甲磺酸齐拉西酮的水溶液型药物制剂

摘要

甲磺酸齐拉西酮的水溶液型药物制剂，由有效量的5－[2－[4－(1，2－苯并异噻唑－3－基)－1－哌嗪基]－乙基]－6－氯－1，3－二氢－吲哚－2－酮甲磺酸盐无水物、至少一种药学可接受的多元醇的水溶液为溶剂，及药学可接受的辅助成分组成，可优先但并非仅限于作为水针型注射药物制剂，且制备方便，并能大幅度降低药物成本，有利于患者的选择使用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种以5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基]-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮甲磺酸盐(Ziprasidone Mesylate，甲磺酸齐拉西酮)作为有效药物成分的水溶液型的药物制剂，特别和优先但并非仅限于制成为水针型注射药物制剂。

背景技术

5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基]-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮甲磺酸盐无水物(Ziprasidone Mesylate，甲磺酸齐拉西酮)是一种重要的抗精神病药物，主要用于精神分裂症或分裂情感性精神病的治疗。对精神分裂症或分裂情感性精神障碍者具有很好的抗精神病作用，并有较好的抗焦虑作用。其中的注射剂药物能很好地控制精神病的急性症状，并已在美国、欧洲等正式使用。公告号CN 1092658C和CN 1091769C分别介绍了甲磺酸齐拉西酮三水合物和二水合物的制备及其作为多巴胺D₂拮抗药物的用途。

由于各种形式的甲磺酸齐拉西酮化合物都是疏水性物质，例如包括其无水化合物及各种三水合物和二水合物晶体的水溶性都很小，因此目前使用的该甲磺酸齐拉西酮注射药物仅为冻干粉针的剂型，如上述两文献所介绍，采用将甲磺酸齐拉西酮三水合物或二水合物与β-环糊精磺丁基醚(SBECD)形成包合复合物形式制成的冻干粉针，使用时以注射用水溶解。但是，该冻干粉针中使用的SBECD比例量非常大。例如，一支含甲磺酸齐拉西酮仅20mg的冻干粉针中需添加的SBECD达294mg，即SBECD在该制剂中的使用量是有效成分甲磺酸齐拉西酮的12倍。另一方面，由于SBECD的价格昂贵，大量使用而导致的药物成本剧增，也是影响患者使用的一个重要因素。

发明内容

鉴于上述情况，本发明将提供一种将有效药物成分5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基]-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮甲磺酸盐无水物(Ziprasidone Mesylate，甲磺酸齐拉西酮)溶于意外地发现的优良溶剂中而得到的新形式的水溶液型药物制剂，且制备方便，并能大幅度降低药物成本。其不仅可优先作为常规水针型的注射药物制剂，同样也能作为包括如口服液等在内的其它形式的水溶液药物制剂，或是将该甲磺酸齐拉西酮无水物水溶液进一步用于成其它适当形式药物的制备，有利于患者的选择使用。

如上述，本发明的甲磺酸齐拉西酮的水溶液型药物制剂是以5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基]-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮甲磺酸作为有效药物成分，其中采用由有效量的5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基]-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮甲磺酸盐无水物、至少一种药学可接受的多元醇的水溶液为溶剂，及药学可接受的辅助成分组成的形式。

上述所说的甲磺酸齐拉西酮无水物的制备，可以参照前述专利文献的方法。可在本发明溶解溶剂中使用的多元醇的选择范围较广，例如常用C₃～C₆的范围中的1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丙三醇、、C₅～C₆的多种糖类化合物，如葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇等，以及低级多元醇的聚合物，如聚乙二醇、泊洛沙姆等水溶性的多元醇高聚物和/或共聚物，以及如多元醇型表面活性物质等。

试验显示，在这些多元醇化合物中，目前最有开发价值的可优选1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丙三醇，其中特别是体积含量为50％～80％的丙二醇或丙三醇水溶液，以及C₅～C₆的糖类化合物(例如注射剂中已最为广泛使用的甘露醇、山梨醇、葡萄糖)。

