甲磺酸帕珠沙星凝胶滴耳剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种甲磺酸帕珠沙星耳用凝胶滴耳剂，该制剂是以甲磺酸帕珠沙星为主要成分，辅以卡波姆、甘油、氢氧化钠、丙二醇以及灭菌注射用水或纯化水或蒸馏水制成。本发明还公开了上述甲磺酸帕珠沙星耳用凝胶滴耳剂的制备方法。本发明药物为新一代喹诺酮类合成抗菌药物，生物利用度高，在临床应用中可以减少用药量，延长投药间隔，减少全身吸收带来的全身不良反应，有利于提高患者的用药依从性。同时，本发明药物克服了老品种药品给患者带来的耐药性，解决了临床治疗耳部感染性疾病新药的急需。

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种治疗耳部感染的外用药物及其制备方法。

背景技术

喹诺酮类抗菌药是二十世纪七十年代开始研究开发的合成抗菌药，由于其对革兰氏阴性菌、阳性菌、衣原体、支原体、核杆菌等均有较强的杀菌作用，稳定性好，能制成多种剂型供临床使用而受到广泛关注，其中依诺沙星、环丙沙星和氧氟沙星等已成为临床广泛使用的抗菌药物。甲磺酸帕珠沙星是继上述药物之后日本富山化学公司(Toyama Chemical Crop.)开发的新型可供注射用的喹诺酮类抗菌药，于2002年4月在日本首次获准上市其注射剂，剂量为300mg或500mg，临床主要用于治疗革兰氏阴性、阳性菌引起的呼吸系统、泌尿系统、皮肤和软组织等感染。帕珠沙星甲磺酸盐是在喹诺酮骨架7位的C-C键上引入1-氨基环丙基，使该药既具备与以往的喹诺酮类抗菌药相当的抗菌活性，又大大降低了毒副作用，静脉注射时可达到较高的血药浓度。本品的作用机理与其它喹诺酮类抗菌药如环丙沙星、氧氟沙星、妥舒沙星等类似，它以细菌的DNA为作用靶点，通过抑制DNA拓扑异构酶II和IV的活性，使细菌的DNA无法形成超螺旋结构，导致细菌细胞无法分裂和增殖而死亡，帕珠沙星对从金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和绿脓杆菌分离的DNA螺旋酶的抑制活性的IC₅₀分别为32，0.88和14μg/ml。该药对细菌特有的DNA螺旋酶以及对人等哺乳动物拓扑异构酶II的阻断作用均具选择性。自1991年起进行的临床实验结果表明，该药为广谱抗菌药，对临床许多感染性疾病有良效，且未见特殊的不良反应及异常临床检查值。因此，可以认为，该药是能够有效对抗细菌感染的新一类的新喹诺酮类抗菌药。

帕珠沙星药效学实验表明：对革兰氏阳性菌，包括所有的链球菌、葡萄球菌、肠球菌等，本品对90％试验菌株的最小抑菌浓度为：0.2-100μg/ml；对革兰氏阴性菌，包括肠杆菌属和嗜血杆菌属，MIC₉₀值为0.025-3.13μg/ml；对假单疱菌属、黄杆菌属、不动杆菌属、产碱杆菌等MIC90值为0.05-50μg/ml；对厌氧菌，MIC90值为6.25-25μg/ml。本品体外抗菌活性与氧氟沙星、诺氟沙星相当或高2-32倍，比环丙沙星低2-16倍，比托氟沙星高1-8倍。小鼠经口给药，对革兰氏阳性菌及阴性菌引起的系统性、肺部、尿道等各种感染均有很好的疗效。对大多数小鼠感染模型，本品的体内抗菌活性相当于或高于氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星及托氟沙星。对革兰氏阳性菌引起的小鼠系统性、肺部感染，帕珠沙星的活性低于托氟沙星。对耐喹诺酮的粘质沙雷菌、假单疱菌引起的小鼠系统性感染，帕珠沙星的活性比以上提到的各产品高2-14倍。

药代动力学研究表明：健康志愿者单剂量口服本品200mg，给药0.9小时后血药浓度达到峰值，为3.0mg/L，半衰期t1/2为1.9小时，最大血浆药物浓度与AUC按给药剂量成比例增加，AUC 0-12为8.7mg.h/L，单剂量静脉注射帕珠沙星甲磺酸盐50、100、200和400mg后，其游离体的最大血浆药物浓度C_max为1.27、2.68、4.40和9.85mg/L，t_1/2β为1.9小时，尿回收率为90％。多剂量口服或静注本品后耐受性良好，无积蓄作用。

