慢性闭塞性肺病治疗剂与使用该治疗剂的慢性闭塞性肺病的治疗方法

摘要

一种慢性闭塞性肺病治疗剂，以通式(I)(式中，R1是氢原子或烷基，R2与R3分别是选自氢原子、酰基、烷基或链烯基的基，R4与R5分别是选自氢原子、酰基、烷基、链烯基或芳烷基的基。)表示7－氨基喹啉酮衍生物及其生理学容许的盐的至少一方为有效成分。

说明书

技术领域

本发明涉及对治疗慢性闭塞性肺病有效的含有7-氨基喹啉酮衍生物及其生理学上容许的盐为有效成分的慢性闭塞性肺病治疗剂与使用该治疗剂的慢性闭塞性肺病的治疗方法。

技术背景

过去，对喹啉酮衍生物熟知一般的3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、8-甲氧基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮等(例如，参照非专利文献1：“杂环化学杂志22.1087-1088页、1985年(J.Heterocyclic Chem.，22，1985)”。然而所述文献对使用这些的化合物作为特定的治疗剂没有任何记载。

另外，还知道与3位及4位的碳直接结合氧、在7位有氨基的喹啉酮衍生物(例如参照专利文献1：美国专利5942521号说明书及专利文献2：美国专利6136822号说明书)。这些文献虽然对有氨基的喹啉酮衍生物在抗过敏作用及治疗哮喘作用方面进行了研究，但对不介入抗原抗体反应的慢性闭塞性肺病这种特异性症状的治疗作用却没有进行研究，对所述的喹啉酮衍生物作为慢性闭塞性肺病治疗剂有效这一事实都一概不知。

本发明要解决的课题在于提供安全性高、对慢性闭塞性肺病有效，而且显示极好药效的慢性闭塞性肺病治疗剂，及使用该治疗剂的慢性闭塞性肺病的治疗方法。

发明内容

本发明人为了完成上述的课题，合成了许多的化合物，对这些化合物的药效及安全性进行评价的结果，发现特定的氨基喹啉酮衍生物作为慢性闭塞性肺病治疗剂极为有用，从而完成了本发明。

即，本发明涉及通式(I)表示的7-氨基喹啉酮衍生物，及其生理学上容许的盐的至少一方为有效成分的慢性闭塞性肺病治疗剂。

通式(I)

(式中，R₁是氢原子或烷基，R₂与R₃分别是选自氢原子、酰基、烷基或链烯基的基，R₄与R₅分别是选自氢原子、酰基、烷基、链烯基或芳烷基的基。)

即，本发明涉及治疗慢性闭塞性肺病用的、所述7-氨基喹啉酮衍生物，及其生理学上容许的盐的至少一方的使用。

另外，本发明涉及的慢性闭塞肺病是慢性支气管炎、肺气肿为特征的上述通式(I)的7-氨基喹啉酮衍生物、及其生理学上容许的盐为有效成分的慢性闭塞性肺病治疗剂。即，本发明涉及治疗慢性支气管炎及肺气肿用的所述7-氨基喹啉酮衍生物，及其生理学上容许的盐的至少一方的使用。

此外，本发明还涉及使用上述7-氨基喹啉酮衍生物、及其生理学上容许盐的慢性闭塞性肺病的治疗方法。

根据本发明，通过以特定的7-氨基喹啉酮衍生物，及其生理学上容许的盐的至少一方为有效成分，可提供安全性高，而且对慢性闭塞性肺病显示极好药效的慢性闭塞性肺病治疗剂。即，本发明中，上述7-氨基喹啉酮衍生物，及其生理学上容许的盐的至少一方对慢性闭塞性肺病的治疗有效。

具体实施方式

本发明的通式(I)

表示的7-氨基喹啉酮中的R₁是氢原子或烷基。R₁中的烷基可以是直链状烷基，也可以是支链状烷基。

具体地，例如，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、正戊基、己基、辛基、癸基等，优选举出C_1-10、更优选C_1-8的烷基。

通式(I)的R₂与R₃是氢原子、酰基、烷基或链烯基。作为酰基的例，例如可举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等表示的烷酰基、苯酰基等。作为苯酰基也可以有置换基，例如，可举出对羟基苯酰基、对甲氧基苯酰基、2，4-二羟基苯酰基、2，4-二甲氧基苯酰基等。优选是烷酰基，特优选是乙酰基。

作为R₂与R₃的烷基的例，可以是直链状烷基也可以是支链状烷基，例如，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、正戊基、己基、辛基、癸基等，优选举出C_1-10的烷基、更优选举出C_1-8的烷基。

作为R₂与R₃的链烯基的例，可以是直链状的链烯基也可以是支链状的链烯基，例如可举出乙烯基、丙烯基、己烯基、辛烯基、普楞烯基、牻牛儿基等，优选举出C_2-10的链烯基。

另外，在通式(I)中，R₄与R₅相同或不同，是氢原子、酰基、烷基、链烯基、或芳烷基。作为酰基的例子，例如可以是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等所表示的烷酰基、苯酰基、取代的苯酰基、或取代也可以的肉桂酰基。

取代的苯酰基为，例如，对羟基苯酰基、对甲氧基苯酰基、2，4-二羟基苯酰基、2，4-二甲氧基苯酰基等，取代也可以的肉桂酰基可举出，例如，肉桂酰基、2-羟基肉桂酰基、3-羟基肉桂酰基、4-羟基肉桂酰基、3，4-二羟基肉桂酰基、4-羟基-3-甲氧基肉桂酰基、3-羟基-4-甲氧基肉桂酰基、3，5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基等。优选可举出取代也可以的肉桂酰基。

作为通式(I)中的R₄与R₅的烷基，可以是直链状的也可以是支链状的烷基，例如，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、正戊基、己基、辛基、癸基等，优选举出C_1-10的烷基，更优选举出C_1-8的烷基。

作为R₄与R₅的链烯基的例，可以是直链状的链烯基也可以是支链状的链烯基，例如可举出乙烯基、丙烯基、己烯基、辛烯基、普楞烯基、牻牛儿基等，优选举出C_2-10的链烯基。

作为R₄与R₅的芳烷基的例，可举出苄基、置换的苄基(例如，对甲氧基苄基、对羟基苄基等)的芳烷基。本发明包含通式(I)表示的7-氨基喹啉酮衍生物的R₄与R₅的置换基是相同置换基的7-氨基喹啉酮衍生物，也包含选自上述群中置换基不同的组合构成的7-氨基喹啉衍生物。

作为本发明慢性闭塞性肺病治疗剂有效成分的7-氨基喹啉衍生物的制造，可利用作为目的的7-氨基喹啉酮衍生物，选择适宜优选的制造法进行，例如可采用专利第2943725号公报、或美国专利6136822号公报所述的制造法进行。

对美国专利6136822号公报的方法作为一例进行说明。

使通式(II)

表示的酰氨衍生物与碱性物质反应，如下式所示进行分子内环化反应。

(式中，R₆是氢原子、烷基、有羟基的烷基、链烯基、或芳基，R₇是烷基、链烯基、芳基或芳烷基，R₈是反应性羧基，R₉、R₁₀及R₁₂是氢原子，R₁₁表示R₁₃R₁₄N-(这里，R₁₃或R₁₄分别单独表示氢原子、烷基、链烯基、芳烷基或酰基))。

作为上述碱性物质，例如，碱金属、烷氧基碱金属、烷氧基碱土类金属、碱金属氢化物、碱土类金属氢化物、氨基碱金属等种种的化合物。

例如，作为碱金属，可举出钠、钾等的碱金属，作为烷氧基碱金属，可举出甲氧基钠、乙氧基钠、叔丁氧基钠、叔丁氧基钾等的碱性物质，作为烷氧基碱土类金属，可举出甲氧基镁、乙氧基镁、叔丁氧基镁、甲氧基钙、乙氧基钙、叔丁氧基钙、甲氧基钡、乙氧基钡、叔丁氧基钡等。

另外，作为碱金属氢化物，可举出氢化锂、氢化钠、氢化钾等的碱金属氢化物，作为碱土类氢化物，可举出氢化钙等的碱土类金属氢化物。此外，作为氨基碱金属，可举出氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾等。

另外，环化反应需要的碱性物质的量，通常相对于反应的酰氨衍生物，可以使用1-5倍摩尔，优选2-3倍摩尔。例如，作为碱性物质使用氢化钠，或叔丁氧基钾，或二异丙基氨基钾的场合，相对于酰氨衍生物，通常可以使用2倍摩尔。

