欧司哌米芬的固体制剂

摘要

本发明涉及包括含有作为治疗活性化合物的欧司哌米芬(也称为(去氨基羟基)托瑞米芬)或者其几何异构体、立体异构体、药学上可接受的盐、酯或者代谢产物与一种或多种颗粒内赋形剂相结合的颗粒的固体药物制剂。

说明书

技术领域

本发明涉及包括含有欧司哌米芬(ospemifene)或者紧密相关化合物的颗粒的固体药物制剂。

背景技术

在本文中用于说明发明背景，并且特别是用于提供有关实践的补充细节的出版物和其它资料，在此引入作为参考。

“SERM”(选择性雌激素受体调节剂)兼备雌激素样和抗雌激素性能(Kauffman&Bryant，1995)。该作用可以是组织特异性的，比如在他莫昔芬和托瑞米芬的情形中，它们在骨中有雌激素样作用，在子宫和肝脏中具有部分雌激素样作用，以及在乳腺癌中具有纯抗雌激素作用。雷洛昔芬和屈洛昔芬与他莫昔芬和托瑞米芬类似，但是它们的抗雌激素性能是主要的。

基于已经公开的信息可知，许多SERMs更可能引起绝经症状，而非预防它们的发生。然而，它们对老年女性具有其它重要的益处：它们降低总胆固醇和LDL胆固醇，因此降低了心血管疾病发生的危险，并且它们可以预防绝经后女性骨质疏松症和抑制绝经后女性乳腺癌的发展。目前也正在研制几乎纯的抗雌激素药。

欧司哌米芬(Ospemifene)是式(I)化合物的Z型异构体：

并且它是托瑞米芬的一种主要代谢产物，已知它是雌激素激动剂和拮抗剂(Kangas，1990；国际专利公开文本WO 96/07402和WO97/32574)。该化合物还被称为(去氨基羟基)托瑞米芬，还已知其代码为FC-1271a。在经典的激素试验中，欧司哌米芬具有相对弱的雌激素和抗雌激素作用(Kangas，1990)。它具有抗骨质疏松作用，并且在实验模型和人类志愿者中它都降低总胆固醇和LDL胆固醇含量(国际专利公开WO 96/07402和WO 97/32574)。在动物乳腺癌模型中，它在乳腺癌发展的早期阶段还具有抗肿瘤活性。Ospemifene还是第一种被证实对健康女性更年期综合征显示有益作用的SERM。ospemifene用于治疗某些绝经后女性更年期病症，即阴道干燥和性功能障碍的用途，公开于WO 02/07718中。已公开的专利申请WO 03/103649描述了ospemifene用于抑制女性，特别是处于绝经期期间或者之后的女性萎缩，和用于治疗或者预防女性，特别是处于绝经期或者之后的女性与萎缩相关疾病或者病症的用途。

发明目的和发明简述

本发明的一个目的是提供含有欧司哌米芬的改良固体药物制剂，其中所述药物的溶解性得到了实质上的增强。

由此，本发明涉及包括含有式(I)的治疗活性化合物或者其几何异构体、立体异构体、药学上可接受的盐、酯或者代谢产物与一种或多种颗粒内赋形剂的颗粒的固体药物制剂

附图简述

图1表示由通过直接压制活性成分制备的片剂得到的欧司哌米芬的溶解随时间的变化(菱形)和由含有所述药物的颗粒制备的片剂得到的欧司哌米芬的溶解随时间的变化(正方形)。

发明详述

粒化：

粒化是一种将最初的粉粒制备成粘结形成较大、多粒子实体的方法，其中较大、多粒子实体被称之为颗粒。取决于它们的后继用途，药物颗粒的粒度范围一般为0.2～4.0mm。在大多数情形中这是生产片剂或者胶囊的情形中，当颗粒被形成中间产品时，其一般粒度范围为0.2～0.5mm。

