含有磺酰脲类和苯氧酸类化合物的药物组合物

摘要

本发明公开了一种药物组合物，属于药学领域。该药物组合物包括药用剂量的磺酰脲类化合物，尤其格列美脲及其活性代谢产物、或衍生物中的一种，药用剂量的苯氧酸类化合物及其活性代谢产物、盐类或酯类中的一种及药剂学上可接受的载体。还提供该药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血糖或/和高血脂，以及由高血糖或/和高血脂引起的心脑血管疾病的药物中的应用。通过本发明的实施，提供给患者的药物组合物不但疗效可靠，而且还可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有磺酰脲类和苯氧酸类化合物的药物组合物，以及该药物组合物在制备药物中的用途。属于药学领域。

背景技术

糖尿病、血脂异常分别是当今危害人类健康的主要疾病，是冠心病的独立致病因素。流行病学研究发现，多数人同时存在高血糖和高血脂。中国多省市心血管病的前瞻性队列研究(CMCS研究)在1992年对11个省市35～64岁的自然人群共28594人进行了心血管病危险因素的调查，发现糖尿病患者合并血脂异常的比例(48.8％)明显高于非糖尿病且血脂异常者(34.0％)，其中糖尿病患者合并甘油三酯≥1.7mmol/L为34.6％(王筱.糖尿病与其他心血管病危险因素关系的流行病学研究.国外医学内分泌学分册.2004，24(3)：附录1～2)。我们对1457例2型糖尿病相关因素的流行学调查结果显示，糖尿病伴高脂血症者达73％，其中伴甘油三酯升高者占56％(本课题组内部资料)。

糖尿病合并血脂异常具有较高的冠心病患病风险，大血管疾病并发症等心血管病是糖尿病或血脂异常患者的主要死因。一项对313例2型糖尿病患者进行7年随访研究，发现低水平的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低水平HDL2-C、高水平的极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、甘油三脂(TG)是2型糖尿病患者发生冠心病的独立危险因素(Lakso M.et al.Lipids andlipoproteins predicting coronary heart disease mortality and morbidity in patients withnon-insulin-dependent diabetes.Circulation 1993；88：14421～30)。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)对3055例2型糖尿病患者平均随访7.5年，结果显示，2型糖尿病患者中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度升高、HDL-C浓度下降，以及TG、糖化血红蛋白、收缩压、空腹血糖浓度的升高均与冠状动脉疾病密切相关(Turner RC，et al.Risk factors for coronary artery disease innon-insulin dependent diabetes mellitus；United Kingdom prospective diabetes study(UKPDS：23).BMJ，1998；316：14)。因此，美国胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组第3次指南(ATP III)中，明确将糖尿病视为冠心病等同危险病症，并主张对糖尿病患者进行积极地降脂治疗。最近一些有关糖尿病调脂治疗的大规模临床试验正在进行，如阿托伐他汀预防2型糖尿病患者冠心病的终点研究(ASPEN)、阿托伐他汀糖尿病联合研究(CARDS)等。

糖尿病血脂异常的典型表现为：高甘油三酯血症，接近正常的低密度脂蛋白胆固醇水平，高密度脂蛋白胆固醇水平降低，小而密的低密度脂蛋白胆固醉(sdLDL-C)水平升高。美国国家胆固醇教育计划成人治疗组III对于特殊血脂异常的情况提出专门的处理意见，如对TG＞5.65mmol/L者的治疗首要目标是降低TG水平，以防急性胰腺炎的发生，只有当TG降至＜5.65mmol/L，才可将注意力转向LDL的治疗。

但是，目前同时治疗高血糖和高血脂的药物组合物极少。这种同时治疗高血糖和高血脂的药物组合物具有较大好处，如，个体患者常常存在的动脉和相关心脏病的多种危险因素可以同时成为治疗目标；只需服用一个联合剂量可以显著增强患者的依从性。