上述7-氨基喹啉衍生物制备方法中的反应，在不妨碍反应的有机溶剂中进行。作为此时的有机溶剂，例如，可举出苯、甲苯等的烃类溶剂，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇等的醇类溶剂，二乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等的醚类溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等的酰胺类溶剂。

优选的有机溶剂也根据所用碱性物质的种类而不同，例如，烷氧基碱金属的场合，一般优选醇类溶剂，使用作为氨基碱金属的氨基锂、氨基钠、氨基钾时，可以使用氨为溶剂。

反应温度也根据所用的碱性物质，及反应溶剂的种类而不同，但一般是-80℃-100℃、优选是-50℃-50℃，反应时间通常是1-5小时。

作为这样制得的本发明的通式(I)表示的7-氨基喹啉衍生物的具体例，例如可举出下述表1-表17表示的化合物。

表1

  化合物序号  R₁  R₂  R₃  R₄  R₅  1  H  乙酰基  甲基  H  H  2  H  乙酰基  丁基  H  H  3  H  乙酰基  己基  H  H  4  H  乙酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  H  5  H  乙酰基  牻牛儿基  H  H  6  H  乙酰基  H  H  H  7  H  甲酰基  甲基  H  H  8  H  甲酰基  丁基  H  H  9  H  甲酰基  己基  H  H  10  H  甲酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  H  11  H  甲酰基  牻牛儿基  H  H  12  H  甲酰基  H  H  H  13  H  甲基  甲基  H  H  14  H  甲基  丁基  H  H  15  H  甲基  己基  H  H  16  H  甲基  3-甲基-2-丁烯基  H  H  17  H  甲基  牻牛儿基  H  H  18  H  甲基  H  H  H  19  H  异丙基  H  H  H  20  H  丁基  H  H  H  21  H  己基  H  H  H  22  H  2-甲基戊基  H  H  H  23  H  辛基  H  H  H  24  H  2-丙烯基  H  H  H  25  H  牻牛儿基  H  H  H  26  H  H  H  H  H  27  H  H  甲基  H  H  28  H  H  丁基  H  H  29  H  H  己基  H  H  30  H  H  3-甲基-2-丁烯基  H  H  31  H  H  牻牛儿基  H  H  32  甲基  乙酰基  甲基  H  H  32  甲基  乙酰基  乙基  H  H  34  甲基  乙酰基  丁基  H  H  35  甲基  乙酰基  己基  H  H  36  甲基  乙酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  H  37  甲基  乙酰基  牻牛儿基  H  H  38  甲基  乙酰基  H  H  H  39  甲基  甲酰基  甲基  H  H  40  甲基  甲酰基  丁基  H  H

表2

  化合物序号  R₁  R₂  R₃  R₄  R₅  41  甲基  甲酰基  己基  H  H  42  甲基  甲酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  H  43  甲基  甲酰基  牻牛儿基  H  H  44  甲基  甲酰基  H  H  H  45  甲基  甲基  甲基  H  H  46  甲基  甲基  丁基  H  H  47  甲基  甲基  己基  H  H  48  甲基  甲基  3-甲基-2-丁烯基  H  H  49  甲基  甲基  牻牛儿基  H  H  50  甲基  甲基  H  H  H  51  甲基  异丙基  H  H  H  52  甲基  丁基  H  H  H  53  甲基  己基  H  H  H  54  甲基  2-甲基戊基  H  H  H  55  甲基  辛基  H  H  H  56  甲基  2-丙烯基  H  H  H  57  甲基  牻牛儿基  H  H  H  58  甲基  H  甲基  H  H  59  甲基  H  丁基  H  H  60  甲基  H  己基  H  H  61  甲基  H  3-甲基-2-丁烯基  H  H  62  甲基  H  牻牛儿基  H  H  63  甲基  H  H  H  H  64  乙基  乙酰基  甲基  H  H  65  乙基  乙酰基  乙基  H  H  66  乙基  乙酰基  丁基  H  H  67  乙基  乙酰基  己基  H  H  68  乙基  乙酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  H  69  乙基  乙酰基  牻牛儿基  H  H  70  乙基  乙酰基  H  H  H  71  乙基  甲酰基  甲基  H  H  72  乙基  甲酰基  丁基  H  H  73  乙基  甲酰基  己基  H  H  74  乙基  甲酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  H  75  乙基  甲酰基  牻牛儿基  H  H  76  乙基  甲酰基  H  H  H  77  乙基  甲基  甲基  H  H  78  乙基  甲基  丁基  H  H  79  乙基  甲基  己基  H  H  80  乙基  甲基  3-甲基-2-丁烯基  H  H

表3

  化合物序号  R₁  R₂  R₃  R₄  R₅  81  乙基  甲基  牻牛儿基  H  H  82  乙基  甲基  H  H  H  83  乙基  异丙基  H  H  H  84  乙基  丁基  H  H  H  85  乙基  己基  H  H  H  86  乙基  2-甲基戊基  H  H  H  87  乙基  辛基  H  H  H  88  乙基  2-丙烯基  H  H  H  89  乙基  牻牛儿基  H  H  H  90  乙基  H  甲基  H  H  91  乙基  H  丁基  H  H  92  乙基  H  己基  H  H  93  乙基  H  3-甲基-2-丁烯基  H  H  94  乙基  H  牻牛儿基  H  H  95  乙基  H  H  H  H  96  丙基  H  甲基  H  H  97  丙基  H  丙基  H  H  98  丙基  H  丁基  H  H  99  丙基  H  癸基  H  H  100  丁基  乙酰基  甲基  H  H  101  丁基  乙酰基  乙基  H  H  102  丁基  乙酰基  丁基  H  H  103  丁基  乙酰基  己基  H  H  104  丁基  乙酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  H  105  丁基  乙酰基  牻牛儿基  H  H  106  丁基  乙酰基  H  H  H  107  丁基  甲酰基  甲基  H  H  108  丁基  甲酰基  丁基  H  H  109  丁基  甲酰基  己基  H  H  110  丁基  甲酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  H  111  丁基  甲酰基  牻牛儿基  H  H  112  丁基  甲酰基  H  H  H  113  丁基  甲基  甲基  H  H  114  丁基  甲基  丁基  H  H  115  丁基  甲基  H  H  H  116  丁基  异丙基  H  H  H  117  丁基  丁基  H  H  H  118  丁基  己基  H  H  H  119  丁基  2-甲基戊基  H  H  H  120  丁基  辛基  H  H  H

表4

  化合物序号  R₁  R₂  R₃  R₄  R₅  121  丁基  2-丙烯基  H  H  H  122  丁基  牻牛儿基  H  H  H  123  丁基  H  甲基  H  H  124  丁基  H  丁基  H  H  125  丁基  H  己基  H  H  126  丁基  H  3-甲基-2-丁烯基  H  H  127  丁基  H  牻牛儿基  H  H  128  丁基  H  H  H  H  129  己基  乙酰基  甲基  H  H  130  己基  乙酰基  乙基  H  H  131  己基  乙酰基  丁基  H  H  132  己基  乙酰基  己基  H  H  133  己基  乙酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  H  134  己基  乙酰基  牻牛儿基  H  H  135  己基  乙酰基  H  H  H  136  己基  甲酰基  甲基  H  H  137  己基  甲酰基  丁基  H  H  138  己基  甲酰基  己基  H  H  139  己基  甲酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  H  140  己基  甲酰基  牻牛儿基  H  H  141  己基  甲酰基  H  H  H  142  己基  甲基  甲基  H  H  143  己基  甲基  丁基  H  H  144  己基  甲基  H  H  H  145  己基  异丙基  H  H  H  146  己基  丁基  H  H  H  147  己基  己基  H  H  H  148  己基  2-甲基戊基  H  H  H  149  己基  辛基  H  H  H  150  己基  2-丙烯基  H  H  H  151  己基  牻牛儿基  H  H  H  152  己基  H  甲基  H  H  153  己基  H  丁基  H  H  154  己基  H  己基  H  H  155  己基  H  3-甲基-2-丁烯基  H  H  156  己基  H  牻牛儿基  H  H  157  己基  H  H  H  H  158  辛基  乙酰基  甲基  H  H  159  辛基  乙酰基  乙基  H  H  160  辛基  乙酰基  丁基  H  H

