抗癌药舒铂的一种新合成工艺

摘要

本发明涉及一种合成铂类抗癌药舒铂(Sunpla或Eptaplatin)的新工艺。工艺过程为：将四氯合亚铂酸盐M2PtCl4和丙二酸盐CH2 (COOM) 2反应，生成一种新的配合物－二(丙二酸根)合铂(II)酸盐M2｛Pt[CH2 (COO) 2] 2｝，然后与载体基团胺(4R，5R)－4，5－双(氨甲基)－2－异丙基－1，3－二氧环戊烷反应得目标化合物舒铂。该工艺具有合成路线短、不引入对人体有害的重金属Ag和Hg、含铂废料回收简单并且回收率高的优点，可规模化生产，为生产舒铂制剂提供高纯度的原料药。

说明书

技术领域

本发明涉及生物制药领域，特别是涉及铂类抗癌药舒铂(Sunpla)的合成制备工艺。

背景技术

舒铂(Sunpla)又称依铂或庚铂(Eptaplatin)，它的化学名为cis-[(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧环戊烷烷]·(丙二酸根)合铂(II)，结构式如下，它是韩国SunkyongIndustries生命科学研究中心开发的一种新型铂类抗癌药，于1999年在韩国批准上市。主要适应症为胃癌、小细胞肺癌、头颈部癌、结肠直肠癌、子宫癌等[新药介绍——新一代铂类抗肿瘤药舒铂。世界临床药物，2003，24(6)，379；刘伟平等。治疗癌症用的铂族金属配合物。药学进展，2001，25(1)，27-30；彭司勋主编。药学进展，2003，2，161～187]。由于舒铂的临床疗效显著，目前Sunkyong Industries正向美国和欧洲申请上市，我国也有研究机构正在进行临床研究。

                             舒铂

目前，专利报道的舒铂的合成[金大起，金康赫等(鲜金工业株式会社)，CN 1038590C；徐明波，张保格等(北京双鹭药业股份有限公司)，CN 1629171A]均引用铂类抗癌药如顺铂、卡铂、奥沙利铂等的经典合成方法[Ernest Wong，Christen M G.Current Status of Platinum-basedAntitumor Drugs.Chem.Rev.，1999，99：2451-2466]，即以K₂PtCl₄为起始原料，通过下面三个步骤来实现：

(1)加入KI，转化成K₂PtI₄，与载体基团胺(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧环戊烷反应，制备出相应的cis-[Pt(II)A₂I₂]中间体(A₂＝(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧环戊烷)。

(2)cis-[Pt(II)A₂I₂]中间体与AgNO₃或Ag₂SO₄或Ag₂O反应，过滤分离AgI沉淀，得到cis-[Pt(II)A₂(H₂O)₂]²⁺。

(3)与离去基团丙二酸的钾或钠盐反应，制得目标化合物舒铂。或中间体cis-[Pt(II)A₂I₂]直接与丙二酸的银盐反应，过滤分离AgI沉淀，母液浓缩得到舒铂。

吴玉霞等报道的合成方法为以Hg₂(NO₃)₂[吴玉霞等，无机化学，2004，20(2)，215-218]替代AgNO₃或Ag₂SO₄或Ag₂O与cis-[Pt(II)A₂I₂]反应，过滤分离Hg₂I₂沉淀，制得cis-[Pt(II)A₂(H₂O₂]²⁺后，再按专利报道的第(3)步反应得到舒铂。

现有专利和文献采用的舒铂的合成方法存在如下的缺点和不足：第一，由于合成中使用了银化合物，最终的产物舒铂中会引入银杂质，影响产品的质量。含银化合物注射对人体具有高毒性，所以美国药典(USP27)和欧洲药典(EP4)对铂类抗癌药中的银含量进行限制，如卡铂Ag＜15ppm；奥沙利铂Ag＜5ppm。而汞对人体毒性更大，因此在合成中采用汞的化合物替代银化合物是不可取的。第二，cis-[Pt(II)A₂I₂]中间体与对应的银化合物反应不完全，10-20％的未反应的铂化合物进入AgI沉淀中。含铂的AgI废渣的分离和回收一直是冶金中的难题，需湿法和火法联用使用才能达到Pt、Ag的回收。由于处理过程长，造成Pt的分散和损失，以K₂PtCl₄为起始原料计算，金属铂的损失达到5％，大大增加了舒铂的生产成本。

发明内容

本发明目的是提供一种合成舒铂的新工艺，该工艺产率高，生产过程不引入含银化合物，能够提高产品质量，同时解决含铂的AgI废渣的分离和回收的冶金难题。

本发明的合成舒铂的新工艺是：先将四氯合亚铂酸盐M₂PtCl₄和丙二酸盐CH₂(COOM)₂反应，生成一种新的配合物-二(丙二酸根)合铂(II)酸盐M₂{Pt[CH₂(COO)₂]₂}，然后与载体基团胺(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧环戊烷反应得目标化合物舒铂。其化学反应和路线为：