粒化的主要理由是：

-防止粉末混合物组分分离。分离或者反混合主要由于混合组分在大小或者密度上的差异引起，较小或者密度较大的粒子集结在容器的底部，较大或者密度较小的那些粒子在它们之上。理想的粒化作用将混合物中的所有组分以正确的比例包含在各个颗粒中，并且所述组分的分离将不会发生。

-改善所述混合物的流动性质。许多粉末，由于它们较小的粒径、不规则的形状或者表面特性，都是粘结和不能很好流动的。不良流动常常因为片剂模具的充填易变等等而在最终产品中产生大的重量差异。

-改善所述混合物的压制特性。一些粉末难以压制，即使将易于压制的粘合剂加入到混合物中也难于压制，但是同样组分的颗粒通常更易于压制和形成坚固的片剂。

可以提及的理由还有：降低处理粉末时的粉尘、防止贮存时轻微吸湿性材料的粘结。

所述粒化方法可以分为两种类型：湿式粒化和干法粒化。在适宜的制剂中，处理药物之外还需要许多不同的赋形剂。它们的一般种类为稀释剂，用以形成适宜大小的单位剂量重量，和崩解剂，将其加入其中以便在颗粒达到液体介质时(例如通过患者摄取)协助颗粒崩解。为干粉形式的粘合剂也可以加入其中，特别是如果采用干法粒化时。这些成分将在粒化之前进行混合。

在颗粒中的赋形剂还被称为颗粒内赋形剂。当颗粒被配制成最终制剂时，将赋形剂加入其中。在颗粒外部的赋形剂被称为颗粒外赋形剂。

在干法粒化方法中，初始粉粒在高压下被聚结。这其中存在两种主要的方法：或者在重型压片机中形成大的片剂(芯)，或者将所述粉末在两个滚筒之间进行挤压，从而形成片状材料(碾压)。这些中间产品可以通过适宜的研磨技术进行破碎。上述干法粒化适用于对水分敏感的药物。

所述湿式粒化包括通过使用粒化流体将干燥的初始粉粒混合物聚结。所述流体包括必须是无毒和挥发性的溶剂，以便它可以通过干燥被除去。一般的流体包括水、乙醇和异丙醇，它们单独使用或者组合使用。所述粒化流体可以单独使用，或者更通常用作包含溶解粘合剂(粘结剂)的溶剂，所述粘合剂在颗粒被干燥时用来确保粒子粘合。使湿润团块透过筛网，从而产生湿润颗粒，然后对湿润颗粒进行干燥。在随后的过筛阶段将团块破碎并且将细粒材料除去。

溶解试验：

体外溶解试验是表征在其生命周期不同阶段产品生物医药性能的重要手段。在早期药物研制阶段，体外溶解性能有利于在不同的可能制剂选择物之间进行选择，以进行进一步研制和评价活性成分/药物。此外，当评价生产位置、制造工艺或者制剂的变化时，体外溶解数据是非常重要的，并且该数据有助于作出涉及生物利用度研究所需要的决定。

在口服给药之后，药物从固体剂型中的吸收取决于所述药物从药物产品中的释放、在生理条件下药物的溶解或者增溶作用以及通过胃肠道时的透过性。由于这些步骤中前两步的决定性作用，体外溶解可能与其体内性能的预示相关联。基于上述总体考虑，即时释放固体口服剂量形式(比如片剂和胶囊)的体外溶解试验用于：a)评价药物产品的批次性能；b)引导新制剂的研制；和c)在某些变化(比如在制剂方面的改变、制造工艺的变化、制造地点的变化和制造工艺规模扩大)之后，确保保持产品质量和性能。

溶解曲线对比：

根据以下方面可以认为溶解曲线类似：1)整个曲线类似和2)在每个溶解样品时间点类似。所述溶解曲线对比可以通过使用与模型无关的方法进行或者使用与模型相关的方法进行。

相似系数f₂是误差平方之和的平方根倒数的对数换算，并且它是两个曲线之间在溶解百分比(％)上类似性的度量。所述相似系数根据下式进行计算：