表5

  化合物序号  R₁  R₂  R₃  R₄  R₅  161  辛基  乙酰基  己基  H  H  162  辛基  乙酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  H  163  辛基  乙酰基  牻牛儿基  H  H  164  辛基  乙酰基  H  H  H  165  辛基  甲酰基  甲基  H  H  166  辛基  甲酰基  丁基  H  H  167  辛基  甲酰基  己基  H  H  168  辛基  甲酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  H  169  辛基  甲酰基  牻牛儿基  H  H  170  辛基  甲酰基  H  H  H  171  辛基  甲基  甲基  H  H  172  辛基  甲基  丁基  H  H  173  辛基  甲基  H  H  H  174  辛基  异丙基  H  H  H  175  辛基  丁基  H  H  H  176  辛基  己基  H  H  H  177  辛基  2-甲基戊基  H  H  H  178  辛基  辛基  H  H  H  179  辛基  2-丙烯基  H  H  H  180  辛基  牻牛儿基  H  H  H  181  辛基  H  甲基  H  H  182  辛基  H  丁基  H  H  183  辛基  H  己基  H  H  184  辛基  H  3-甲基-2-丁烯基  H  H  185  辛基  H  牻牛儿基  H  H  186  辛基  H  H  H  H  187  H  乙酰基  甲基  H  己基  188  H  乙酰基  丁基  H  己基  189  H  乙酰基  己基  H  己基  190  H  乙酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  己基  191  H  乙酰基  牻牛儿基  H  己基  192  H  乙酰基  H  H  己基  193  H  甲酰基  甲基  H  己基  194  H  甲酰基  丁基  H  己基  195  H  甲酰基  己基  H  己基  196  H  甲酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  己基  197  H  甲酰基  牻牛儿基  H  己基  198  H  甲酰基  H  H  己基  199  H  甲基  甲基  H  己基  200  H  甲基  丁基  H  己基

表6

  化合物序号  R₁  R₂  R₃  R₄  R₅  201  H  甲基  己基  H  己基  202  H  甲基  3-甲基-2-丁烯基  H  己基  203  H  甲基  牻牛儿基  H  己基  204  H  甲基  H  H  己基  205  H  异丙基  H  H  己基  206  H  丁基  H  H  己基  207  H  己基  H  H  己基  208  H  2-甲基戊基  H  H  己基  209  H  辛基  H  H  己基  210  H  2-丙烯基  H  H  己基  211  H  牻牛儿氧基  H  H  辛基  212  H  H  H  H  辛基  213  H  H  甲基  H  辛基  214  H  H  丁基  H  辛基  215  H  H  己基  H  辛基  216  H  H  3-甲基-2-丁烯基  H  辛基  217  H  H  牻牛儿基  H  辛基  218  甲基  乙酰基  甲基  H  乙基  219  甲基  乙酰基  乙基  H  乙基  220  甲基  乙酰基  丁基  H  乙基  221  甲基  乙酰基  己基  H  乙基  222  甲基  乙酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  乙基  223  甲基  乙酰基  牻牛儿基  H  乙基  224  甲基  乙酰基  H  H  乙基  225  甲基  甲酰基  甲基  H  乙基  226  甲基  甲酰基  丁基  H  乙基  227  甲基  甲酰基  己基  H  乙基  228  甲基  甲酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  乙基  229  甲基  甲酰基  牻牛儿基  H  乙基  230  甲基  甲酰基  H  H  乙基  231  甲基  甲基  甲基  H  乙基  232  甲基  甲基  丁基  H  乙基  233  甲基  甲基  己基  H  乙基  234  甲基  甲基  3-甲基-2-丁烯基  H  乙基  235  甲基  甲基  牻牛儿基  H  乙基  236  甲基  甲基  H  H  乙基  237  甲基  异丙基  H  H  乙基  238  甲基  丁基  H  H  乙基  239  甲基  己基  H  H  乙基  240  甲基  2-甲基戊基  H  H  乙基

表7

  化合物序号  R₁  R₂  R₃  R₄  R₅  241  甲基  辛基  H  H  乙基  242  甲基  2-丙烯基  H  H  乙基  243  甲基  牻牛儿基  H  H  乙基  244  甲基  H  甲基  H  乙基  245  甲基  H  丁基  H  乙基  246  甲基  H  己基  H  乙基  247  甲基  H  3-甲基-2-丁烯基  H  乙基  248  甲基  H  牻牛儿基  H  乙基  249  甲基  H  H  H  乙基  250  乙基  乙酰基  甲基  H  丁基  251  乙基  乙酰基  乙基  H  丁基  252  乙基  乙酰基  丁基  H  丁基  253  乙基  乙酰基  己基  H  丁基  254  乙基  乙酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  丁基  255  乙基  乙酰基  牻牛儿基  H  丁基  256  乙基  乙酰基  H  H  丁基  257  乙基  甲酰基  甲基  H  丁基  258  乙基  甲酰基  丁基  H  丁基  259  乙基  甲酰基  己基  H  丁基  260  乙基  甲酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  丁基  261  乙基  甲酰基  牻牛儿基  H  丁基  262  乙基  甲酰基  H  H  丁基  263  乙基  甲基  甲基  H  丁基  264  乙基  甲基  丁基  H  丁基  265  乙基  甲基  己基  H  丁基  266  乙基  甲基  3-甲基-2-丁烯基  H  丁基  267  乙基  甲基  牻牛儿基  H  丁基  268  乙基  甲基  H  H  丁基  269  乙基  异丙基  H  H  丁基  270  乙基  丁基  H  H  丁基  271  乙基  己基  H  H  丁基  272  乙基  2-甲基戊基  H  H  丁基  273  乙基  辛基  H  H  丁基  274  乙基  2-丙烯基  H  H  丁基  275  乙基  牻牛儿基  H  H  丁基  276  乙基  H  甲基  H  丁基  277  乙基  H  丁基  H  丁基  278  乙基  H  己基  H  丁基  279  乙基  H  3-甲基-2-丁烯基  H  丁基  280  乙基  H  牻牛儿基  H  丁基

表8

  化合物序号  R₁  R₂  R₃  R₄  R₅  281  乙基  H  H  H  丁基  282  丙基  H  甲基  H  丁基  283  丙基  H  丙基  H  丁基  284  丙基  H  丁基  H  丁基  285  丙基  H  癸基  H  丁基  286  丁基  乙酰基  甲基  H  甲基  287  丁基  乙酰基  乙基  H  甲基  288  丁基  乙酰基  丁基  H  甲基  289  丁基  乙酰基  己基  H  甲基  290  丁基  乙酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  甲基  291  丁基  乙酰基  牻牛儿基  H  甲基  292  丁基  乙酰基  H  H  甲基  293  丁基  甲酰基  甲基  H  甲基  294  丁基  甲酰基  丁基  H  甲基  295  丁基  甲酰基  己基  H  甲基  296  丁基  甲酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  甲基  297  丁基  甲酰基  牻牛儿基  H  甲基  298  丁基  甲酰基  H  H  甲基  299  丁基  甲基  甲基  H  甲基  300  丁基  甲基  丁基  H  甲基  301  丁基  甲基  H  甲基  甲基  302  丁基  异丙基  H  甲基  甲基  303  丁基  丁基  H  甲基  甲基  304  丁基  己基  H  甲基  甲基  305  丁基  2-甲基戊基  H  甲基  甲基  306  丁基  辛基  H  甲基  甲基  307  丁基  2-丙烯基  H  甲基  甲基  308  丁基  牻牛儿基  H  甲基  甲基  309  丁基  H  甲基  甲基  甲基  310  丁基  H  丁基  甲基  甲基  311  丁基  H  己基  甲基  甲基  312  丁基  H  3-甲基-2-丁烯基  甲基  甲基  313  丁基  H  牻牛儿基  甲基  甲基  314  丁基  H  H  甲基  甲基  315  己基  乙酰基  甲基  H  乙基  316  己基  乙酰基  乙基  H  乙基  317  己基  乙酰基  丁基  H  乙基  318  己基  乙酰基  己基  H  乙基  319  己基  乙酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  乙基  320  己基  乙酰基  牻牛儿基  H  乙基

