2－取代丙二酸钙盐的制备方法及钙盐的用途

摘要

本发明公开了一种2－取代丙二酸钙盐的制备方法及钙盐的用途。该方法的反应式如右图，式III式II其中R为噻吩－3－基或苯基；在含有式III化合物的水溶液中加入含钙离子的水溶液使其置换成钙盐析出，过滤、干燥即得到纯度为99％以上的式II化合物固体；化合物III与钙离子的摩尔比范围为1∶1～1.5；成盐时pH控制范围为6.3～7.0；成盐时的温度范围为0～40℃。采用2－取代丙二酸钙盐来制备2－(噻酚－3)丙二酸或2－苯基丙二酸。本发明使用有机溶剂用量少、回收或浓缩的时间短、产品的纯度高、工艺操作比较简便。

说明书

技术领域

本发明涉及获得高纯度的2-取代丙二酸钙盐的制备方法及钙盐的用途。

背景技术

2-取代丙二酸如2-(噻酚-3)丙二酸或2-苯基丙二酸为广谱半合成青霉素类抗生素，如替卡西林或羧苄青霉素的重要中间体，如式I所示，其中R为噻吩-3-基或苯基。

式I

目前式I化合物通常采用2-取代的氰乙酸酯或2-取代的丙二酸酯经碱水解、酸化、提取和纯化的方式来制得(European Patent 21645；US Patent 3502656)。因式I化合物水溶性很大，对热和酸比较敏感，容易分解，若用溶剂提取法来制备主要存在着以下的缺点：(a)需要大量的有机溶剂从水解水溶液中提取式I化合物；(b)长时间的回收、浓缩溶剂时会有少量的式I化合物分解产生单酸化合物，影响产品的纯度；(c)若想得到高纯度的式I化合物，采用US Patent 3502656中的方法来精制，需用到毒性大的苯作溶剂；而采用European Patent 21645中所述的方法需要用到大量的乙醚和二氯甲烷做溶剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种2-取代丙二酸钙盐的制备方法及钙盐的用途。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一、一种2-取代丙二酸钙盐的制备方法：

1、该方法的反应式如下：

式III               式II

其中R为噻吩-3-基或苯基；

在含有式III化合物的水溶液中加入含钙离子的水溶液使其置换成钙盐析出，过滤并干燥即得到纯度为99％以上的式II化合物固体；化合物III与钙离子的摩尔比范围为1∶1～1.5；成盐时pH控制范围为6.3～7.0；成盐时的温度范围为0～40℃。

2、所述的式III化合物中的X+包括含碱金属盐或胺/氨盐。如：二钠盐、二钾盐或二胺/氨盐等；优选二钠或二钾盐。

3、所述的含钙离子的水溶性盐包括含钙的无机盐或有机盐。如：氯化钙、溴化钙或乙酸钙等；优选氯化钙。

二、2-取代丙二酸钙盐的用途：

1、其用途为：

采用2-取代丙二酸钙盐来制备对应酸：2-(噻酚-3)丙二酸或2-苯基丙二酸

式II                   式I

其中R为噻吩-3-基或苯基；其包括：

在式II化合物和有机溶剂的混合溶液中加入无机酸使其钙盐转化成相应的酸，过滤、分去水层、有机层经无水硫酸镁干燥后浓缩结晶即得到式I化合物的固体；化合物II与有机溶剂用量比例范围为1∶5～10；成酸时的温度范围为0～30℃。

2、II化合物转化成式I化合物时所采用的有机溶剂为低沸点的醇类、酮类或醚类等。如：甲醇、丙酮或乙醚等。优选丙酮或甲醇。

3、II化合物转化成式I化合物时所用的无机酸为盐酸、硫酸、溴氢酸或磷酸等。优选盐酸或硫酸。

本发明与背景技术相比具有的有益效果是：

1)通过把水解液中式III化合物用钙离子直接转成水溶性很小的式II化合物(钙盐)析出，采用过滤分离，革除了以往用大量有机溶剂提取分离的过程，使得分离工艺操作简单、适合于工业化生产；

2)由于钙盐在水溶液中的溶解度小的特点，有效地分离了大量不能形成钙盐沉淀的杂质，因此所得到的钙盐具有99％以上的纯度；

3)采用具有99％以上纯度的钙盐转成式I化合物时有机溶剂用量少，使得回收或浓缩溶剂的时间大大缩短，有效防止了产品的分解，从而可得到高纯度式I化合物。

所用式III化合物的水解溶液可用本领域已知方法制备，如EuropeanPatent 21645；和US Patent 3502656所述方法。

具体实施方式

一、2-噻酚丙二酸钙盐的制备

实施例1：

48.4g(0.2mol)的2-噻酚丙二酸二乙酯加入到120g的20％氢氧化钾水溶液中，在90-95℃保温水解1-2小时，以TLC(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)显示原料斑点基本消失为反应终点。加入65mL水并冷却到5℃加浓盐酸调pH至6.5，加入0.24mol的氯化钙水溶液析出大量固体。过滤，水和甲醇洗滤饼，干燥得2-噻酚丙二酸钙白色粉末状固体39.9g，收率89％，纯度99.2％。