                                舒铂

本发明合成舒铂的新工艺，具有合成路线短、产率高、不引入对人体有害的重金属Ag和Hg、能够提高产品质量、含铂废料回收简单并且铂的损失小的优点，可规模化生产，明显优于现有专利和文献的方法，为生产舒铂制剂提供高纯度的原料药。

具体实施方式

实施例1

(1)、二(丙二酸根)合铂(II)酸钾的制备

取10g(24mmol)K₂PtCl₄，溶于100ml的水中，加入35g(192mmol)CH₂(COOK)₂和4.9g(48mmol)CH₂(COOH)₂，在75℃反应8小时，冷却，析出黄色的结晶，过滤收集，用水、乙醇洗涤后在65℃下真空干燥4小时，得到9.63g K₂{Pt[CH₂(COO)₂]₂}·2H₂O，产率85％。

特征结构参数为：<1>.元素分析C 14.11％；H 1.57％；Pt 38.2％，与理论值C 14.04％；H1.560％；Pt 38.0％一致。<2>.FAB⁺-MS m/e＝400(Pt[CH₂(COO)₂]₂⁺，45％)。<3>.IR(cm^-1，KBr压片)3572-3495(s，vO-H，H₂O)2861(w，vCH2)，1635[vs vas(COO)]，1370[s vs(COO)]。这些参数符合K₂{Pt[CH₂(COO)₂]₂}·2H₂O的化学结构。

(2)、舒铂的合成

取4g(7.8mmol)K₂{Pt[CH₂(COO)₂]₂}·2H₂O，溶于20ml的水中，在搅拌下缓慢滴加1.6g(9.2mmol)的(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧环戊烷后，加热回流反应12小时，冷却，析出类白色的结晶，过滤收集，用水、乙醇洗涤后在65℃下真空干燥4小时，得到2.6g舒铂，产率70％。

(3)、舒铂的提纯

取2g的舒铂粗品，溶于40ml的沸水中，乘热快速过滤，滤液冷却至5℃，析出白色的结晶，过滤收集，用水、乙醇洗涤后在65℃下真空干燥4小时，得到1.8g舒铂精品，产率90％，纯度经HPLC分析为99.2％，银含量经AAS测定为＜1ppm，比旋光度-460°。

特征结构参数为：<1>.元素分析C 28.1％；H 4.17％；N 6.02％；Pt 41.5％，与理论值一致。<2>.FAB⁺-MS m/e＝472(M⁺，100％)。<3>.IR(cm^-1，KBr压片)和¹HNMR(DMSO，ppm)与文献报道[J.Med.Chem.，1994，37，1471-1485]的一致。这些参数符合舒铂的化学结构。

(4)、含铂的废料的回收

将第一步和第二步反应的含铂废液集中，在75℃下减压蒸溜除去乙醇后转移到烧杯中，加热至沸，用氨水调节PH＞11，滴加水合联氨还原铂至反应液无色为止，继续加热反应40分钟，冷却，过滤收集铂于滤纸中，用水洗涤后在850℃下灼烧4小时，得到金属铂，经发射光谱分析纯度为99.95％，铂的损失(以K₂PtCl₄投料量计)小于0.25％。

实施例2

(1)、二(丙二酸根)合铂(II)酸钠的制备

取9.2g(24mmol)Na₂PtCl₄，溶于100ml的水中，加入28.4g(192mmol)CH₂(COONa)₂和4.9g(48mmol)CH₂(COOH)₂，在75℃反应8小时，冷却，析出淡黄色的结晶，过滤收集，用水、乙醇洗涤后在65℃下真空干燥4小时，得到7.5g Na₂{Pt[CH₂(COO)₂]₂}·H₂O，产率75％，Pt42.8％。

(2)、舒铂的合成

取3.55g(7.8mmol)Na₂{Pt[CH₂(COO)₂]₂}·2H₂O，溶于20ml的水中，在搅拌下缓慢滴加1.6g(9.2mmol)的(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧环戊烷后，加热回流反应12小时，冷却，析出类白色的结晶，过滤收集，用水、乙醇洗涤后在65℃下真空干燥4小时，得到2.34g舒铂，产率65％。

(3)、舒铂的提纯

取2g的舒铂粗品，溶于40ml的沸水中，乘热快速过滤，滤液冷却至5℃，析出白色的结晶，过滤收集，用水、乙醇洗涤后在65℃下真空干燥4小时，得到1.7g舒铂精品，产率86％，纯度经HPLC分析为99.4％，银含量经AAS测定为＜1ppm，比旋光度-440°。

(4)、含铂的废料的回收

将第一步和第二步反应的含铂废液集中，在75℃下减压蒸溜除去乙醇后转移到烧杯中，加热至沸，用氨水调节PH＞11，滴加水合联氨还原铂至反应液无色为止，继续加热反应30分钟，冷却，过滤收集铂于滤纸中，用水洗涤后在800℃下灼烧4小时，得到金属铂，经发射光谱分析纯度为99.99％，铂的损失(以K₂PtCl₄投料量计)小于0.3％。