表9

  化合物序号  R₁  R₂  R₃  R₄  R₅  321  己基  乙酰基  H  H  乙基  322  己基  甲酰基  甲基  H  乙基  323  己基  甲酰基  丁基  H  乙基  324  己基  甲酰基  己基  H  乙基  325  己基  甲酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  乙基  326  己基  甲酰基  牻牛儿基  H  乙基  327  己基  甲酰基  H  H  乙基  328  己基  甲基  甲基  H  乙基  329  己基  甲基  丁基  H  乙基  330  己基  甲基  H  H  乙基  331  己基  异丙基  H  H  乙基  332  己基  丁基  H  H  乙基  333  己基  己基  H  H  乙基  334  己基  2-甲基戊基  H  H  乙基  335  己基  辛基  H  H  乙基  336  己基  2-丙烯基  H  H  乙基  337  己基  牻牛儿基  H  H  乙基  338  己基  H  甲基  H  乙基  339  己基  H  丁基  H  乙基  340  己基  H  己基  H  乙基  341  己基  H  3-甲基-2-丁烯基  H  乙基  342  己基  H  牻牛儿基  H  乙基  343  己基  H  H  H  乙基  344  辛基  乙酰基  甲基  H  乙基  345  辛基  乙酰基  乙基  H  乙基  346  辛基  乙酰基  丁基  H  乙基  347  辛基  乙酰基  己基  H  乙基  348  辛基  乙酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  乙基  349  辛基  乙酰基  牻牛儿基  H  乙基  350  辛基  乙酰基  H  H  乙基  351  辛基  甲酰基  甲基  H  乙基  352  辛基  甲酰基  丁基  H  乙基  353  辛基  甲酰基  己基  H  乙基  354  辛基  甲酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  乙基  355  辛基  甲酰基  牻牛儿基  H  乙基  356  辛基  甲酰基  H  H  乙基  357  辛基  甲基  甲基  H  乙基  358  辛基  甲基  丁基  H  乙基  359  辛基  甲基  H  H  乙基  360  辛基  异丙基  H  H  乙基

表10

  化合物序号  R₁  R₂  R₃  R₄  R₅  361  辛基  丁基  H  H  乙基  362  辛基  己基  H  H  乙基  363  辛基  2-甲基戊基  H  H  乙基  364  辛基  辛基  H  H  乙基  365  辛基  2-丙烯基  H  H  乙基  366  辛基  牻牛儿基  H  H  乙基  367  辛基  H  甲基  H  乙基  368  辛基  H  丁基  H  乙基  369  辛基  H  己基  H  乙基  370  辛基  H  3-甲基-2-丁烯基  H  乙基  371  辛基  H  牻牛儿基  H  乙基  372  辛基  H  H  H  乙基  373  甲基  乙酰基  甲基  乙酰基  乙基  374  甲基  乙酰基  乙基  乙酰基  乙基  375  甲基  乙酰基  丁基  乙酰基  乙基  376  甲基  乙酰基  己基  乙酰基  乙基  377  甲基  乙酰基  3-甲基-2-丁烯基  乙酰基  乙基  378  甲基  乙酰基  牻牛儿基  乙酰基  乙基  379  甲基  乙酰基  H  乙酰基  乙基  380  甲基  甲酰基  甲基  乙酰基  乙基  381  甲基  甲酰基  丁基  乙酰基  乙基  382  甲基  甲酰基  己基  乙酰基  乙基  383  甲基  甲酰基  3-甲基-2-丁烯基  乙酰基  乙基  384  甲基  甲酰基  牻牛儿基  乙酰基  乙基  385  甲基  甲酰基  H  乙酰基  乙基  386  甲基  甲基  甲基  H  乙酰基  387  甲基  甲基  丁基  H  乙酰基  388  甲基  甲基  己基  H  乙酰基  389  甲基  甲基  3-甲基-2-丁烯基  H  乙酰基  390  甲基  甲基  牻牛儿基  H  乙酰基  391  甲基  甲基  H  H  乙酰基  392  甲基  异丙基  H  H  乙酰基  393  甲基  丁基  H  H  乙酰基  394  甲基  己基  H  H  乙酰基  395  甲基  2-甲基戊基  H  H  乙酰基  396  甲基  辛基  H  H  乙酰基  397  甲基  2-丙烯基  H  H  乙酰基  398  甲基  牻牛儿基  H  H  乙酰基  399  甲基  H  甲基  H  乙酰基  400  甲基  H  丁基  H  乙酰基

表11

  化合物序号  R₁  R₂  R₃  R₄  R₅  401  甲基  H  己基  H  乙酰基  402  甲基  H  3-甲基-2-丁烯基  H  乙酰基  403  甲基  H  牻牛儿基  H  乙酰基  404  甲基  H  H  H  乙酰基  405  乙基  乙酰基  甲基  H  乙酰基  406  乙基  乙酰基  乙基  H  乙酰基  407  乙基  乙酰基  丁基  H  乙酰基  408  乙基  乙酰基  己基  H  乙酰基  409  乙基  乙酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  乙酰基  410  乙基  乙酰基  牻牛儿基  H  乙酰基  411  乙基  乙酰基  H  H  乙酰基  412  乙基  甲酰基  甲基  H  乙酰基  413  乙基  甲酰基  丁基  H  乙酰基  414  乙基  甲酰基  己基  H  乙酰基  415  乙基  甲酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  乙酰基  416  乙基  甲酰基  牻牛儿基  H  乙酰基  417  乙基  甲酰基  H  H  乙酰基  418  乙基  甲基  甲基  H  乙酰基  419  乙基  甲基  丁基  H  乙酰基  420  乙基  甲基  己基  H  乙酰基  421  乙基  甲基  3-甲基-2-丁烯基  H  乙酰基  422  乙基  甲基  牻牛儿基  H  乙酰基  423  乙基  甲基  H  H  乙酰基  424  乙基  异丙基  H  H  乙酰基  425  乙基  丁基  H  H  乙酰基  426  乙基  己基  H  H  乙酰基  427  乙基  2-甲基戊基  H  H  乙酰基  428  乙基  辛基  H  H  乙酰基  429  乙基  2-丙烯基  H  H  乙酰基  430  乙基  牻牛儿基  H  H  乙酰基  431  乙基  H  甲基  H  乙酰基  432  乙基  H  丁基  H  乙酰基  433  乙基  H  己基  H  乙酰基  434  乙基  H  3-甲基-2-丁烯基  H  乙酰基  435  乙基  H  牻牛儿基  H  乙酰基  436  乙基  H  H  H  乙酰基  437  丙基  H  甲基  H  乙酰基  438  丙基  H  丙基  H  乙酰基  439  丙基  H  丁基  H  乙酰基  440  丙基  H  癸基  H  乙酰基

表12

  化合物序号  R₁  R₂  R₃  R₄  R₅  441  丁基  乙酰基  甲基  H  甲酰基  442  丁基  乙酰基  乙基  H  甲酰基  443  丁基  乙酰基  丁基  H  甲酰基  444  丁基  乙酰基  己基  H  甲酰基  445  丁基  乙酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  甲酰基  446  丁基  乙酰基  牻牛儿基  H  甲酰基  447  丁基  乙酰基  H  H  甲酰基  448  丁基  甲酰基  甲基  H  甲酰基  449  丁基  甲酰基  丁基  H  甲酰基  450  丁基  甲酰基  己基  H  甲酰基  451  丁基  甲酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  甲酰基  452  丁基  甲酰基  牻牛儿基  H  甲酰基  453  丁基  甲酰基  H  H  甲酰基  454  丁基  甲基  甲基  H  甲酰基  455  丁基  甲基  丁基  H  甲酰基  456  丁基  甲基  H  H  甲酰基  457  丁基  异丙基  H  H  甲酰基  458  丁基  丁基  H  H  甲酰基  459  丁基  己基  H  H  甲酰基  460  丁基  2-甲基戊基  H  H  甲酰基  461  丁基  辛基  H  H  甲酰基  462  丁基  2-丙烯基  H  H  甲酰基  463  丁基  牻牛儿基  H  H  甲酰基  464  丁基  H  甲基  H  甲酰基  465  丁基  H  乙基  H  甲酰基  466  丁基  H  丁基  H  甲酰基  467  丁基  H  己基  H  甲酰基  468  丁基  H  3-甲基-2-丁烯基  H  甲酰基  469  丁基  H  牻牛儿基  H  甲酰基  470  己基  乙酰基  H  H  丙酰基  471  己基  乙酰基  甲基  H  丙酰基  472  己基  乙酰基  丁基  H  丙酰基  473  己基  乙酰基  己基  H  丙酰基  474  己基  乙酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  丙酰基  475  己基  乙酰基  牻牛儿基  H  丙酰基  476  己基  乙酰基  H  H  丙酰基  477  己基  甲酰基  甲基  H  丙酰基  478  己基  甲酰基  丁基  H  丙酰基  479  己基  甲酰基  己基  H  丙酰基  480  己基  甲酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  丙酰基