与本发明相关的磺酰脲类和苯氧酸类药物，它们在现有技术中，分别用于降血糖和调节血脂。格列美脲为第三代磺酰脲类口服降血糖药，其降血糖作用的主要机制是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，部分提高周围组织对胰岛素的敏感性。临床上苯氧酸类是治疗高TG血症的首选药物(血脂异常防治对策专题组.血脂异常防治建议.中华心血管病杂志，1997；25：169～75)，能增加脂蛋白脂酶活性，降低极低密度脂蛋白水平，促进VLDL的分解代谢而降低TG，还能促进载脂蛋白A-I和载脂蛋白A-II的合成增加高密度脂蛋白的含量。苯氧酸类药物包括非诺贝特(fenofibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)、利贝特(lifibrate)、双贝特(simfibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、克利贝特(clinofibrate)、比尼贝特(binifibrate)、依托贝特(etofibrate)、美替贝特(metibride)、吉非贝齐(gemfbrozil)、益多酯(etofyllineClofibrate)、氯烟贝特(ronifibrate)、苄氯贝特(beclofibrate)等。

发明内容

为了解决临床上尚缺乏有效的针对预防或治疗高血糖合并高血脂的药物问题，本发明的目的在于提供一种药物组合物，及该药物组合物在制备预防或治疗心脑血管疾病、尤其制备预防或治疗高血糖合并高血脂的药物中的用途。

本发明提供的一种药物组合物，包括：

(1)药用剂量的磺酰脲类化合物及其药用前体、活性代谢产物、或衍生物中的一种；

(2)药用剂量的苯氧酸类化合物及其活性代谢产物、盐类或酯类中的一种；

(3)药剂学上可接受的载体。

所述的“药用剂量”是指具有协同、预防或治疗作用的量。

上述药用剂量的磺酰脲类化合物优选1～8mg格列美脲或15～90mg格列喹酮。

本发明提供的药物组合物中的苯氧酸类药物选自非诺贝特、坏丙贝特、氯贝丁酯、利贝特、双贝特、苯扎贝特、克利贝特、比尼贝特、依托贝特、美替贝特、吉非贝齐、益多酯、氯烟贝特、苄氯贝特及其药用前体、活性代谢产物、酯类或盐类中的一种。优选非诺贝特、环丙贝特、吉非贝齐、苄氯贝特和苯扎贝特中的一种。

通过试验研究和临床资料，苯氧酸类化合物的含量分别为：非诺贝特(200～600mg)，环丙贝特(100～200mg)，苄氯贝特(100～200mg)，苯扎贝特(200～600mg)，吉非罗齐(300～1200mg)，氯贝特(250～1500mg)，益多酯(250～750mg)，利贝特(25～150mg)，氯贝丁酸铝(250～1000mg)，双贝特(250～1000mg)，依托贝特(300～900mg)上述物质的药用前体、活性代谢产物、盐类或酯类含量与相应的上述物质含量等同。

本发明提供的药物组合物中的苯氧酸类药物优先选自200～600mg非诺贝特、100～200mg环丙贝特、100～200mg苄氯贝特、200～600mg苯扎贝特、300～1200mg吉非贝齐中的一种；更加优选200～600mg非诺贝特、100～200mg环丙贝特。

在实验中，我们发现，药用剂量的磺酰脲类化合物和药用剂量的苯氧酸类药物组成的药物组合物对治疗高血糖伴高脂血症有令人惊奇的效果：本发明提供的药物组合物具有显著的协同作用，其协同作用之一在于协同调节血糖异常，其协同降血糖作用、升高胰岛素敏感指数作用显著大于两药单用组，并且大于两药单用效果之和；其协同作用之二在于协同调节血脂异常，其降血脂幅度显著大于两药单用组，并且大于两药单用效果之和；另外协同作用还表现在协同延缓靶器官损害，协同降低动脉粥样硬化斑块形成，协同全面控制心血管疾病危险因素。

因此，本发明提供了上述药用剂量的磺酰脲类化合物和药用剂量的苯氧酸类药物组成的药物组合物在制备用于调节血糖异常，或/和调节血脂异常，或/和降低动脉粥样硬化斑块形成，或/和全面控制心血管疾病危险因素，或/和延缓靶器官损害的药物中的应用。