实施例2：

48.4g(0.2mol)的2-噻酚丙二酸二乙酯加入到120g的20％氢氧化钾水溶液中，在90-95℃保温水解1-2小时，以TLC(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)显示原料斑点基本消失为反应终点。加入65mL水并冷却到40℃加浓盐酸调pH至7.0，加入0.2mol的氯化钙水溶液析出大量固体。过滤，水和甲醇洗滤饼，干燥得2-噻酚丙二酸钙白色粉末状固体30.6g，收率68.3％，纯度99.3％。

实施例3：

48.4g(0.2mol)的2-噻酚丙二酸二乙酯加入到100g的20％氢氧化钠水溶液中，在90-95℃保温水解2-4小时，以TLC(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)显示原料斑点基本消失为反应终点。加入65mL水并冷却到0℃加浓盐酸调pH至6.3，加入0.3mol的氯化钙水溶液析出大量固体。过滤，水和甲醇洗滤饼，干燥得2-噻酚丙二酸钙白色粉末状固体37.5g，收率83.7％，纯度99.1％。

实施例4：

39g(0.2mol)的2-噻酚氰乙酸乙酯加入到420mL的20％氢氧化钠水溶液中，在80℃保温水解3-4小时，以TLC(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)显示原料斑点基本消失为反应终点。冷却到5℃加浓盐酸调pH至6.5，加入0.24mol的氯化钙水溶液析出大量固体。过滤，水和甲醇洗滤饼，干燥得2-噻酚丙二酸钙白色固体37.2g，收率83％。纯度99.5％。

二、2-苯基丙二酸钙盐的制备

实施例1：

23.6g(0.1mol)的2-苯基丙二酸二乙酯加入到180mL的20％氢氧化钠水溶液中，在90-95℃保温水解2小时，以TLC(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)显示原料斑点基本消失为反应终点。冷却到5℃加浓盐酸调pH至6.5，加入0.12mol的氯化钙水溶液析出大量的固体。过滤，水和甲醇洗滤饼，干燥得2-苯基丙二酸钙白色粉末状固体20.3g，收率93％。纯度99.3％。

实施例2：

23.6g(0.1mol)的2-苯基丙二酸二乙酯加入到180mL的20％氢氧化钠水溶液中，在90-95℃保温水解2小时，以TLC(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)显示原料斑点基本消失为反应终点。冷却到0℃加浓盐酸调pH至6.3，加入0.15mol的氯化钙水溶液析出大量的固体。过滤，水和甲醇洗滤饼，干燥得2-苯基丙二酸钙白色粉末状固体17.6g，收率80.7％。纯度99.2％。

实施例3：

23.6g(0.1mol)的2-苯基丙二酸二乙酯加入到200mL的20％氢氧化钾水溶液中，在90-95℃保温水解2小时，以TLC(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)显示原料斑点基本消失为反应终点。冷却到40℃加浓盐酸调pH至7.0，加入0.10mol的氯化钙水溶液析出大量的固体。过滤，水和甲醇洗滤饼，干燥得2-苯基丙二酸钙白色粉末状固体13.8g，收率63.3％。纯度99.5％。

三、2-噻酚丙二酸的制备

实施例1：

33.6g(0.15mol)的2-噻酚丙二酸钙加入到168mL甲醇溶液中，控制温度在0～5℃，慢慢加入等摩尔浓盐酸调节到固体基本消失，过滤、分出水层，用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩得到白色2-噻酚丙二酸固体26.2g，收率94％。熔点大于130℃(分解)。纯度99.5％。

实施例2：

33.6g(0.15mol)的2-噻酚丙二酸钙加入到336mL丙酮溶液中，控制温度在30℃以下，慢慢加入等摩尔浓盐酸调节到固体基本消失，过滤、分出水层，用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩得到白色2-噻酚丙二酸固体25.1g，收率92％。熔点大于130℃(分解)。纯度99.2％。

实施例3

33.6g(0.15mol)的2-噻酚丙二酸钙加入到236mL丙酮溶液中，控制温度在5～10℃，慢慢加入等摩尔浓盐酸调节到固体基本消失，过滤、分出水层，用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩得到白色2-噻酚丙二酸固体26.5g，收率95％。熔点大于130℃(分解)。纯度99.4％。

四、2-苯基丙二酸制备的制备

实施例1：

21.8g(0.1mol)的2-苯基丙二酸钙加入到110mL甲醇溶液中，控制温度在0～5℃，慢慢加入等摩尔浓盐酸调节到固体基本消失，过滤、分出水层，用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩得到白色2-苯基丙二酸固体16.4g，收率91％。熔点大于147℃(分解)，纯度99.3％。

实施例2：

21.8g(0.1mol)的2-苯基丙二酸钙加入到220mL丙酮溶液中，控制温度在30℃以下，慢慢加入等摩尔浓盐酸调节到固体基本消失，过滤、分出水层，用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩得到白色2-苯基丙二酸固体17.1g，收率95％。熔点大于147℃(分解)，纯度99.1％。

实施例3：

21.8g(0.1mol)的2-苯基丙二酸钙加入到160mL丙酮溶液中，控制温度在5～10℃，慢慢加入等摩尔浓盐酸调节到固体基本消失，过滤、分出水层，用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩得到白色2-苯基丙二酸固体17.3g，收率96％。熔点大于147℃(分解)，纯度99.5％。