上述具有优良溶解性能的多元醇水溶液中，所说的该多元醇可以单独使用一种，但如能同时使用两种或两种以上的不同多元醇化合物，对于甲磺酸齐拉西酮无水物的溶解还可以起到意想不到的助溶效果。例如，在体积含量为40％～80％的1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、或丙三醇水溶液中，同时还加入适当比例的C₅～C₆中的一种糖类化合物成分所组成的混合多元醇水溶液(例如溶剂中重量/体积浓度为1％～10％的糖类化合物成分)。相关的试验结果还显示，在采用这种方式时，在40％～80％，优选为60％～70％的1，2-丙二醇(或1，3-丙二醇)、丙三醇水溶液中，含有重量/体积含量为1％～10％，优选为2％～5％的C₅～C₆的糖类化合物(可优选葡萄糖)，是可以取得令人满意和理想的效果的。

进一步的研究还发现，在本发明上述甲磺酸齐拉西酮的水溶液型药物制剂中，即使有微量的金属离子存在，都会显著影响产品的色泽和/或质量的稳定。因此在本发明上述的药物中如果能进一步适量使用一些药学可接受的包括金属离子掩蔽剂在内的辅助成分，将这些残存的微量金属离子掩蔽后，即使经强光照射、高温试验、加速稳定性试验和长期稳定性等试验考察，都显示出其在保证产品色泽和提高质量稳定性方面可以产生显著的效果，并且其工艺的重现性良好，产品的质量稳定可控。其中所说的金属离子掩蔽剂可以为如乙二胺四乙酸、枸橼酸、或其相应的盐类化合物等药学中可接受的常用金属离子掩蔽剂成分。这些金属离子掩蔽剂的使用量，一般可控制其在药物溶液中的重量/体积含量为0.001～0.5％。

本发明上述注射药物的制备较为简单，将选择的单一的或混合均匀的混合多元醇水溶液与需要量的甲磺酸齐拉西酮无水物常温或加热下搅拌溶解，必要时再加入所说的金属离子掩蔽剂成分并使成均相溶液，滤除固型物并经活性碳或微孔过滤等常规去除热原后，将药液中有效药物成分的含量调节至所需浓度，灌封、灭菌即可。

以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

具体实施方式

有效药物成分甲磺酸齐拉西酮无水物的制备，可以参照前述专利文献方法，或采用下述参考例方法得到。

参考例  甲磺酸齐拉西酮无水物的制备

将1公斤5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基]-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮(Ziprasidone)加入60L四氢呋喃中，搅拌升温至回流，待固体全部溶解后，加入等当量的无水甲磺酸，继续回流1小时，冷却，析出结晶。抽滤，将滤饼于70-80℃真空干燥，得到约1公斤产物。经HPLC分析测定，产品纯度≥99％，卡氏法测定水分≤0.5％。供下述各例使用，并均简称为甲磺酸齐拉西酮而不再逐一标明甲磺酸齐拉西酮无水物。

实施例1

取不同浓度丙三醇、1，2-丙二醇的水溶液各10ml为溶剂，取5份，分别加入甲磺酸齐拉西酮至不溶，测试在不同溶剂中的溶解性能。实验结果见表1。

表1 不同浓度溶剂对甲磺酸齐拉西酮的溶解性实验结果

  多元醇溶液的浓度(v/v)  40％  50％  60％  70％  80％  丙三醇中的溶解度(mg/ml)  11.5  15.2  18.1  20.5  24.6  丙二醇中的溶解度(mg/ml)  10.5  14.2  16.1  17.5  22.6

分别取60％和70％的1，2-丙二醇水溶液各10ml，并分别都按0.1g、0.25g、0.5g、0.75和1.0g的量加入葡萄糖混合均匀后，再分别加入甲磺酸齐拉西酮至不溶止，进行混合多元醇溶液的溶解性能试验。实验结果见表2。

表2  葡萄糖对甲磺酸齐拉西酮的增溶实验结果

  葡萄糖加入量  0.1g  0.25g  0.5g  0.75g  1.0g  60％丙二醇+葡萄糖中的溶解度(mg/ml)  17.5  20.8  24.5  27.7  28.6  70％丙二醇+葡萄糖中的溶解度(mg/ml)  21.6  23.8  27.5  32.4  33.7

表1和表2的结果显示，在70％的1，2-丙二醇水溶液中加入5％的葡萄糖后，甲磺酸齐拉西酮的溶解度由加入前的17.5mg/ml提高至27.5mg/ml；在60％的1，2-丙二醇水溶液中加入5％的葡萄糖后，甲磺酸齐拉西酮的溶解度从16.1mg/ml提高至24.5mg/ml。因此，不同多元醇化合物的混合溶液对甲磺酸齐拉西酮的可有显著的增溶效果，其中来源方便、价廉而被最为广泛使用的1，2-丙二醇(或1，3-丙二醇)、丙三醇及葡萄糖，可以作为本发明药物中首选的溶剂组合形式。其中，又由于丙二醇粘度较丙三醇小，流动性比丙三醇流动性好，故选择60％～70％的丙二醇更为适宜。