进一步，本发明还提供了上述药用剂量的磺酰脲类化合物和药用剂量的苯氧酸类药物组成的药物组合物在制备预防、治疗及延缓高血糖和/或高血脂的药物中的应用。

更进一步，因为高血糖和高血脂是诸多心脑血管疾病的主要诱因，故本发明还提供了上述药物组合物在制备预防、治疗及延缓由于高血糖和/或高血脂引起的心脑血管疾病的药物中的应用；其中所述的心脑血管疾病包括冠心病、脑卒中、高血脂、动脉粥样硬化、肥胖、高血糖、糖耐量异常、糖尿病、代谢综合征、高血压、心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭、左室肥厚、主动脉夹层、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化和高血压眼底病变中的一种或几种。其中代谢综合征是指含有肥胖、血压异常、血脂异常、糖耐量异常(或血糖异常)中的三种表象或大于三种表象。

该药物组合物的剂型包括但不限于普通片、双层片、多层片、缓释片、单室控释片、双室控释片、微孔型控释片、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂等剂型，应该特别指出的是，将含有苯氧酸类药物和磺酰脲类化合物的药物组合物制成片剂、胶囊或颗粒剂。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。

本发明制剂可以同时使用或以任何顺序顺次使用，最佳的以同时使用。上述同时使用中包括以固定组合和非固定组合，最佳的以固定组合使用。

本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释或控释方式每天或隔天或间隔数日服用一次。其中优选每日服用一次。

根据本发明，术语“药物组合物”是指药物组合物，或者是指含有两个独立药物的药盒。当“药物组合物”是指含有两个独立药物的药盒时，上述“组合药盒”是一种盒状容器，内置多种剂量形式的药物组合，及其服用说明书。“组合药盒”更适用于个体化用药。第一个药物为含有磺酰脲类化合物中的一种药物作为唯一的活性成分，第二个药物中含有苯氧酸类药物中的一种药物作为唯一的活性成分。该药盒中的两个独立的药物可以伴随给药，也可以在同一种药物制剂中或者在不同的药物制剂中按顺序给药。如果是按顺序给药，则第二个药物给药的延迟不应当丧失了活性成分联合应用的有效作用带来的好处。

本发明的有益效果是：本发明提供的药物组合物具有明显协同作用，其协同作用在于协同降血糖、协同降血脂作用、协同改善血管的顺应性，及协同预防或延缓靶器官的损害。因此，本发明提供了药用剂量的磺酰脲类化合物和药用剂量的苯氧酸类药物组成的药物组合物在制备预防、治疗及延缓高血糖和/或高血脂的药物中的应用；进一步，本发明还提供了该药物组合物在制备预防、治疗及延缓由于高血糖和/或高血脂引起的心脑血管疾病的药物中的应用。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。

其药理作用的实验支持详见以下具体实施方式。

具体实施方式

实施例1格列美脲与非诺贝特合用对高血糖伴高血脂大鼠的防治作用

2型糖尿病伴高脂血症大鼠模型的复制，参照文献(王钦茂，等.中国药理学通报，2002；p18(4)：456～9)，雄性Wistar大鼠120只，适应性喂养7天后，留15只为正常组，其余大鼠尾静脉注射1％链脲佐菌素溶液30mg/kg，3周后挑选葡萄糖耐量异常(IGT)的大鼠喂以高热量饲料(配方为：胆固醇1％，丙基硫氧嘧啶0.2％，胆酸钠0.3％，猪油10％，基础饲料88.5％)，正常组给基础饲料。动物单个喂养，注射链脲佐菌素后第6、13周作葡萄糖耐量试验。第13周检测空腹血糖(FBG)、胰岛素及血脂(甘油三酯TG，总胆固醇TC)。取具有多饮、多尿、多食、超重、IGT、高血糖及高血脂、胰岛素水平增高及胰岛素敏感性降低的大鼠确定为2型糖尿病大鼠。

将2型糖尿病大鼠按照血糖、血脂(TG、TC)水平随机分为模型组、格列美脲组(0.4mg/kg)、非诺贝特组(20mg/kg)、格列美脲+非诺贝特组(0.4mg/kg+20mg/kg)，每组15只，并设正常对照组，模型组和正常组给予等容量生理盐水。灌胃给药，每天1次，给药13周。收集24小时尿液，按试剂盒说明书测定尿微量白蛋白(MALB)、尿α1-微球蛋白(α1-MG)、尿肌酐。眼眶采血测血糖值及胰岛素含量，计算胰岛素敏感指数(ISI，ISI＝log[1/(空腹血糖值×空腹胰岛素浓度)])，之后禁食12h，采血测血清TC、TG，测定血肌酐、血尿素氮(BUN)，计算血肌酐清除率(Ccr)。处死大鼠后，采集主动脉样本，用图像分析法检测主动脉脂质斑块面积。