临床研究结果表明：帕珠沙星对呼吸道、泌尿系统细菌性感染以及皮肤、软组织、关节、眼科、外科、前列腺炎、某些性传染性疾病如淋球菌、衣原体感染、盆腔炎等均有效。重度慢性呼吸道感染患者，口服帕珠沙星300或500mg，2～3次/天，持续3～14天，临床有效率为75.1％，细菌清除率为69.2％。手术后感染患者，本品对轻度感染有效率为87.5％，对重度感染有效率为75％，对铜绿假单孢菌感染者的有效率为80％。日本进行的多中心临床实验：共1456位各种感染患者参加试验，多数患者每日接受的剂量为300mg或600mg。最后对1246位患者评价了本品的临床效果，表明帕珠沙星对大范围内各种感染的临床有效率是85.6％。其中，对肺炎有效率为87.1％；慢性支气管炎有效率是83.5％；复杂性膀胱炎有效率是83.1％；复杂性肾盂肾炎有效率是90％。对呼吸系统感染和泌尿系统感染总的有效率分别是82.0％和88.0％。2.6％的患者出现副作用，主要是轻微的胃肠道不适。这些结果表明：每日300mg或600mg帕珠沙星，对各种感染都有很好的临床效果，且本品易被大多数患者耐受。

另外，本品无致畸、致突变作用。一般药理学试验表明：本品在给药剂量范围内长期应用对中枢神经系统、消化系统、血液系统和泌尿系统等均无显著不良影响。在临床中本品耐受性良好，副作用发生较低，主要为轻度胃肠道反应(包括恶心、呕吐、厌实、上腹部疼痛等)，中枢神经系统症状的发生率较低为0.6％，未观察到药物诱发的光敏感性。

凝胶是一种特殊的分散体系，其中胶体颗粒或高聚物分子相互连接，搭成架子，形成空间网状结构，液体或气体充满在结构空隙中。其性质介于固体和液体之间，从外表看，它成固体状或半固体状，有弹性，但又和真正的固体不完全一样，其内部结构的强度往往有限，易于破坏。根据分散相质点的性质(刚性还是柔性)和形成结构时质点间连接的性质(结构的强度)，可分为刚性凝胶与弹性凝胶两大类。多数的无机凝胶，如二氧化硅、三氧化二铁、二氧化钛、五氧化二钒等属于前者；而柔性的线型高聚物分子形成的凝胶，如橡胶、明胶、琼脂等属于后者。也可将凝胶分为可逆凝胶与不可逆凝胶两大类。溶液剂凝胶又可分为：低分子溶液剂和高分子溶液剂，其中高分子溶液剂也是匀相，热力学稳定体系。但为粘稠性流动液体。

凝胶具有较强的膨胀作用。弹性凝胶由线型高分子构成，因分子链有柔性，故吸收或释出液体时很易改变自身的体积，其吸收液体使自身体积增大的现象称为膨胀作用。这种作用具有选择性，只能吸收对它来讲是亲合性很强的液体。其膨胀可以是有限的，也可以是无限的，与其内部结构连接的强度有关，改变条件也可使有限膨胀变成无限膨胀，即膨胀的结果是完全溶解和形成均相溶液。因此当凝胶应用于人体外用药时，可以产生一种很好的附着作用，可以使药物紧紧的附着在人体的外表层，充分发挥药物的效果。

目前我国上市的是帕珠沙星的静脉注射剂型，还未有口服制剂及外用制剂的上市。眼部及耳部感染疾病，如果使用注射剂型的抗感染药物，药物到达病灶部位较慢，因此不能很快的减轻病人痛苦，而且使用也极为不便，因此我们开发出一种外用的帕珠沙星凝胶滴耳剂，既利用了帕珠沙星抗菌谱广、抗菌效果好的优点，又充分发挥了凝胶剂型外用附着力强的特点。伴随着喹诺酮类抗菌药物抗菌谱的不断拓宽，该品种具有广泛的临床使用价值和广阔的市场前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种以甲磺酸帕珠沙星为主要成分，具有高效杀菌、作用时间长、药物不良反应低的凝胶滴耳剂。