实施例2各种羟基化合物对甲磺酸齐拉西酮的增溶作用

1.葡萄糖对甲磺酸齐拉西酮的增溶作用

制取葡萄糖的饱和水溶液，并将其定义为100％溶剂。取该100％溶剂及分别加水制成的相应25％、50％、75％浓度的溶剂，将甲磺酸齐拉西酮分别加入上述溶液中制成其饱和溶液。滤除未溶解的甲磺酸齐拉西酮，取滤液制成相应的样品溶液，用HPLC法分别测定上述各饱和溶液中甲磺酸齐拉西酮的溶解度。结果见表3

表3  葡萄糖对甲磺酸齐拉西酮的增溶作用

  溶剂浓度  溶解度  (mg/100ml)  与0％比较的溶解度增加  (mg/100ml)  溶解度增加比例  (％)  0％(纯水)  47.97  0  0  25％  85.8  37.83  78.86  50％  136.44  88.47  184.43  75％  105.42  57.45  119.76  100％  83.15  35.18  73.34

表3结果显示，葡萄糖水溶液对甲磺酸齐拉西酮有增溶作用。随葡萄糖浓度的增加，甲磺酸齐拉西酮的溶解度增大，葡萄糖浓度增加至50％时为最大；葡萄糖溶液浓度继续增加，甲磺酸齐拉西酮的溶解度降低；当葡萄糖溶液浓度增至饱和仍对甲磺酸齐拉西酮有增溶作用。

2.蔗糖对甲磺酸齐拉西酮的增溶作用

取蔗糖150g，加水溶解并稀释至250ml，制成蔗糖溶液，并将此蔗糖溶液定义为100％溶剂。取此100％溶剂及分别加水制成的相应的25％、50％、75％、90％浓度的溶剂。将甲磺酸齐拉西酮分别加入上述溶液中制成甲磺酸齐拉西酮的饱和溶液。滤除未溶解的甲磺酸齐拉西酮，取滤液制成相应的样品溶液，用HPLC法分别测定上述各饱和溶液中甲磺酸齐拉西酮的溶解度。结果见表4

表4  蔗糖对甲磺酸齐拉西酮的增溶作用

  溶剂浓度  溶解度  (mg/100ml)  与0％比较的溶解度增加  (mg/100ml)  溶解度增加比例  (％)  0％(纯水)  47.97  0  0  25％  74.51  26.54  55.33  50％  103.82  55.85  116.43  75％  132.64  84.67  176.51  90％  118.22  70.25  146.45  100％  106.87  58.90  122.79

表4结果显示，蔗糖水溶液对甲磺酸齐拉西酮有增溶作用。随蔗糖浓度的增加，甲磺酸齐拉西酮的溶解度增大，蔗糖浓度增加至75％时为最大；蔗糖溶液浓度继续增加，甲磺酸齐拉西酮的溶解度降低；当蔗糖溶液浓度增至定义的100％溶剂仍对甲磺酸齐拉西酮有增溶作用。

3.乳糖对甲磺酸齐拉西酮的增溶作用

取乳糖加水制成乳糖饱和溶液，并将此乳糖溶液定义为100％溶剂。取此100％溶剂及分别加水制成的25％、50％、75％、90％浓度的溶剂，将甲磺酸齐拉西酮分别加入上述溶液中制成甲磺酸齐拉西酮的饱和溶液。滤除未溶解的甲磺酸齐拉西酮，取滤液制成相应的样品溶液，用HPLC法分别测定上述各饱和溶液中甲磺酸齐拉西酮的溶解度。结果见表5

表5  乳糖对甲磺酸齐拉西酮的增溶作用

  溶剂浓度  溶解度  (mg/100ml)  与0％比较的溶解度增加  (mg/100ml)  溶解度增加比例  (％)  0％(纯水)  47.97  0  0  25％  56.82  8.85  18.45  50％  63.7  15.73  32.79  75％  70.14  22.17  46.21  90％  76.39  28.42  59.25  100％  81.46  33.49  69.81