结果：与正常组比较，模型组大鼠出现多饮、多尿、多食，血糖、胰岛素水平升高，表明糖尿病模型建立成功，并且糖尿病大鼠出现胰岛素抵抗。格列美脲组大鼠空腹血糖显著降低，ISI增加，与模型组相比有显著性差异。非诺贝特与格列美脲合用，大鼠空腹血糖进一步降低，ISI增加，与格列美脲组相比有显著性差异，表明非诺贝特与格列美脲合用，可以显著协同降低血糖，增加机体对胰岛素的敏感性。见表1。

             表1格列美脲与非诺贝特合用对糖尿病伴血脂异常大鼠空腹血糖、

                     胰岛素含量及胰岛素敏感指数(ISI)的影响(x±s)

  组别  剂量  (mg/kg)  动物数  (只)  空腹血糖值  (mmol/L)  胰岛素含量  (mIU/L)  ISI  正常组  模型组  格列美脲  非诺贝特  格列美脲+  非诺贝特    -    -    0.4    20    0.4+20  15  13  14  13  14  5.0±0.9  15.0±2.9^**  8.2±1.6^▲▲    13.5±3.6  6.5±1.1^▲▲##  20.7±4.2  28.1±5.0  26.0±3.1  29.4±6.0  25.4±3.7  -4.62±0.15  -6.01±0.20^**  -5.34±0.23^▲▲    -5.93±0.16  -5.09±0.17^▲▲##

与正常组比较，**P＜0.01；与模型组比较，^▲▲P＜0.01；与格列美脲组比较，^##P＜0.01

与正常组比较，模型组大鼠血TC、TG显著升高，非诺贝特组大鼠血TC、TG显著降低，与模型组相比有显著性差异；格列美脲与非诺贝特合用，大鼠血清TC、TG进一步降低，降幅增加11.9％、9.7％，其效果优于格列美脲或非诺贝特单用组，表明格列美脲与非诺贝特合用可以进一步增强非诺贝特的降血脂作用。见表2。

表2格列美脲与非诺贝特合用对糖尿病伴血脂异常大鼠血脂的影响(x±s)

  组别  剂量  (mg/kg)  动物数  (只)    TC  (mmol/L)   TG  (mmol/L) 正常组 模型组 格列美脲 非诺贝特 格列美脲+非 诺贝特   -   -   0.4   20   0.4+20   15   13   14   13   14  2.01±0.65  6.88±1.43^**(100％)  6.45±0.89(93.7％)  5.42±0.86^▲▲(78.8％)  4.60±0.72^▲▲#(66.9％)  0.85±0.24  2.59±0.62^**(100％)  2.48±0.82(95.8％)  1.80±0.34^▲▲(69.5％)  1.55±0.30^▲▲(59.8％)

与正常组比较，**P＜0.01；与模型组比较，^▲▲P＜0.01；与非诺贝特组比较，^#P＜0.05

与正常组比较，模型组大鼠尿MALB、α1-MG、血BUN显著升高，而血Ccr显著降低，表明糖尿病大鼠出现肾功能损害。与模型组相比，非诺贝特组、格列美脲组大鼠尿MALB、α1-MG、血BUN降低，血Ccr升高。非诺贝特与格列美脲合用，大鼠尿MALB、α1-MG、血BUN进一步降低，而血Ccr进一步升高，与格列美脲或非诺贝特组比较有显著差异，表明非诺贝特与格列美脲合用可以显著增强对糖尿病大鼠肾功能的保护作用。见表3。

肉眼观察，模型组大鼠主动脉壁斑块形成最严重；格列美脲组和非诺贝特组次之；格列美脲+非诺贝特组病变最轻；而正常对照组大鼠主动脉壁光滑无斑块，呈灰白色。格列美脲+非诺贝特组的大鼠主动脉壁斑块面积低于格列美脲组和非诺贝特组。见表4。

