛芬        90％

微晶纤维素    10％

微丸的制作与实施例1所使用的工艺相同。

布洛芬微丸不同大小的组分含量分布

筛目#     ％保留量

20        3.7

40        19.6

60        38.4

80        10.8

100       9.8

200       10

面板      7.6

注：布洛芬微丸的大小规格分布不像其他实施例中微丸那么窄。

片剂组成：     质量

布洛芬微丸    226.0g

微晶纤维素    214.0g

卡波姆971P    40.0g

硬脂酸        20.0g          

总质量        500.0g

压片使用旋转式压片机Korsch PH106，片模为圆形标准凹面，11/32英寸直径。目的片质量为296.2mg，其中每片含布洛芬120mg。

布洛芬延长释放片(由卡波姆基质与未包衣布洛芬微丸制成)的溶出度曲线在pH7.2，50rpm，37℃磷酸缓冲液条件下，使用美国药典2型装置测量。

时间(小时)    释放(％)

0.5           0.9

1.0           1.9

2.0           5.2

4.0           17.6

6.0           37.6

8.0           60.4

10.0        78.5

12.0        93.7

14.0        102.3

16.0        110.3

18.0        115.5

20.0        118.0

22.0        119.8

24.0        120.9

布洛芬的溶出度曲线结果与实施例1中盐酸羟丁宁相似，为零级释放曲线。而布洛芬化学及溶解性与盐酸羟丁宁不同。与实施例1中盐酸羟丁宁微丸含有15％药物相比，布洛芬微丸含有90％的药物。布洛芬微丸规格大小范围很宽(大约75-425微米)，而布洛芬延长释放片的尺寸也与盐酸羟丁宁延长释放片的尺寸不同。

实施例6

马来酸氯苯吡胺(扑尔敏)延长释放片

马来酸氯苯吡胺微丸组分：

马来酸氯苯吡胺    10％

微晶纤维素        90％

马来酸氯苯吡胺微丸制备采用实施例1的方法。后序程序中所使用的微丸大小范围是40/80目(180-447微米)。

将马来酸氯苯吡胺微丸在37℃下溶解于水中，使用美国药典2型装置：

时间    溶解％

15min    93.0

60min    92.6

无限长   92.1

片剂组成              质量

马来酸氯苯吡胺微丸    225.0g

微晶纤维素            215.0g

卡波姆971P            40.0g

硬脂酸    20.0g

总重量    500.0g

马来酸氯苯吡胺延长释放片(由粉末形卡波姆基质与未包衣马来酸氯苯吡胺微丸制成)的溶出度曲线，使用美国药典2型装置，在0.01N盐酸溶液中，37℃，50rpm转速。

时间(小时)    释放(％)

0.5           30.2

1.5           3.2

2             73.4

4             91.2

6             97.9

8             99.6

10            100.2

12            101.5

14            102.3

16            101.6

18            103.0

20            102.1

22            102.2

24            103.5

与未包衣的马来酸氯苯吡胺微丸(15min释放93％药物)在美国药典1型装置，水中37℃，100rpm转速下释放相比，观查到马来酸氯苯吡胺延长释放片的药物持续释放现象。

在实施例1到5中，各种未包衣，不同含药量的药物微丸(含量10％-90％)，与卡波姆(终浓度为8％)基质共同制成片剂。

实施例1到6中各种药物在片剂中的含量以治疗剂量为参考。实施例1到5中获得了药物零级释放曲线，实施例6中所得为1级释放曲线。

未包衣奥昔布宁基质片

盐酸羟丁宁微丸依照实施例1中程序制备，实施例7到9中，盐酸羟丁宁微丸均含有15％的盐酸羟丁宁组分，但每个实施例中使用的辅料及辅料用量有细微差别。使用了若干亲水性基质聚合物，用来制备盐酸羟丁宁延长释放片。