表5结果显示，乳糖水溶液对甲磺酸齐拉西酮有增溶作用。随乳糖浓度的增加，甲磺酸齐拉西酮的溶解度增大，当乳糖溶液的浓度增至定义的100％时甲磺酸齐拉西酮的溶解度最大。

4.甘露醇对甲磺酸齐拉西酮的增溶作用

取甘露醇17.5g加水80g制成饱和溶液，并将此甘露醇饱和溶液定义为100％溶剂。取100％溶剂及加水制成的相应25％、50％、75％、90％浓度的溶剂。将甲磺酸齐拉西酮分别加入上述溶液中制成甲磺酸齐拉西酮的饱和溶液。滤除未溶解的甲磺酸齐拉西酮，取滤液制成相应的样品溶液，用HPLC法分别测定上述各甲磺酸齐拉西酮的饱和溶液的溶解度。结果见表6

表6  甘露醇对甲磺酸齐拉西酮的增溶作用

  溶剂浓度  溶解度  (mg/100ml)  与0％比较的溶解度增加  (mg/100ml)  溶解度增加比例  (％)  0％(纯水)  47.97  0  0  25％  69.33  21.36  44.53  50％  92.17  44.20  92.14  75％  112.26  64.29  134.02  100％  128.69  80.72  168.27

表6结果显示，甘露醇溶液对甲磺酸齐拉西酮有增溶作用。随甘露醇浓度的增加，甲磺酸齐拉西酮的溶解度增大，当甘露醇溶液浓度增至为定义的100％溶剂时，甲磺酸齐拉西酮的溶解度最大。

5.山梨醇对甲磺酸齐拉西酮的增溶作用

取山梨醇20g加水80g制成山梨醇溶液，并将此乳糖溶液定义为100％溶剂。取此100％溶剂及加水制成的相应25％、50％、75％、90％浓度的溶剂。将甲磺酸齐拉西酮分别加入上述溶液中制成甲磺酸齐拉西酮的饱和溶液。滤除未溶解的甲磺酸齐拉西酮，取滤液制成相应的样品溶液，用HPLC法分别测定上述各甲磺酸齐拉西酮的饱和溶液的溶解度。结果见表7。

表7  山梨醇对甲磺酸齐拉西酮的增溶作用

  溶剂浓度  溶解度  (mg/100ml)  与0％比较的溶解度增加  (mg/100ml)  溶解度增加比例  (％)  0％(纯水)  47.97  0  0  25％  115.17  67.20  140.09  50％  161.81  113.84  237.32  75％  195.30  22.17  307.13  90％  178.38  147.33  271.86  100％  157.43  109.46  228.18

表7的结果显示，山梨醇溶液对甲磺酸齐拉西酮有增溶作用。随山梨醇浓度的增加，甲磺酸齐拉西酮的溶解度增大，当山梨醇溶液浓度增至相应定义浓度的75％时，甲磺酸齐拉西酮的溶解度最大，当山梨醇溶液浓度增至定义的100％溶剂仍对甲磺酸齐拉西酮有增溶作用。

实施例3

在上述溶于60％丙二醇的甲磺酸齐拉西酮无水物水溶液中加入为药液总量0.005％、0.01％与0.02％(w/v)的EDTA-2钠作为金属离子掩蔽剂后，与不使用EDTA-2钠的药物溶液进行平行对照实验。实验方法：将两类药物溶液都置100℃沸水中煮沸后，分别于10分钟、30分钟、1小时、2小时取样，分别测定其外观色泽，有关物质，结果见表8和表9。可以看出，EDTA-2钠的加入可以显著稳定药物溶液的色泽和提高质量的稳定性。以枸橼酸作为金属离子进行的稳定性试验结果与之类似。表明甲磺酸齐拉西酮无水物水溶液中加入金属离子掩蔽剂后，可以有显著稳定药物溶液的色泽和提高质量的稳定性的作用。

表8  EDTA-2钠对药物溶液色泽改变情况实验结果

  EDTA-2钠加入量  0  0.005％  0.01％  0.02％  时间(0分钟)  ＜橙黄3号色  ＜橙黄3号色  ＜橙黄3号色  ＜橙黄3号色  时间(10分钟)  ＞橙黄3号色  ＜橙黄3号色  ＜橙黄3号色  ＜橙黄3号色  时间(30分钟)  ＞橙黄5号色  ＜橙黄3号色  ＜橙黄3号色  ＜橙黄3号色  时间(1小时)  ＞橙黄8号色  ＞橙黄3号色  ＜橙黄3号色  ＜橙黄3号色  时间(2小时)  ＞橙黄10号色  ＞橙黄4号色  ＜橙黄3号色  ＜橙黄3号色