本发明的另一目的是提供上述甲磺酸帕珠沙星凝胶滴耳剂的制备方法。

本发明提供的一种甲磺酸帕珠沙星耳用凝胶滴耳剂是以甲磺酸帕珠沙星为主要成分，辅以卡波姆、甘油、氢氧化钠、丙二醇以及灭菌注射用水或纯化水或蒸馏水制成。

组成上述甲磺酸帕珠沙星耳用凝胶滴耳剂的各组分的重量百分数含量为：

甲磺酸帕珠沙星                   0.05～0.7％

卡波姆                           0.1～1.0％

氢氧化钠                         0.04～0.4％

丙二醇                           3.0～8.0％

甘油                             20.0～30.0％

余量为灭菌注射用水或纯化水或蒸馏水。

上述甲磺酸帕珠沙星的通用名为甲磺酸帕珠沙星，英文名称为Pazufloxacin Mesilate，汉语拼音名：Jiahuangsuan Pazhushaxing，分子式为C₁₆H₁₅FN₂O₄·CH₄SO₃，化学名为(S)-(-)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并恶嗪-6-羧酸甲磺酸盐；卡波姆的英文明为Carbomer；甘油的英文名为Glycerol；丙二醇的英文名为Propylene Glycol；纯化水的英文名为PurifiedWater；注射用水Water for Injection。

本发明提供的一种甲磺酸帕珠沙星耳用凝胶滴耳剂的制备方法，包括下列步骤：

(1)将卡波姆与甘油混合，搅拌使其溶解；

(2)氢氧化钠用水溶解；

(3)将所配制的氢氧化钠溶液加入卡波姆甘油溶液，边加边搅拌，搅拌均匀后即得透明凝胶基质；

(4)取甲磺酸帕珠沙星，用水溶解，再加入丙二醇，搅拌使其混合均匀，制成混合液；

(5)将甲磺酸帕珠沙星溶液与凝胶基质混合研磨至均匀，水加至全量；

(6)调节PH值至5.5～6.5之间；

(7)微孔滤膜抽滤；

(8)将上述抽滤后的液体进行检验，合格后，再进行灌装即得滴耳剂。

本发明药物为新一代喹诺酮类合成抗菌药物，在临床应用中可以减少用药量，延长投药间隔，减少全身吸收带来的全身不良反应，有利于提高患者的用药依从性。同时，本发明药物克服了老品种药品给患者带来的耐药性，解决了临床治疗耳部感染性疾病新药的急需。

具体的实施方式

下面结合最佳的实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于以下实施例。

实施例1

取卡波姆1.0g，加入200ml甘油混合，搅拌使其溶解；取氢氧化钠0.4g用蒸馏水溶解；将所配制的氢氧化钠溶液加入卡波姆甘油溶液，边加边搅拌，搅拌均匀后即得透明凝胶基质；取甲磺酸帕珠沙星0.5g，用蒸馏水溶解，再加入丙二醇50ml，搅拌使其混合均匀，制成混合液；将甲磺酸帕珠沙星溶液与凝胶基质混合研磨至均匀，用蒸馏水加至1000ml；用稀盐酸或氢氧化钠溶液调节PH值至5.5～6.5之间；0.22μm的微孔滤膜抽滤；将上述抽滤后的液体进行检验，合格后，再进行灌装即得本发明的滴耳剂。

实施例2

取卡波姆5.0g，加入250ml甘油混合，搅拌使其溶解；取氢氧化钠2.0g用蒸馏水溶解；将所配制的氢氧化钠溶液加入卡波姆甘油溶液，边加边搅拌，搅拌均匀后即得透明凝胶基质；取甲磺酸帕珠沙星3.5g，用蒸馏水溶解，再加入丙二醇65.0ml，搅拌使其混合均匀，制成混合液；将甲磺酸帕珠沙星溶液与凝胶基质混合研磨至均匀，用蒸馏水加至1000ml；用稀盐酸或氢氧化钠溶液调节PH值至5.5～6.5之间；0.22μm的微孔滤膜抽滤；将上述抽滤后的液体进行检验，合格后，再进行灌装即得本发明的滴耳剂。

