公开/公告号CN1982306A
专利类型发明专利
公开/公告日2007-06-20
原文格式PDF
申请/专利权人 南京圣和药业有限公司;
申请/专利号CN200510134466.1
申请日2005-12-15
分类号C07D403/12(20060101);C07D401/12(20060101);C07D413/12(20060101);A61K31/4178(20060101);A61K31/435(20060101);A61P31/00(20060101);
代理机构11021 中科专利商标代理有限责任公司;
代理人王旭
地址 210038 江苏省南京市南京经济技术开发区惠中路9号
入库时间 2023-12-17 18:42:04
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2022-11-29
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D 403/12 专利号:ZL2005101344661 申请日:20051215 授权公告日:20090916
专利权的终止
2015-02-18
专利权人的姓名或者名称、地址的变更 IPC(主分类):C07D403/12 变更前: 变更后: 申请日:20051215
专利权人的姓名或者名称、地址的变更
2009-09-16
授权
授权
2007-08-15
实质审查的生效
实质审查的生效
2007-06-20
公开
公开
技术领域
本发明涉及光学活性的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物及其制备方法,还涉及含有该衍生物的药物组合物,及其用于制备抗厌氧菌药物的用途。
背景技术
2-甲基-5-硝唑咪唑类衍生物具有很好的抗厌氧菌活性,且制备方法已多有公开。公开号为CN1605586A的中国专利申请公开了α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物及其制备方法和用途,但对于α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物的光学活性未有报导。
发明内容
本发明的目的在于提供一种光学活性的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物(通式I化合物),即α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物的左、右旋体。
通式I(其中带*碳为手性碳)
R为或
其中左旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物为通式Ia,
通式Ia
右旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物为通式Ib。
通式Ib
本发明的另一目的还在于提供一种制备光学活性的通式I(包括通式Ia和通式Ib)化合物的方法。
本发明的又一目的还在于提供一种含光学活性的通式I(包括通式Ia和通式Ib)化合物的药物组合物。
本发明的目的可通过如下技术措施来实现:
本发明提供了通式Ia的左旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物,或其溶剂合物或药学上可接受的盐:
通式Ia
R为或
本发明提供了通式Ib的右旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物,或其溶剂合物或药学上可接受的盐:
通式Ib
R为或
在一个实施方案中,本发明提供了一种药物组合物,其包含通式Ia的左旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物(或其溶剂合物或药学上可接受的盐)作为活性成分以及药学上可接受的载体。在一个实施方案中,本发明提供了一种药物组合物,其包含通式Ib的右旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物(或其溶剂合物或药学上可接受的盐)作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了通式Ia的左旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物的方法,包括将左旋的通式II的化合物与氢氧化钠溶液反应,
左旋的通式II
得到左旋的中间体通式III的化合物,
左旋的通式III
然后与HR反应,其中R为或
得到所述通式Ia的左旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物。
本发明还提供了一种制备通式Ib的右旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物的方法,包括将右旋的通式II的化合物与氢氧化钠溶液反应,
右旋的通式II
得到右旋的中间体通式III的化合物,
右旋的通式III
然后与HR反应,其中R为或得到所述通式Ib的右旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物。
在一个实施方案中,本发明提供了通式Ia的左旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物用于制备抗厌氧菌药物的用途。在另一个实施方案中,本发明提供了通式Ib的右旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物用于制备抗厌氧菌药物的用途。
本发明中的通式II化合物(化学名:左、右旋奥硝唑)由自己合成:合成方法见中国专利公开申请:200410095900.5(公开号为CN1651415)。
本发明提供的光学活性的通式Ia或Ib化合物具有良好的抗厌氧菌活性,其中左旋的通式Ia化合物的抗厌氧菌活性要优于其消旋体及右旋的通式Ib化合物。本发明提供的化合物可用于制备抗厌氧菌活性药物。
具体实施方式
实施例1.
制备S-(-)-1-(2,3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑
在反应瓶中加入100g(0.45mol)S-(-)-1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑,200ml乙醇,搅拌下冷却至5~10℃,滴加270ml(0.68mol)10%NaOH水溶液,滴完后保持20℃以下反应30分钟。反应结束后,将反应液倒入200ml水中,乙酸乙酯提取,合并有机层,无水硫酸镁干燥。过滤,减压蒸干得油状物81.5g。[α]D20=-27.7°(C=1.0,乙醇)
实施例2.