综上所述，格列美脲与非诺贝特合用，可以协同调节血脂、血糖异常，延缓靶器官损害，降低动脉粥样硬化斑块形成，全面控制心血管疾病危险因素。

                           表3格列美脲与非诺贝特合用对糖尿病伴血脂异常大鼠

                        尿MALB、α1-MG、血Ccr、血BUN的影响(x±s，n＝13～15)

  组别  剂量  (mg/kg)  动物数  (只)  MALB  (μg/24h)   α1-MG  (μg/24h)   血Ccr  (ml/min)    血BUN  (mmol/L)  正常组  模型组  格列美脲  非诺贝特  格列美脲+   非诺贝特   -   -   0.4   20    0.4+20   15  13  14  13   14   27.7±5.8  198.6±43.6^**  154.3±36.7^▲    160.7±43.2   111.2±29.4^▲▲#  22.6±4.3  178.5±35.8^**  140.4±40.4^▲    150.2±32.7   96.3±26.3^▲▲#  1.13±0.33  0.60±0.20^**  0.75±0.21  0.70±0.23   0.95±0.23^▲▲#  5.24±1.93  8.45±2.82^**  6.82±2.01  7.11±1.87   6.56±1.94

与正常组比较，**P＜0.01；与模型组比较，^▲▲P＜0.01，^▲P＜0.05；与非诺贝特组、格列美脲组比较，^#P＜0.05

表4格列美脲与非诺贝特灌胃12周对糖尿病伴高血脂大鼠动脉粥样硬化斑块的影响(x±s)

  组别  剂量(mg/kg)  动物数(只)  主动脉壁斑块面积(％)  正常组  模型组  格列美脲  非诺贝特  格列美脲+   非诺贝特   -   -   0.4   20    0.4+20     15    13    14    13     14   0±0  6.2±1.6^**  5.4±1.1  4.8±1.3^▲▲     3.2±0.9^▲▲#

与正常组比较，**P＜0.01；与模型组比较，^▲▲P＜0.01；与非诺贝特组、格列美脲组比较，^#P＜0.05

实施例2格列美脲与非诺贝特合用对糖尿病及其并发症的防治作用。

323例2型糖尿病伴高血脂患者，其中男166人，女157人，年龄41～65岁(55.5±4.8岁)，病程4～18.8年(7.8±3.7年)。根据全面体格检查，排除已经患并发症的患者。将糖尿病患者根据血糖、血脂水平随机分为对照组、治疗组，两组人群在年龄、性别、体重、血脂、血压、病程、病情、常规治疗药物等相比均无显著性差异。对照组在常规治疗的基础上口服格列美脲2～4mg，治疗组在常规治疗的基础上口服格列美脲2～4mg+非诺贝特200mg，连续给药2年以上，再进行全面的体格检查。内科慢性并发症统计，根据内科全面体格检查，包括血压、体重、身高、BMI计算，心电图、X线拍片、CT、脑多普勒、实验室生化等检查结果所下的并发症诊断作统计。眼科并发症统计，按眼科作系统检查，包括视力、散瞳检查眼底等检查结果。

结果：入组323例，失访56例，最后完成2年以上观察的人数为267例，其中对照组130例，治疗组137例，治疗组TC、TG均显著低于对照组，治疗组空腹血糖值也低于对照组，见表5。并发症发病率见表6，其中治疗组高血压病、冠心病、糖尿病肾病、视网膜病变的发生率显著低于对照组(^*P＜0.05)。

 表5格列美脲与非诺贝特合用对糖尿病患者并发症的防治作用

  组别  病例数  TC(mmol/L)  TG(mmol/L)  空腹血糖(mmol/L)  对照组  治疗组  130  137  8.8±2.3  6.7±1.3^**  3.6±1.1  1.8±0.8^**    8.3±2.1    7.2±1.2^*