表13

  化合物序号  R₁  R₂  R₃  R₄  R₅  481  己基  甲酰基  牻牛儿基  H  丙酰基  482  己基  甲酰基  H  H  丙酰基  483  己基  甲基  甲基  H  丙酰基  484  己基  甲基  丁基  H  丙酰基  485  己基  甲基  H  H  丙酰基  486  己基  异丙基  H  H  丙酰基  487  己基  丁基  H  H  丙酰基  488  己基  己基  H  H  丙酰基  489  己基  2-甲基戊基  H  H  丙酰基  490  己基  辛基  H  H  丙酰基  491  己基  2-丙烯基  H  H  丙酰基  492  己基  牻牛儿基  H  H  丙酰基  493  己基  H  甲基  H  丙酰基  494  己基  H  丁基  H  丙酰基  495  己基  H  己基  H  丙酰基  496  己基  H  3-甲基-2-丁烯基  H  丙酰基  497  己基  H  牻牛儿基  H  丙酰基  498  己基  H  H  H  丙酰基  499  辛基  乙酰基  甲基  H  丙酰基  500  辛基  乙酰基  乙基  H  苯酰基  501  辛基  乙酰基  丁基  H  苯酰基  502  辛基  乙酰基  己基  H  苯酰基  503  辛基  乙酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  苯酰基  504  辛基  乙酰基  牻牛儿基  H  苯酰基  505  辛基  乙酰基  H  H  苯酰基  506  辛基  甲酰基  甲基  H  苯酰基  507  辛基  甲酰基  丁基  H  苯酰基  508  辛基  甲酰基  己基  H  苯酰基  509  辛基  甲酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  苯酰基  510  辛基  甲酰基  牻牛儿基  H  苯酰基  511  辛基  甲酰基  H  H  苯酰基  512  辛基  甲基  甲基  H  苯酰基  513  辛基  甲基  丁基  H  苯酰基  514  甲基  甲基  H  H  苯酰基  515  甲基  异丙基  H  H  苯酰基  516  甲基  丁基  H  H  苯酰基  517  甲基  己基  H  H  苯酰基  518  甲基  2-甲基戊基  H  H  苯酰基  519  甲基  辛基  H  H  苯酰基  520  甲基  2-丙烯基  H  H  苯酰基

表14

  化合物序号  R₁  R₂  R₃  R₄  R₅  521  甲基  牻牛儿基  H  H  苯酰基  522  丁基  H  甲基  H  苯酰基  523  丁基  H  丁基  H  苯酰基  524  丁基  H  己基  H  苯酰基  525  丁基  H  3-甲基-2-丁烯基  H  苯酰基  526  丁基  H  牻牛儿基  H  苯酰基  527  丁基  H  H  H  苯酰基  528  甲基  乙酰基  甲基  H  肉桂酰基  529  甲基  乙酰基  乙基  H  肉桂酰基  530  甲基  乙酰基  丁基  H  肉桂酰基  531  甲基  乙酰基  己基  H  肉桂酰基  532  甲基  乙酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  肉桂酰基  533  甲基  乙酰基  牻牛儿基  H  肉桂酰基  534  甲基  乙酰基  H  H  肉桂酰基  535  甲基  H  甲基  H  肉桂酰基  536  甲基  H  丁基  H  肉桂酰基  537  甲基  H  己基  H  肉桂酰基  538  甲基  H  3-甲基-2-丁烯基  H  肉桂酰基  539  甲基  H  牻牛儿基  H  肉桂酰基  540  甲基  H  H  H  肉桂酰基  541  甲基  甲基  甲基  H  3，5-二甲氧基  -4-羟肉桂酰基  542  甲基  甲基  丁基  H  3，5-二甲氧基  -4-羟肉桂酰基  543  甲基  甲基  己基  H  3，5-二甲氧基  -4-羟肉桂酰基  544  甲基  甲基  3-甲基-2-丁烯基  H  3，5-二甲氧基  -4-羟肉桂酰基  545  甲基  甲基  牻牛儿基  H  3，5-二甲氧基  -4-羟肉桂酰基  546  甲基  甲基  H  H  3，5-二甲氧基  -4-羟肉桂酰基  547  甲基  异丙基  H  H  3，5-二甲氧基  -4-羟肉桂酰基  548  甲基  丁基  H  H  3，5-二甲氧基  -4-羟肉桂酰基  549  甲基  己基  H  H  3，5-二甲氧基  -4-羟肉桂酰基  550  甲基  2-甲基戊  基  H  H  3，5-二甲氧基  -4-羟肉桂酰基

表15

  化合物序号  R₁  R₂  R₃  R₄  R₅  551  甲基  辛基  H  H  3，5-二甲氧基-4-  羟肉桂酰基  552  甲基  2-丙烯基  H  H  3，5-二甲氧基-4-  羟肉桂酰基  553  甲基  牻牛儿基  H  H  3，5-二甲氧基-4-  羟肉桂酰基  554  甲基  H  甲基  H  3，5-二甲氧基-4-  羟肉桂酰基  555  甲基  H  丁基  H  3，5-二甲氧基-4-  羟肉桂酰基  556  甲基  H  己基  H  3，5-二甲氧基-4-  羟肉桂酰基  557  甲基  H  3-甲基-2-丁烯基  H  3，5-二甲氧基-4-  羟肉桂酰基  558  甲基  H  牻牛儿基  H  3，5-二甲氧基-4-  羟肉桂酰基  559  甲基  H  H  H  3，5-二甲氧基-4-  羟肉桂酰基  560  乙基  乙酰基  甲基  H  4-羟基-3-甲氧肉  桂酰基  561  乙基  乙酰基  乙基  H  4-羟基-3-甲氧肉  桂酰基  562  乙基  乙酰基  丁基  H  4-羟基-3-甲氧肉  桂酰基  563  乙基  乙酰基  己基  H  4-羟基-3-甲氧肉  桂酰基  564  乙基  乙酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  4-羟基-3-甲氧肉  桂酰基  565  乙基  乙酰基  牻牛儿基  H  4-羟基-3-甲氧肉  桂酰基  566  乙基  乙酰基  H  H  4-羟基-3-甲氧肉  桂酰基  567  乙基  甲酰基  甲基  H  4-羟基-3-甲氧肉  桂酰基  568  乙基  甲酰基  丁基  H  4-羟基-3-甲氧肉  桂酰基  569  乙基  甲酰基  己基  H  4-羟基-3-甲氧肉  桂酰基  570  乙基  甲酰基  3-甲基-2-丁烯基  H  4-羟基-3-甲氧肉  桂酰基

表16

  化合物序号  R₁  R₂  R₃  R₄  R₅  571  乙基  甲酰基  牻牛儿基  H  4-羟基-3-甲氧肉桂酰基  572  乙基  甲酰基  H  H  4-羟基-3-甲氧肉桂酰基  573  甲基  甲基  甲基  H  4-羟基-3-甲氧肉桂酰基  574  甲基  甲基  丁基  H  4-羟基-3-甲氧肉桂酰基  575  甲基  甲基  己基  H  4-羟基-3-甲氧肉桂酰基  576  甲基  甲基  3-甲基-2-丁烯基  H  4-羟基-3-甲氧肉桂酰基  577  甲基  甲基  牻牛儿基  H  4-羟基-3-甲氧肉桂酰基  578  甲基  甲基  H  H  4-羟基-3-甲氧肉桂酰基  579  甲基  异丙基  H  H  4-羟基-3-甲氧肉桂酰基  580  甲基  丁基  H  H  4-羟基-3-甲氧肉桂酰基  581  甲基  己基  H  H  4-羟基-3-甲氧肉桂酰基  582  甲基  2-甲基戊基  H  H  4-羟基-3-甲氧肉桂酰基  583  甲基  辛基  H  H  4-羟基-3-甲氧肉桂酰基  584  甲基  2-丙烯基  H  H  4-羟基-3-甲氧肉桂酰基  585  甲基  牻牛儿基  H  H  4-羟基-3-甲氧肉桂酰基  586  甲基  H  甲基  H  苯酰基  587  甲基  H  丁基  H  苯酰基  588  甲基  H  己基  H  苯酰基  589  甲基  H  3-甲基-2-丁烯基  H  苯酰基  590  甲基  H  牻牛儿基  H  苯酰基  591  甲基  H  H  H  苯酰基  592  丙基  H  甲基  H  苯酰基  593  丙基  H  丙基  H  苯酰基  594  丙基  H  丁基  H  苯酰基  595  丙基  H  癸基  H  苯酰基