表9  EDTA-2钠对药物溶液中甲磺酸齐拉西酮含量变化的影响实验结果

  EDTA-2钠加入量  0  0.005％  0.01％  0.02％  时间(0分钟)  99.8％  99.8％  99.8％  99.8％  时间(10分钟)  97.8％  99.6％  99.8％  99.8％  时间(30分钟)  92.3％  99.3％  99.6％  99.8％  时间(1小时)  85.0％  98.2％  99.5％  99.6％  时间(2小时)  71.6％  96.6％  99.2％  99.4％

实施例4

药物组成：甲磺酸齐拉西酮无水物     10g

          1，2-丙二醇              600ml

          注射用水                 400ml

          葡萄糖                   50g

          EDTA二钠                 0.1g

          共制成                   1000支。

制备方法：将上述比例量的丙二醇、注射用水和葡萄糖置2000ml烧杯中，加热至50℃，加入注射剂用活性炭4.0g搅拌后保温0.5小时，用4号砂芯过滤器趁热过滤，滤液即为空白溶液。

取上述比例量的甲磺酸齐拉西酮无水物约11.0g，加入处方量的空白溶液1000ml，搅拌至溶解，加入处方配比的EDTA-二钠和注射剂用活性炭2.0g，保温0.5小时，用4号砂芯过滤器趁热过滤。待续滤液冷却后，取样测定其含量，根据所测含量的实际值补加空白溶液至相当于甲磺酸齐拉西酮无水物含量为规定的10g/1000ml。混匀得半成品，取样，检查合格后灌装，熔封。将熔封好的安瓿于100℃流通蒸汽灭菌30分钟，包装，检查，得到相应的水针型注射制剂药物。

对本例的甲磺酸齐拉西酮无水物水针药物制剂进行的稳定性考察试验显示，在2年内质量稳定，试验结果如表5所示。表5中的“标示含量”为注射液中甲磺酸齐拉西酮无水物的含量，“有关物质”为甲磺酸齐拉西酮无水物的分解、降解物等杂质成分。

表5  甲磺酸齐拉西酮无水物水针型药物的长期稳定性试验结果

  试验编号  时间  (月)  外观色泽  pH值  澄明度  标示含量  (％)  有关物质  (％)  010210  0  ＜橙黄3号色  3.1  澄明  99.8  0.47  6  ＜橙黄3号色  3.2  澄明  100.5  0.40  12  ＜橙黄3号色  3.3  澄明  101.1  0.32  24  ＜橙黄3号色  3.2  澄明  100.2  0.33  010211  0  ＜橙黄3号色  3.2  澄明  102.1  0.39  6  ＜橙黄3号色  3.2  澄明  100.3  0.41  12  ＜橙黄3号色  3.3  澄明  100.3  0.37  24  ＜橙黄3号色  3.2  澄明  100.6  0.36  010212  0  ＜橙黄3号色  3.1  澄明  99.4  0.42  6  ＜橙黄3号色  3.2  澄明  99.6  0.38  12  ＜橙黄3号色  3.3  澄明  99.5  0.36  24  ＜橙黄3号色  3.0  澄明  100.1  0.32

对上述的甲磺酸齐拉西酮无水物水针药物进行了下述的安全性试验研究，包括全身用药的过敏性、肌肉刺激性试验，均符合规定要求。

一、取豚鼠，甲磺酸齐拉西酮的水溶液型药物制剂隔日腹腔注射一次，结果显示：该药无致敏作用，临床使用安全。

二、取健康日本家兔4只，分别注射本例的甲磺酸齐拉西酮注射液1ml，并注射同容积的生理盐水为对照。结果表明，给药侧和对照侧肌肉注射局部均无充血、水肿、变性、坏死等刺激现象，病理检查组织切片显示：给药组及空白对照组肌肉组织结构未见明显异常改变。

三、对上述的甲磺酸齐拉西酮无水物水针药物制剂分别在中南大学精神卫生研究所、重庆医科大学附属第一医院、重庆市精神卫生中心及昆明医学院第一附属医院进行的II期双盲双模拟临床试验，结果表明该药物是一种安全有效的抗精神病药物。