改变盐酸羟丁宁微丸中组分，改变基质片中控释聚合物组成将影响盐酸羟丁宁延长释放片的溶出度曲线。

实施例7

盐酸羟丁宁微丸依据实施例1中所述制备。

盐酸羟丁宁    15.0％

微晶纤维素    56.7％

磷酸二钙      28.3％

盐酸羟丁宁微丸溶解于pH6.8的磷酸缓冲液：

时间(min)    ％释放

15           48.5

30           55.5

45           60.5

60           64.0

120          74.5

片剂组成：        质量

盐酸羟丁宁微丸    238.6g

微晶纤维素        178.4g

卡波姆971P        79.5g

硬脂酸美          3.5g

总重量            500.0g

片模为标准圆形凹面，9/32英寸。

盐酸奥昔布宁延长释放片(由卡波姆基质与奥昔布宁微丸制成)溶出度曲线测量参照实施例1：

时间(小时)    ％释放

0             0.0

0.5           0.7

1             1.1

2             2.6

3             4.5

4             6.3

5          8.9

6          11.5

7          13.9

8          16.3

9          20.5

10         24.6

11         28.0

12         31.3

无限长     74.8

观察到盐酸羟丁宁24小时内呈零级释放。未包衣盐酸羟丁宁微丸在卡波姆基质中时，缓慢并持久地释放盐酸羟丁宁。

实施例8

盐酸羟丁宁微丸依据实施例1中所述制备：

盐酸羟丁宁    15％

微晶纤维素    28.3％

磷酸二钙      56.7％

盐酸羟丁宁微丸溶解于pH6.8的磷酸缓冲液中，使用美国药典2型装置，37℃，转速50rpm：

时间(min)    ％释放

15           81.8

30           85.7

45           88.4

60           90.5

120          94.2

片剂组成：        质量

盐酸羟丁宁微丸    221.2g

微晶纤维素        54.8g

甲基纤维素K4M     120.0g

硬脂酸美          4.0g

总质量            400.0g

片模为标准圆形凹面，9/32英寸。

盐酸羟丁宁延长释放片(由甲基纤维素K4M作基质与未包衣奥昔布宁微丸制成)溶出度曲线测量使用实施例1中方法。

时间(小时)    ％释放

0             0.0

0.5           8.5

1             12.9

2             20.0

3             24.3

4             28.5

5             32.2

6             35.8

7             38.1

8             42.3

9             44.9

10            47.5

11            49.5

12            51.4

无限长        89.4

使用甲基纤维素K4M为基质的未包衣盐酸羟丁宁微丸所制片剂在24小时内以零级速率释放药物。药片易碎性为8.1％，药片的组分可以调整为加入少量(终含量为5wt％)的聚乙烯吡咯酮。

通过未包衣微丸中组分的变化，即控释聚合物种类和浓度的改变可获得理想的溶出度性质。药片中组分的调整可改善部分组分的压片效果。

比较实施例

相同剂量(每片15mg)的盐酸羟丁宁粉末与辅料及卡波姆971P(组成含量8％)相混合。使用与上述实施例相同的片模(9/32英寸，圆形)和片重量，比较二者溶出结果。

对照

片剂组成：    质量

盐酸羟丁宁    35.8g

微晶纤维素    404.2g

卡波姆971P    40.0g

硬脂酸        20.0g

总量          500.0g

发明

片剂组成：              质量

奥昔布宁微丸(15％)      455.0g

微晶纤维素              425.0g

卡波姆971P              80.0g

硬脂酸                  40.0g

总量                    1000.0g

两种样品组分中均含有8％的卡波姆971P

检测条件参考实施例1：

时间(小时)   发明(卡波姆基质的奥对照(卡波姆基质的奥昔

             昔布宁微丸)释放％  布宁粉末)释放％

0.0          0.0                0.0

0.5          1.0                2.6

1.0          2.0                4.0

2.0          4.9                6.3

4.0          13.2               9.5

6.0          22.9               12.5

8.0          34.6               16.4

10.0         43.9               20.5

12.0         58.8               24.5

14.0         70.6               27.9

16.0         82.2               31.4

18.0         89.0               34.8

20.0         95.3               37.5

22.0         97.4               40.3

24.0         98.5               43.2

本发明中盐酸奥昔布宁(由卡波姆基质与盐酸奥昔布宁未包衣微丸制成)在24小时内的释放呈零级。而以粉末形式取代微丸形式与辅料、卡波姆混合，同样得到零级释放但24小时内仅有43％的药物释放出来。

24小时内零级释放特性适用于每天给药一次的药物。

实施例9

在此实施例中，颗粒状的卡波姆(如卡波姆71G)与粉末状卡波姆(如卡波姆971P)混合使用。

奥昔布宁微丸

盐酸羟丁宁    15.0％

微晶纤维素    70.9％

磷酸二钙      14.1％

片剂组成：          质量

奥昔布宁微丸(15％)  227.5g

微晶纤维素          177.5g

卡波姆71G           50.0g

卡波姆971P          25.0g

硬脂酸              20.0g

总量                500.0g

奥昔布宁延长释放片(由未包衣盐酸羟丁宁微丸与卡波姆971P(5％)及卡波姆71G(15％)混合基质制成)的溶出度曲线。

溶出度测定参考实施例1

时间(小时)    释放％

0.0           0.0

0.5           0.5

1.0           1.4

2.0           3.5

4.0           10.8

6.0           20.7

8.0           33.4

10.0          45.7

12.0           56.1

14.0           66.0

16.0           75.8

18.0           83.8

20.0           88.7

22.0           90.6

24.0           90.8

与实施例1相比，本实施例使用了同样的未包衣奥昔布宁微丸，以粉末状卡波姆和颗粒状卡波姆混合基质为基质。在24小时内达到了相似的盐酸羟丁宁零级释放过程。