表17

  化合物序号  R₁  R₂  R₃  R₄  R₅  596  甲基  甲基  H  H  2-丙烯基  597  甲基  异丙基  H  H  2-丙烯基  598  甲基  丁基  H  H  2-丙烯基  599  甲基  己基  H  H  2-丙烯基  600  甲基  2-甲基戊基  H  H  2-丙烯基  601  甲基  辛基  H  H  2-丙烯基  602  甲基  2-丙烯基  H  H  2-丙烯基  603  甲基  牻牛儿基  H  H  2-丙烯基  604  甲基  H  甲基  H  2-丙烯基  605  甲基  H  丁基  H  2-丙烯基  606  甲基  H  己基  H  2-丙烯基  607  甲基  H  3-甲基-2-丁烯基  H  2-丙烯基  608  甲基  H  牻牛儿基  H  2-丙烯基  609  甲基  H  H  H  2-丙烯基  610  甲基  H  甲基  H  2-丙烯基  611  甲基  H  丙基  H  2-丙烯基  612  甲基  H  丁基  H  2-丙烯基  613  甲基  H  癸基  H  2-丙烯基  614  甲基  甲基  H  H  牻牛儿基  615  甲基  异丙基  H  H  牻牛儿基  616  甲基  丁基  H  H  牻牛儿基  617  甲基  己基  H  H  牻牛儿基  618  甲基  2-甲基戊基  H  H  牻牛儿基  619  甲基  辛基  H  H  牻牛儿基  620  甲基  2-丙烯基  H  H  牻牛儿基  621  甲基  牻牛儿基  H  H  牻牛儿基  622  甲基  H  甲基  H  牻牛儿基  623  甲基  H  丁基  H  牻牛儿基  624  甲基  H  己基  H  牻牛儿基  625  甲基  H  3-甲基-2-丁烯基  H  牻牛儿基  626  甲基  H  牻牛儿基  H  牻牛儿基  627  甲基  H  H  H  牻牛儿基  628  甲基  H  甲基  H  牻牛儿基  929  甲基  H  丙基  H  牻牛儿基  630  甲基  H  丁基  H  牻牛儿基

本发明也含这些化合物在生理学上容许的盐。所谓这里所说的生理上容许的盐，是在上述表示的化合物内有羟基的化合物，特别是在3位和/或4位有羟基的化合物，没有毒性的碱性加成盐，例如，可举出钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐、无毒性的胺盐等无毒的盐。这些可采用公知惯用的方法制造。

另外，有关没有羟基的化合物，可举出将芳基环的氨基使用无机酸、例如盐酸、硫酸、磷酸、或使用各种的有机酸、例如乙酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、马来酸、富马酸、作为磺酸类的甲磺酸等制成无毒性的加成盐的化合物。这些可以采用公知惯用的方法制造。

本发明中7-氨基喹啉酮衍生物及其生理学上容许的盐，如后述的实施例所示，是低毒性、并且作为慢性闭塞性肺病治疗剂，对种种慢性闭塞性肺病的治疗或预防极为有用。

所谓本发明中所说的慢性闭塞性肺病，是包含慢性支气管炎与肺气肺的肺病，慢性闭塞性肺病一般带有进行性非可逆性气管闭塞的特征，多数的场合，也有伴随气管过敏性、部分可逆性的气管闭塞。慢性支气管炎，在连续的2年的各年中带有持续3个月以上慢性湿性咳嗽的特征。肺气肿是随着肺胞壁的破坏性变化、没有明显的纤维化症、距细支气管末稍远位的气腔异常持久的肿大。所谓破坏，定义为呼吸性气腔不规则的肿大，也有肺叶与其成分的规整的外观被破坏，丧失规整的外观。

如上述，慢性闭塞性肺病以非可逆性的气管闭塞为特征，具有与作为可逆性气管闭塞性疾病的哮喘不同的疾病概念。此外，作为对支气管哮喘的药物疗法，在作为世界性哮喘治疗法指南的Guideline forthe Diagnosis and Management of Asthma(NHLBI，2002)中，推荐吸入甾类化合物为第一选择药，被确认优异的用途，但对慢性闭塞性肺病来讲，在作为同样的世界指南的Global initiative for chronicobstructive lung disease(GOLD)；NHLBI/WHO，1998)中，甾类化合物的效果是有限的，不怎么推荐作用。在这种慢性闭塞性肺病和支气管哮喘中对药物的反应性也不同。

对慢性闭塞性肺病的主要治疗使用抗胆碱剂与β受容体作用药等促进支气管扩张的药物，进行暂时地缓和气管闭塞状态的对症疗法。最近，在进行长时间作用型的抗胆碱剂与β受体作用药的开发研究，但均是对症疗法的范畴。慢性闭塞性肺病的危害因子是吸烟与大气污染导致的有害微粒子，估计由于这些有害微粒子长期暴露在气管末稍与肺胞中成为慢性炎症状态是发病的原因。即，前述的GOLD中明确地阐明慢性闭塞性肺病出现肺中的中性白细胞性炎症的、作为炎症的原因、进展因子重要的是蛋白酶与蛋白酶抑制剂的不均衡和氧化应力造成的炎症。然而，现在缓和这些炎症可治疗慢性闭塞性肺病的药剂还没有上市。

本发明人着眼于称作慢性闭塞性肺病的重要发病因子的氧化应力导致的气管炎症，制作相当于慢性闭塞性肺病的动物模型，专心探索了可治疗该模型中气管炎症的药物。结果，发现了GOLD中将作为在可延续的生物体内生成的强氧化物的过亚硝酸盐(パ一オキシナイトライト)暴露在气管中，在诱发气管过敏性的模型中呈现强治疗效果的化合物。

另外，众知慢性闭塞性肺病也暗示与大气污染物质等有关，把作为大气污染物质之一的臭氧暴露在老鼠、豚鼠等的动物上时引发与气管过敏性亢进为主的慢性闭塞性肺病相类似的气管炎症。因此，本发明人通过使豚鼠吸入臭氧对气管过敏性亢进的实验模型确认本发明中的化合物有效性的结果，得到了与以往治疗剂同等或更好的疗效性，发现了作为慢性闭塞性肺病治疗剂非常有用的知识。

本发明的慢性闭塞性肺病治疗剂可以经口(内服或吸入)或非经口给与(例如静脉内给与、皮下给与、经皮给与和/或直肠内给与等)，可以制成给与时适于各种给与法的制剂形态。

所述的制剂，可以根据其用途制成锭剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、片剂、舌下片、栓剂、软膏剂、注射剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂等的制剂形态。

制造这些制剂时，例如可以使用这种药剂通常使用的无毒的赋形剂、粘合剂、崩解剂、光泽剂、保存剂、抗氧剂、等渗化剂、缓冲剂、涂层剂、包衣剂、溶解助剂、基剂、分散剂、稳定剂、着色剂等的添加剂采用公知的方法进行制剂化。以下列举这些无毒性添加剂的具体例。

首先，作为赋形剂，可举出淀粉及其衍生物(糊精、羧甲基淀粉等)、纤维素及其衍生物(甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、糖类(乳糖、白糖、葡萄糖等)、硅酸及硅酸盐类(天然硅酸铝、硅酸镁)、磷酸盐(碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠等)、氢氧化铝-镁、合成水滑石、聚氧乙烯衍生物、单硬脂酸甘油酯、单油酸山梨糖醇酐酯等。

作为粘合剂，可举出淀粉及其衍生物(α化淀粉、糊精等)、纤维素及其衍生物(乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素等)、阿拉伯树脂、西黄蓍胶、明胶、糖类(葡萄糖、白糖等)、乙醇、聚乙烯醇等。

作为崩解剂，可举出淀粉及其衍生物(羧甲基淀粉、羟丙基淀粉等)、纤维素及其衍生物(羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、碳酸盐(碳酸钙、碳酸氢钙等)、西黄蓍胶、明胶、琼脂等。

作为光泽剂，可举出硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石、硅酸及其盐类(轻质氧化硅、天然硅酸铝等)、氧化钛、磷酸氢钙、干燥氢氧化铝凝胶、聚乙二醇等。