与对照组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01

 表6格列美脲与非诺贝特合用对糖尿病患者并发症的防治作用

  并发症  对照组(130例)  (格列美脲2～4mg)  治疗组(137例)  (格列美脲2～4mg+非诺贝特200mg)  高血压病  脑血管病  冠心病  糖尿病肾病  视网膜病变  周围神经病变  下肢血管病变  25(19.2％)  6(4.6％)  15(11.5％)  19(14.6％)  21(16.2％)  17(13.1％)  3(2.3％)  20(14.6％)*  7(5.1％)  12(8.8％)*  12(8.8％)*  16(11.7％)*  18(13.1％)  4(2.9％)

与对照组比较：^*P＜0.05

实施例3格列喹酮与非诺贝特合用对高血糖伴高血脂大鼠的防治作用

2型糖尿病伴高脂血症大鼠模型的复制方法同实施例1。将2型糖尿病大鼠按照血糖、血脂(TG、TC)水平随机分为模型组、格列喹酮组(3.0mg/kg)、非诺贝特组(30mg/kg)、格列喹酮+非诺贝特组(3.0mg/kg+30mg/kg)，每组15只，并设正常对照组，模型组和正常组给予等容量生理盐水。灌胃给药，每天1次，给药13周。收集24小时尿液，按试剂盒说明书测定尿MALB、α1-MG、尿肌酐。眼眶采血测血糖值及胰岛素含量，计算ISI，之后禁食12h，采血测血清TC、TG，测定血肌酐、血BUN，计算血肌酐清除率(Ccr)。处死大鼠后，采集主动脉样本，用图像分析法检测主动脉脂质斑块面积。

结果：与正常组比较，模型组大鼠出现多饮、多尿、多食，血糖、胰岛素水平升高，表明糖尿病模型建立成功，并且糖尿病大鼠出现胰岛素抵抗。格列喹酮组大鼠空腹血糖显著降低，ISI增加，与模型组相比有显著性差异。非诺贝特与格列喹酮合用，大鼠空腹血糖进一步降低，ISI增加，与格列喹酮组相比有显著性差异，表明非诺贝特与格列喹酮合用，可以显著协同降低血糖，增加机体对胰岛素的敏感性。

与正常组比较，模型组大鼠血TC、TG显著升高，非诺贝特组大鼠血TC、TG显著降低，与模型组相比有显著性差异；格列喹酮与非诺贝特合用，大鼠血清TC、TG进一步降低，降幅增加13.1％、8.9％，其效果优于格列喹酮或非诺贝特单用组，表明格列喹酮与非诺贝特合用可以进一步增强非诺贝特的降血脂作用。

与正常组比较，模型组大鼠尿MALB、α1-MG、血BUN显著升高，而血Ccr显著降低，表明糖尿病大鼠出现肾功能损害。与模型组相比，非诺贝特组、格列喹酮组大鼠尿MALB、α1-MG、血BUN降低，血Ccr升高，非诺贝特与格列喹酮合用，大鼠尿MALB、α1-MG、血BUN进一步降低，而血Ccr进一步升高，与格列喹酮或非诺贝特组比较有显著性差异，表明非诺贝特与格列喹酮合用可以显著增强对糖尿病大鼠肾功能的保护作用。

模型组大鼠主动脉壁斑块形成最严重；格列喹酮组和非诺贝特组次之；格列喹酮+非诺贝特组病变最轻；而正常对照组大鼠主动脉壁光滑无斑块，呈灰白色。格列喹酮+非诺贝特组的大鼠主动脉壁斑块面积低于格列喹酮组和非诺贝特组。

综上所述，格列喹酮与非诺贝特合用，可以协同调节血脂、血糖异常，延缓靶器官损害，降低动脉粥样硬化斑块形成，全面控制心血管疾病危险因素。

实施例4格列美脲与环丙贝特合用对高血糖伴高血脂大鼠的防治作用

2型糖尿病伴高脂血症大鼠模型的复制同实施例1。将2型糖尿病大鼠按照血糖、血脂(TG、TC)水平随机分为模型组、格列美脲组(0.2mg/kg)、环丙贝特组(10mg/kg)、格列美脲+环丙贝特组(0.2mg/kg+10mg/kg)，每组15只，并设正常对照组，模型组和正常组给予等容量生理盐水。灌胃给药，每天1次，给药13周。收集24小时尿液，按试剂盒说明书测定尿MALB、α1-MG、尿肌酐。眼眶采血测血糖值及胰岛素含量，计算ISI，之后禁食12h，采血测血清TC、TG，测定血肌酐、血BUN，计算血肌酐清除率(Ccr)。处死大鼠后，采集主动脉样本，用图像分析法检测主动脉脂质斑块面积。