实施例3

取卡波姆10.0g，加入300ml甘油混合，搅拌使其溶解；取氢氧化钠4.0g用蒸馏水溶解；将所配制的氢氧化钠溶液加入卡波姆甘油溶液，边加边搅拌，搅拌均匀后即得透明凝胶基质；取甲磺酸帕珠沙星7.0g，用蒸馏水溶解，再加入丙二醇80.0ml，搅拌使其混合均匀，制成混合液；将甲磺酸帕珠沙星溶液与凝胶基质混合研磨至均匀，用蒸馏水加至1000ml；用稀盐酸或氢氧化钠溶液调节PH值至5.5～6.5之间；0.22μm的微孔滤膜抽滤；将上述抽滤后的液体进行检验，合格后，再进行灌装即得本发明的滴耳剂。

动物药效学试验

1、对家兔细菌性耳道炎的治疗作用

试药与动物：本发明提供的甲磺酸帕珠沙星凝胶滴耳剂(自制，批号为050701，25mg/5ml/支)；对照品为复方氧氟沙星滴耳液(广州东康制药厂，批号为050601)。新西兰家兔(雄雌均可)，体重1.8～2.2kg，共30只(中山大学实验动物中心提供，粤检证字2001 A033)。

病原体：金黄色葡萄球菌(CMCC(B)26003)、大肠埃希菌(CMCC(B)44102)，均来自中国医学细菌保藏中心。

动物模型：用4号针头将家兔外耳道划一“十”字(以见血为度)后，向大白兔耳道内滴入金黄色葡萄球菌(2.0×10⁶CFU/ml)和大肠杆菌(2.0×10⁶CFU/ml)混合液，每种细菌滴入量均为每1.0kg体重0.25ml。7天后取大白兔耳道液(即耳根分泌物)作细菌培养检查，将细菌培养结果为阳性(最少要有1种细菌培养为阳性)的感染模型大白兔随机分为3组，每组8只。

分组与给药方法：甲磺酸帕珠沙星凝胶滴耳剂(受试药)与复方氧氟沙星滴耳液(对照药)浓度相同，每组8只大白兔，剂量5次/d，1～2滴/次(注意不要滴在耳外)，连续7d。

观察指标：(1)第8天用湿的灭菌棉签拭擦耳道，进行涂片和细菌培养鉴定，两次鉴定结果均为阴性则判定为病原体转阴。

病原体检出率(％)＝用药后检出细菌兔耳数/用药前检出细菌兔耳数×100％

(2)第8天，用耳内窥镜观察各组家兔耳膜、耳道、耳根有无充血、水肿、红肿、分泌物等现象和病变程度。

  -  无明显病理变化  +  有一个部位出现充血、水肿或红肿  ++  有两个部位出现充血、水肿或红肿，或可见分泌物  +++  有两个以上部位出现充血、水肿或红肿，且可见大量分泌物

试验结果：

(1)对细菌检出率的影响

由表1结果可见家兔经用药后，甲磺酸帕珠沙星凝胶滴耳剂和复方氧氟沙星滴耳液细菌检出耳数明显小于未用药的模型组，甲磺酸帕珠沙星凝胶滴耳剂更为明显，提示两药物对家兔外耳道细菌均有较强的清除作用。

表1甲磺酸帕珠沙星凝胶滴耳剂对耳道炎家兔细菌检出数的影响(n＝16)

  组别  用药前检出细菌  兔耳数(只)  用药后检出细菌  兔耳数(只)  病原检出除率  (％)  模型组  15  12  80.0  试验组  16  2  12.5**  阳性药物组  15  5  33.3*

注：与模型组比较*＜0.05，**p＜0.01

(2)对耳道组织的影响

由表2结果可看出接种细菌未经治疗的模型组家兔大部分耳膜、耳道、耳根均出现不同程度的红肿、水肿或分泌物，用药组动物有少数动物出现近似症状，但反应均较轻，通过X²检验结果显示用药组与对照组有明显差异，提示甲磺酸帕珠沙星凝胶滴耳剂和复方氧氟沙星滴耳液对家兔细菌性耳道炎有明显的治疗作用，其中甲磺酸帕珠沙星凝胶滴耳剂效颗更为明显。

表2甲磺酸帕珠沙星凝胶滴耳剂对耳道炎家兔耳道病理变化的影响(n＝16)

  组别  耳膜、耳道、耳根变化  -  +  ++  +++  模型组  5  4  6  1  试验组  13  2  1  0*  阳性药物组  11  2  3  0*

注：与模型组比较*＜0.05，**p＜0.01