作为保存剂，可举出对羟基苯甲酸酯类、亚硫酸盐类(亚硫酸钠、焦亚硫酸钠等)、磷酸盐类(磷酸钠、聚磷酸钙、聚磷酸钠、偏磷酸钠等)、醇类(氯丁醇、苯甲醇等)、氯苄烷铵、苯索氯铵、苯酚、甲酚、氯甲酚、脱氢醋酸、脱氢醋酸钠、山梨酸甘油酯、糖类等。

作为抗氧剂，可举出亚硫酸盐类(亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等)、雕白粉、赤藓酸、L-抗坏血酸、半胱氨酸、硫甘油、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酯、dl-α-生育酚等。

作业等渗剂，可举出氯化钠、硝酸钠、硝酸钾、糊精、甘油、葡萄糖等。而作为缓冲剂，可举出碳酸钠、盐酸、硼酸、磷酸盐(磷酸氢钠等)等。

作为包衣剂，可举出纤维素衍生物(羟丙基纤维素、乙酸酞酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯等)、虫胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡啶类(聚-2-乙烯基吡啶、聚-2-乙烯基-5-乙基吡啶等)、聚乙烯基乙酰二乙基氨基乙酸酯、聚邻苯二甲酸乙烯醇酯、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物等。

作为矫味剂，可举出糖类(葡萄糖、白糖、乳糖等)、糖精钠、糖醇类等。而作为溶解助剂、可举出乙二胺、烟酸酰胺、糖精钠、柠檬酸、柠檬酸盐类、苯甲酸钠、皂类、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酸酯类、山梨糖醇酐脂肪酸酯类、甘油、聚戊二醇、苯甲醇等。

作为基剂，可举出脂肪类(猪脂等)、植物油(橄榄油、芝麻油等)、动物油、含水羊毛脂酸、凡士林、石蜡、蜡、树脂、膨润土、甘油、乙二醇油、高级醇类(硬脂酸醇、十六烷醇等)等。

作为分散剂，可举出阿拉伯树脂、西黄蓍胶、纤维素衍生物(甲基纤维素等)、硬脂酸聚酯类、倍半油酸山梨糖醇酐酯、单硬脂酸铝、褐藻酸钠、聚山梨酸酯类、山梨糖醇酐脂肪酸酯类等。而作为稳定剂，可举出亚硫酸盐类(亚硫酸氢钠等)、氮、二氧化碳等。

另外，所述制剂中的上述7-氨基喹啉酮衍生物及其生理学上容许盐的含量根据其剂型而不同，但一般优选按0.01～100重量％的浓度含有。

本发明的慢性闭塞性肺病治疗剂的给与量，可根据作为治疗对象人为主的恒温动物的种类、症状的轻重、医师的判断等在宽范围内变化，但一般作为有效成分，经口给与的场合，每1kg体重一天为0.01～50mg、优选是0.05～10mg。

而非经口给与的场合，每1kg体重一天为0.01～10mg，优选给与0.01-5mg。另外，上述给与量可以一天一次或分几次给与，可根据患者的症状的轻重，医师的诊断适宜地改变。

实施例

以下，根据实施例具体地说明本发明，但本发明的范围不受本实施例限定。

(实施例1)小鼠急性毒性试验

本实施例是为了确认本发明的喹啉酮衍生物的安全性而进行的试验。以下对试验方法进行说明。

(试验方法)

使用老鼠用胃探针把化合物32、53、55、56、58、87、147、173、181、204、236、276、303、309、330、359、396、401、459、514、519、546～556、581的7-氨基喹啉酮衍生物的1000及2000mg/kg强制经口给与一组5只小鼠(ICR系雄性体重20～25g)。

经口给与后，在箱内饲养7天，观察有无死亡动物及一般状态，由观察结束时小鼠的生存率推断50％致死量(LD₅₀：mg/kg)。结果，试验的全部氨基喹啉酮衍生物的LD₅₀是1000mg/kg以上，说明氨基喹啉酮衍生物安全性极高。

(实施例2)

本发明是为了确认因本发明的7-氨基喹啉酮衍生物在豚鼠中因吸入过亚硝酸盐诱发的气管过敏性亢进模型中的药理效果而进行的试验，以下对试验方法进行说明。

(气管过敏性亢进模型的制造)

豚鼠成为18小时以上绝食状态，在给与过亚硝酸盐1小时以前，经口给与试验物质(30mg/kg)、在醚麻醉下切开颈部、使气管露出。利用空气把1mmol/L过亚硝酸盐0.1mL压入气管仙而给与肺部、给与后缝合切开部进行消毒。

(对维生素的气管过敏性的测定)

气管过敏性的测定，以模型制作日为第0天、实施到第5天，豚鼠成为18小时以上绝食状态。肺阻力的测定(lung resistance；RLung)按照R.E.Giles等的方法(R.E.Giles，M.P.Finkel and J.Mazurowski：Use of an Analog On-Line Computer for the Evaluation ofPulmonary Resistance and Dynamic Compliance in the AnesthetizedDog.Arch.Int.Pharmacodyn.194，213-222(1971)进行。即，使用ネンブタ一ル(商标名：40mg/kg.i.v.戊巴比妥纳)进行麻醉，向食道、气管及颈静脉(给与组胺用)进行插管、将食道及气管插管与人工呼吸机(换气量6mL/kg、换气次数60次/分、SN-480-7)相连接，通过流量传感器(与Validyle DF45F(流速用)及DP45P(压力用)连接)，利用综合呼吸功能测定系统(PULMOS-II；M.I.P.S)测定生理食盐水及组胺(32μg/kg)、给与静脉内(给与液量0.1mL/kg)后的RLung。给与前的RLung为开始测定后从呼吸20分钟到3分钟、生理食盐液给与的RLung为给与生理食盐水后从呼吸5分钟到呼吸3分钟，给与组胺的RLung为给与组胺后呼吸20分钟以内的最大气管阻力值与其前后共呼吸3分钟的肺阻力的平均值。(再者，测定中动物的胎动造成的RLung的异常值不在这些计算中采用)。

此外，肺阻力的增加率采用以下的式计算。

肺阻力的增加率(％)＝([组胺给与后的RLung]-[给与前的RLung]/[给与前的RLung]×100

表18

肺阻力增加率(％)

  化合物  增加率(％)  化合物  增加率(％)  32  435  359  431  53  440  396  421  55  425  401  420  56  434  459  427  58  423  514  434  87  432  519  440  147  429  546  422  173  430  549  423  181  425  551  416  204  439  553  417  236  428  556  426  276  430  581  430  303  427  对照群  759  309  435  无刺激群  382  330  417

由以上的结果，确认本发明的7-氨基喹啉酮衍生物与不给与试验物的对照群相比，可抑制阻力达到与无刺激群大致同等的程度，说明抑制吸入过亚硝酸盐引发的肺阻力的增加。

(实施例3)

本实施例是为了确认本发明中的7-氨基喹啉酮消去过亚硝酸盐能力、在试验系统中采用使用双氢若丹明123的过亚硝酸盐定量法，对试验物质的抗氧化作用进行评价的试验，本法是氧化氮、生物与化学、第1卷、145-157、1997年(NITRIC OXIDE：Biology and ChemistryVol.1，145～157，1997)所述的方法。

以下对试验方法进行说明。

(试验物质、试剂的制备)

1.试验物质的制备

秤取约10mg试验物质，在10％Tween80溶液中溶解，制成5×10^-3mol/L。然后使用0.1mol/L磷酸缓冲液(pH＝7.4)稀释到5×10^-4mol/L。再使用含1％Tween80的磷酸缓冲液阶段地稀释，调制成所需要的试验物质液浓度。在使用时进行调制。进行调制使试验物质的最终浓度为3×10^-6、1×10^-6、3×10^-7、1×10^-7、3×10^-8mol/L。

2.过亚硝酸盐(パ一オキシナイトライト)溶液的制备

1)过亚硝酸盐浓度的测定

向过亚硝酸盐溶液(同仁化学研究所制)20μL中加入0.1mol/L氢氧化钠1980μL，稀释到100倍。使用紫外可见分光光度计测定300nm左右的极大吸收波长的吸光度，用以下的式算出浓度。