结果：与正常组比较，模型组大鼠出现多饮、多尿、多食，血糖、胰岛素水平升高，表明糖尿病模型建立成功，糖尿病大鼠出现胰岛素抵抗。格列美脲组大鼠空腹血糖显著降低，ISI增加，与模型组相比有显著性差异。环丙贝特与格列美脲合用，大鼠空腹血糖进一步降低，ISI增加，与格列美脲组相比有显著性差异，表明环丙贝特与格列美脲合用，可以显著协同降低血糖，增加机体对胰岛素的敏感性。见表7。

           表7格列美脲与环丙贝特合用对糖尿病伴血脂异常大鼠空腹血糖、

                              胰岛素含量及ISI的影响(x±s)

  组别  剂量  (mg/kg)  动物数  (只)  空腹血糖值  (mmol/L)  胰岛素含量   (mIU/L)     ISI  正常组  模型组  格列美脲  环丙贝特  格列美脲+  环丙贝特   -   -   0.2   10   0.2+10  15  14  13  13  15  4.9±0.8  16.6±4.7^**  10.2±2.6^▲▲    14.4±2.9  7.9±2.2^▲▲#  18.2±3.6  26.5±4.7^**  24.2±4.4  25.3±4.3  23.9±3.9  -4.45±0.07  -6.04±0.19^**  -5.46±0.14^▲▲    -5.86±0.18^▲    -5.20±0.25^▲▲##

与正常组比较，**P＜0.01；与模型组比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01；与格列美脲组比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01

表8格列美脲与环丙贝特合用对糖尿病伴血脂异常大鼠血脂的影响(x±s)

 组别  剂量  (mg/kg)  动物数  (只)  TC  (mmol/L)  TG  (mmol/L) 正常组 模型组 格列美脲 环丙贝特 格列美脲+环 丙贝特  -  -  0.2  10  0.2+10  15  14  13  13  15  1.82±0.84  10.04±2.04^**  9.23±1.94  8.44±1.56^▲    7.34±1.20^▲▲  0.63±0.12  2.23±0.54^**  2.20±0.62  1.70±0.24^▲▲    1.40±0.28^▲▲#

与正常组比较，**P＜0.01；与模型组比较，^▲▲P＜0.01，与环丙贝特组比较，^#P＜0.05

与正常组比较，模型组大鼠血TC、TG显著升高，环丙贝特组大鼠血TC、TG显著降低，与模型组相比有显著性差异；格列美脲与环丙贝特合用，大鼠血清TC、TG进一步降低，其效果优于格列美脲或环丙贝特单用组，表明格列美脲与环丙贝特合用可以进一步增强环丙贝特的降血脂作用。见表8。

与正常组比较，模型组大鼠尿MALB、α1-MG、血BUN显著升高，而血Ccr显著降低，表明糖尿病大鼠出现肾功能损害。与模型组相比，环丙贝特组、格列美脲组大鼠尿MALB、α1-MG、血BUN降低，血Ccr升高，环丙贝特与格列美脲合用，大鼠尿MALB、α1-MG、血BUN进一步降低，而血Ccr进一步升高，与格列美脲或环丙贝特组相比有显著性差异，表明环丙贝特与格列美脲合用可以增强对糖尿病大鼠肾功能的保护作用。见表9。

                   表9格列美脲与环丙贝特合用对糖尿病伴血脂异常大鼠

                      尿MALB、α1-MG、血Ccr、血BUN的影响(x±s)