制备R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇
将10g(54.6mmol)S-(-)-1-(2,3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑,80ml甲醇,4.7ml(54mmol)吗啉加热回流反应3h,稍冷,减压蒸除甲醇,残余液加入80ml水,乙酸乙酯提取,合并有机层,无水硫酸镁干燥。过滤,减压蒸除乙酸乙酯得油状物。将此油状物用200ml乙醇溶解后通入干燥的HCl气体,析出固体,过滤,干燥得盐酸盐。将此盐酸盐溶于200ml水中,用10%NaOH调节PH=8,乙酸乙酯提取,合并有机层,无水硫酸镁干燥。过滤,减压蒸干得油状物。放置析晶,得固体8.5g。收率:57.8%,mp:82~84℃,[α]D20=-71.51°(C=0.8,乙醇)。
其质子核磁共振数据为:
1HNMR(DMSO-d6)δ=2.38~2.50(9H,m),3.56~3.58(4H,m),
3.92~4.10(2H,m),4.58~4.61(1H,m),
5.06~5.07(1H,d),8.00(1H,s)
质谱数据为:m/e271(M+1)
实施例3.
制备R-(+)-1-(2,3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑
在反应瓶中加入100g(0.45mol)R-(+)-1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑,200ml乙醇,搅拌下冷却至5~10℃,滴加270ml(0.68mol)10%NaOH水溶液,滴完后保持20℃以下反应30分钟。反应结束后,将反应液倒入200ml水中,乙酸乙酯提取,合并有机层,无水硫酸镁干燥。过滤,减压蒸干得油状物81.5g。[α]D20=+28.6°(C=1.0,乙醇)
实施例4.
制备S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇
将10g(54.6mmol)R-(+)-1-(2,3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑,80ml甲醇,4.7ml(54mmol)吗啉加热回流反应3h,稍冷,减压蒸除甲醇,残余液加入80ml水,乙酸乙酯提取,合并有机层,无水硫酸镁干燥。过滤,减压蒸除乙酸乙酯得油状物。将此油状物用200ml乙醇溶解后通入干燥的HCl气体,析出固体,过滤,干燥得盐酸盐。将此盐酸盐溶于200ml水中,用10%NaOH调节PH=8,乙酸乙酯提取,合并有机层,无水硫酸镁干燥。过滤,减压蒸干得油状物。放置析晶,得固体8.5g。收率:57.8%,mp:81~83℃,[α]D20=+66.24°(C=1.0,乙醇)。
其质子核磁共振数据为:
1HNMR(DMSO-d6)δ=2.38~2.50(9H,m),3.56~3.58(4H,m),
3.92~4.10(2H,m),4.58~4.61(1H,m),
5.06~5.07(1H,d),8.00(1H,s)
质谱数据为:m/e 271(M+1)
实施例5.
制备R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3吗啉基丙烷-2-醇盐酸盐
在500ml烧杯中加入10克R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇,200ml无水乙醇。搅拌下通入HCl气体至溶液PH=1-2,形成的固体过滤,无水乙醇洗涤。干燥,得R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3吗啉基丙烷-2-醇盐酸盐9.3克。mp:214℃,熔融分解。
实施例6.
制备S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇盐酸盐
在500ml烧杯中加入10克S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇,200ml无水乙醇。搅拌下通入HCl气体至溶液PH=1-2,形成的固体过滤,无水乙醇洗涤。干燥,得S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇盐酸盐8.2克。mp:214℃,熔融分解。
实施例7.
制备R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3吗啉基丙烷-2-醇甲磺酸盐
在500ml烧杯中加入10克R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3吗啉基丙烷-2-醇,200ml无水乙醇。搅拌下加入甲磺酸使溶液PH=1-2,形成的固体过滤,无水乙醇洗涤。干燥,得R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3吗啉基丙烷-2-醇甲磺酸盐8.7克。
实施例8.
制备S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇甲磺酸盐
在500ml烧杯中加入10克S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇,200ml无水乙醇。搅拌下加入甲磺酸使溶液PH=1-2,形成的固体过滤,无水乙醇洗涤。干燥,得S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇甲磺酸盐7.5克。
实施例9.
R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3吗啉基丙烷-2-醇(1号样品)、S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇(2号样品)及(±)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇(3号样品)抗厌氧菌活性比较。得1号样品的抗厌氧菌活性约是2号样品或3号样品的2-4倍;尤其在抗坏死梭杆菌方面,1号样品的抗菌活性远强于2号样品或3号样品(约为30~60倍)。故R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇的抗厌氧菌活性明显要优于(±)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇和S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇。结果见表1。
表1.样品对6株抗厌氧菌的抗菌活性(单位:ug/ml)
机译: 光学纯的α取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物
机译: α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物
机译: 制备光学活性的2-烷基-1-(三氟甲基取代的苯酚)乙醇衍生物的方法