浓度(mmol/L)＝(吸光度/1670)×100×1000

以前项算出的浓度为基准，使用0.1mol/L氢氧化钠溶液进行稀释，制成10mmol/L。再取0.1mol/L氢氧化钠溶液990μL注入1.5mL埃彭管中，加入制成10mmol/L的溶液10μL，制得100μmol/L溶液。

3.双氢若丹明123溶液的制备

1)25mmol/L双氧若丹明123保存溶液

加二甲基亚砜1.155mL使之溶液，调制成25mmol/L的浓度。每20μL分别注入该溶液后，保存在生物制药冷冻机(约-20℃)中成为保存溶液。

2)500nmol/L双氢若丹明123溶液的制备

在含有0.02％Tween80的0.1mol/L磷酸缓冲液490μL中加入解冻的25mmol/L双氢若丹明123保存溶液10μL，成为500μmol/L。使用0.1mol/L磷酸缓冲液(pH＝7.4)将调制的溶液稀释到1000倍，制成500nmol/L双氢若丹明123溶液。

(过亚硝酸盐消去能力的测定)

1.反应操作

①在带有搅拌子的3.5mL容褐色管形瓶中添加500nmol/L双氢若丹明123溶液1470μL。然后添加试验物质液15μL。向空白与对照群中添加作为试验物质液溶剂的含有1％Tween80的0.1mol/L磷酸缓冲液15μL。添加后用搅拌器搅拌30分钟。

仍在搅拌状态下添加100μmol/L过亚硝酸盐123溶液15μL。向空白群中添加0.1mol/L氢氧化钠溶液15μL。搅拌15分钟后，测定荧光强度。

2.荧光强度测定

使用分光荧光光度计在以下的测定条件下测定反应液的荧光强度。

激发波长：500nm、荧光波长：536nm、测定次数：1次、影应值：1秒、光电倍增管电压：低、激发测光带宽：10nm、荧光侧光带宽：10nm

3.双氢若丹明123氧化率的算出

采用以下的计算式，以对照的双氢若丹明123氧化率为100，算出添加试验物质时的双氢若丹明123氧化率。

双氢若丹明123氧化率(％)＝(各群的测定值-空白的测定值)/(对照的测定值-空白的测定值)×100

氧化抑制浓度(IC₅₀)的算出

由夹持氧化率50％的2点求直线，算出50％氧化浓度，即50％氧化抑制浓度(IC₅₀)。

把结果示于以下的表。

表19

50％氧化抑制浓度(IC₅₀)

  化合物  浓度(μmol/L)  化合物  浓度(μmol/L)  32  0.96  330  0.79  53  0.88  359  0.85  55  0.96  396  0.94  56  1.05  401  1.01  58  0.81  459  0.94  87  0.84  514  0.91  147  0.79  519  0.83  173  0.89  546  0.79  181  0.94  549  0.80  204  0.89  551  0.71  236  0.88  553  0.98  276  0.82  556  0.89  303  0.84  581  0.76  309  0.80

由以下的结果看出本发明的7-氨基喹啉酮衍生物均呈现在1μmol/L以下，或在其附近低浓度下的50％氧化抑制浓度，可确认抑制过亚硝酸盐造成的氧化反应。

(实施例4)

本实施例是为确认本发明的7-氨基喹啉酮衍生物在豚鼠中因吸入臭氧引发的气管过敏性亢进模型中的药理效果而进行的试验。以下对试验方法进行说明。

(气管过敏性亢进模型的制作)

豚鼠成为18小进以上绝食状态，在臭氧诱发1小时前给与试验物质(30mg/kg)及茶碱(100mg/kg)。此外对无刺激群及溶剂对照群同样地给与介质(5mL/kg)。

对放入丙烯酸制箱(29×19×25cm)内的动物导入臭氧发生器(EUV3-XU；荏原实业)发生的臭氧，暴露2小时。箱内的臭氧浓度为约3ppm、每隔30分钟利用臭氧监视器(EG-5000；荏原实业)确认暴露中是这种浓度(实测值；2.53～3.40ppm)。此外，无刺激群中同样地暴露混合气体(氧：95％、二氧化碳：5％)。对此时的臭氧浓度也同样地进行确认(容许浓度：0.01ppm以下、实测值：0.00～0.01ppm)。

(对乙酰甲基胆碱的气管过敏性的测定)

气管过敏性的测定在臭氧暴露结束5小时后实施，肺阻力的测定(Lung resistance；RLung)采用与(实施例2)同样的R.E.Giles等的方法。即，使用ネンブタ一ル(商标名：50mg/kg.i.p.戊巴比妥钠)进行麻醉，向食道及气管进行插管，将食道及气管插管与人工呼吸器(换气量6ml/kg、换气次数60次/分、SN-480-7)相连接，通过流量传感器(与Validyne DP45F(流速用)及DP45P(压力用)连接)、使用综合呼吸功能测定系统(PULMOS-II；M.I.P.S)，测定吸入乙酰甲基胆碱(100μg/mL、吸入1.5分钟)后的RLung。使用与人工呼吸器连接的超声波式喷雾器(NE-U17；オムロン松板剂)在人工呼吸下进行乙酰甲基碱的吸入。

采用的RLung在吸入前、乙酰甲基胆碱吸入均为从各测定开始后呼吸1分钟到呼吸30分钟的稳定值呼吸10分钟，算出该RLung的平均值。此外，测定中动物的胎动等造成的RLung的异常值不在这些的计算中采用。RLung的增加率按以下的式算出。

肺阻力的增加率(％)＝([吸入乙酰甲基胆碱后的RLung]-[给与前RLung])/[给与前的RLung]×100

表20

肺阻力增加率(％)

  化合物  增加率(％)  化合物  增加率(％))  32  32  359  31  53  29  396  22  55  26  401  25  56  30  459  26  58  27  514  31  87  29  519  26  147  29  546  27  173  30  549  28  181  25  551  22  204  37  553  28  236  28  556  25  276  30  581  30  303  27  茶碱  26  309  34  对照群  60  330  22  无刺激群  0

由以上的结果确认尽管本发明的7-氨基喹啉酮衍生物(给与量：30mg/kg)给与量比已存药茶碱(给与量：100mg/kg)少，但效果大致相同或更好，表明抑制吸入臭氧引起的肺阻力的增加。

(实施例5)(5％散剂)

  本发明化合物  50mg  乳糖  950mg  1000mg

列举化合物32及53的散剂的制造例。使用研钵粉碎本发明化合物。然后向其中添加乳糖，使用乳棒边粉碎、边充分混合，制造化合物32及53的5％散剂。

(实施例6)(10％散剂)

  本发明化合物  100mg  乳糖  900mg  1000mg

列举化合物236及276的散剂的制造例。采用与实施例5同样的方法制造化合物236及276的10％散剂。

(实施例7)(10％颗粒剂)

  本发明化合物  300mg  乳糖  2000mg  淀粉  670mg  明胶  30mg  3000mg

列举化合物303、309、330及359的颗粒剂的制造例。在研钵内将本发明化合物与等量的淀粉进行混合粉碎。然后再加乳糖、淀粉的剩余部分进行混合。另外向30mg明胶中加入1ml精制水，加热溶解，冷后边搅混边向其中加1ml乙醇，制备成为明胶液的溶液，把明胶液添加到先前的混合物中进行混合、造粒后，干燥整粒，制得化合物303、309、330及359的颗粒剂。

(实施例8)(5mg锭)

  本发明化合物  5mg  乳糖  62mg  淀粉  30mg  滑石  2mg  硬脂酸镁  1mg  100mg/锭

列举化合物514及519的锭剂的制造例。使用在研钵内上述配合20倍量制得5mg锭剂。即，将本发明化合物100mg的结晶进行粉碎，然后加入乳糖及淀粉进行混合。把10％淀粉糊加到上述配合物中混合，造粒。干燥后，混合滑石及硬脂酸镁，采用通常方法压锭，制得化合物514及519的锭剂。

(实施例9)(10mg胶囊剂)

  本发明化合物  300mg  乳糖  2000mg  淀粉  670mg  明胶  30mg  3000mg

列举化合物546、549、551及553的胶囊剂制造例。采用与实施例7同样的方法制造颗粒，把每100mg该颗粒填充在胶囊中，制得化合物546、549、551及553的胶囊剂。

产业上利用的可能性

以本发明的7-氨基喹啉酮衍生物、及其生理学上容许的盐的至少一方为有效成分的药剂，由于具有高的安全性，并且对慢性闭塞性肺病显示有效性，故可作为慢性闭塞性肺病治疗剂在医疗上利用。