  组别  剂量  (mg/kg)  动物数  (只)  MALB  (μg/24h)  α1-MG  (μg/24h)  血Ccr  (ml/min)  血BUN  (mmol/L) 正常组 模型组 格列美脲 环丙贝特 格列美脲+  环丙贝特  -  -  0.2  10   0.2+10   15  14  13  13   15   38.2±10.4  319.0±60.4^**  259.2±56.3^▲    269.7±48.8^▲     208.6±49.4^▲▲#   33.4±10.2  267.4±58.6^**  223.7±37.7^▲    245.6±36.8   188.4±34.2^▲▲#  1.34±0.28  0.72±0.24^**  0.83±0.20  0.88±0.19   1.14±0.22^▲▲#   4.58±1.32  7.74±2.13^*  6.56±1.78  7.01±2.10   5.68±1.90^▲

与正常组比较，**P＜0.01；与模型组比较，^▲▲P＜0.01；与环丙贝特组、格列美脲组比较，^#P＜0.05

肉眼观察，模型组大鼠主动脉壁斑块形成最严重；格列美脲组和环丙贝特组次之；格列美脲+环丙贝特组病变最轻；而正常对照组大鼠主动脉壁光滑无斑块，呈灰白色。格列美脲+环丙贝特组的大鼠主动脉壁斑块面积低于格列美脲组和环丙贝特组。见表10。

综上所述，格列美脲与环丙贝特合用，可以协同调节血脂、血糖异常，延缓靶器官损害，降低动脉粥样硬化斑块形成，全面控制心血管疾病危险因素。

表10格列美脲与环丙贝特灌胃12周对糖尿病伴高血脂大鼠动脉粥样硬化斑块的影响(x±s)

  组别  剂量(mg/kg)  动物数(只)  主动脉壁斑块面积(％)  正常组  模型组  格列美脲  环丙贝特  格列美脲+   环丙贝特  -  -  0.2  10   0.2+10   15  14  13  13   15   0±0  7.6±2.3^**  5.9±1.4^▲    5.6±1.2^▲▲     4.4±1.0^▲▲#

与正常组比较，**P＜0.01；与模型组比较，^▲▲P＜0.01；与环丙贝特组、格列美脲组比较，^#P＜0.05

实施例5格列美脲非诺贝特片的制备

处方：格列美脲                2g

      非诺贝特                300g

      乳糖                    50g

      微晶纤维素              50g

      低取代羟丙基纤维素      40g

      聚维酮水溶液            适量

      硬脂酸镁                1％

制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取格列美脲、非诺贝特，加入乳糖、微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮水溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2～3％，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，用压片机压制成1000片。

实施例6.格列美脲非诺贝特片的制备

处方：格列美脲                 4g

      微粒化非诺贝特           200g

      乳糖                     50g

      微晶纤维素               50g

      低取代羟丙基纤维素       40g

      聚维酮水溶液             适量

      硬脂酸镁                    1％

制备方法：同实施例5。

实施例7.格列喹酮非诺贝特片的制备

处方：格列喹酮                    30g

      非诺贝特                    300g

      微晶纤维素                  40g

      淀粉                        20g

      羧甲基淀粉钠                40g

      10％淀粉浆                  适量

      硬脂酸镁                    1％

制备方法：将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量格列喹酮、微粒化非诺贝、微晶纤维素、淀粉和羧甲基淀粉钠粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法压成1000片即得。

实施例8.格列喹酮非诺贝特胶囊的制备

处方：格列喹酮                 30g

      微粒化非诺贝特           200g

      微晶纤维素               60g

      羧甲基淀粉钠             40g

      聚维酮水溶液             适量

      硬脂酸镁                 适量

制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取格列喹酮、微粒化非诺贝特，加入微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮水溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入空心胶囊即得。

实施例9.格列美脲环丙贝特片的制备

处方：格列美脲                     2g

      环丙贝特                     100g

      微晶纤维素                   40g

  淀粉                        20g

  羧甲基淀粉钠                40g

  10％淀粉浆                  适量

  硬脂酸镁                    1％

制备方法：将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量格列美脲、环丙贝特、微晶纤维素、淀粉和羧甲基淀粉钠粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法压成1000片即得。

实施例10.格列美脲环丙贝特片的制备

处方：格列美脲                  4g

      环丙贝特                  200g

      微晶纤维素                40g

      淀粉                      20g

      羧甲基淀粉钠              40g

      10％淀粉浆                适量

      硬脂酸镁                  1％

制备方法：同实施例9。