一种清热解毒、利湿退黄的药物

摘要

本发明公开了一种清热解毒、利湿退黄的药物，它含有茵陈提取物、栀子提取物、黄芩苷、金银花提取物和聚乙二醇。该药物具有良好的退黄疸和降低谷丙转氨酶等作用，毒副作用小，安全性好，用于治疗各型肝炎病症时疗效好，停药后不反跳，而且服用和携带均比较方便。

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域，更确切地说涉及一种清热解毒、利湿退黄的药物。

背景技术

我国各型肝炎患者正在呈现上升趋势，每年有近40万人死于肝脏疾病，慢性乙肝和不为人知的丙肝正成为国人健康的杀手，号称“全球第九大导致死亡疾病”的慢性乙肝在中国流行状况尤其严重，全国有7亿多人感染过乙肝病毒，现有3500多万慢性乙肝患者；不为人知的丙肝的发病状况也触目惊心，据1992年流行病学调查，全国感染丙肝患者的数字也超过3000万。

目前治疗乙肝大多可以获得暂时效应，获得持久效应非常困难。不少发病状态的乙肝患者主要体现在肝功能化验检查反复异常，例如血清转氨酶和胆红素升高，而使用一些保肝降酶降黄药物，则往往可迅速降低转氨酶和胆红素，取得良好的效果。

使乙肝患者恢复肝功能是治疗的第一关，肝功异常标志着肝脏处于明显的炎症状态，积极消除炎症，恢复肝功能，是目前治疗乙肝的首选。

如果肝功能异常，应先采用保肝降酶退黄方法治疗，待肝功能稳定后，再进行抗病毒治疗；如果肝功能相对稳定，可同时采用保肝降酶降黄联合抗病毒治疗。

现有降酶药物有：

1)联苯双酯：联苯双酯是合成的五味子丙素的一种中间产物，有降低肝细胞膜对丙氨酸氨基转移酶(ALT)的渗出及提高肝脏解毒的功能，但对降血清门冬氨酸氨基转移酶(AST)无效，多用于慢性肝炎轻度或无黄疸的慢性肝炎，对有黄疸的慢性肝炎或活动性肝硬化的病人要慎用。联苯双酯的远期疗效不够巩固，停药后约半数的病人ALT会出现“反跳”，“反跳”病例再服联苯双酯，血清ALT仍然明显下降。肝脏病变的恢复比ALT恢复慢，因而即使ALT恢复正常也不宜立即停药。

2)五味子：五味子有护肝、促进肝脏合成蛋白和肝细胞再生的功能，并增强肝脏的解毒功能，可使血清ALT明显下降，但停药后ALT会出现“反跳”，一般须用药半年以上。而且一般不单用，多同其他护肝药组成复方制剂。

3)垂盆草：有清热解毒利尿作用，对急、慢性肝炎病人均有良好的降酶效果，它的降酶作用快、幅度大，但也有反跳。

4)山豆根注射液(肝炎灵)：是从山豆根中提取的生物碱，它能减轻肝细胞的变性坏死、促进肝细胞的再生和白蛋白的合成，减少球蛋白的合成，调节免疫功能。降酶效果明显，但停药后也可反跳。

现有退黄疸药物：

1)苯巴比妥：是长效镇静催眠剂，因有酶诱导作用，故在肝病时可用于退黄。临床主要用于淤胆型肝炎，苯巴比妥对肝脏有轻微的损害，对肝功能损害较重的肝炎患者须慎用。

2)熊去氧胆酸：干扰胆酸和鹅去氧胆酸在小肠的吸收，从而降低血液中的胆盐，有利胆作用。可用于慢性肝炎、淤胆性肝炎、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化及原发性硬化性胆管炎。

3)茴三硫(胆维他)：有护肝、促进胆汁分泌的作用。

4)苦黄注射液：是由苦参、大黄、茵陈、柴胡、大青叶五味中药提取的灭菌注射液，具有利湿退黄、清热解毒的作用。

但上述化学药物大多毒副作用较大，对患者身体有很大损害作用。苦黄注射液虽是中药制剂，但在目前，中药注射剂的不良反应和安全性问题仍然不容忽视；而且患者必需到有条件的医疗机构接受注射，使用很不方便。

发明内容

本发明的目的就是提供一种清热解毒、利湿退黄的药物，该药物具有良好的退黄疸和降低谷丙转氨酶等作用，毒副作用小，用于治疗各型肝炎病症时疗效好，停药后不反跳，而且服用方便。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案为：一种清热解毒、利湿退黄的药物，它含有茵陈提取物、栀子提取物、黄芩苷、金银花提取物和聚乙二醇。

其中，上述各组分的重量配比可以为：1-4份茵陈提取物、1份栀子提取物、4-8份黄芩苷、1-2份金银花提取物和1-50份聚乙二醇。优选重量配比为：1.5-3份茵陈提取物、1份栀子提取物、5-7份黄芩苷、1-1.5份金银花提取物、1-50份聚乙二醇。进一步优选重量配比为：1.88份茵陈提取物、1份栀子提取物、6.25份黄芩苷、1.33份金银花提取物、10-45份聚乙二醇。

上述组分中的聚乙二醇的平均分子量在400以上。优选自聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等中的任意一种或几种。

上述清热解毒、利湿退黄的药物中还可以含有其它药用辅料或/和药物成分，且药用辅料为选自淀粉、糊精、甘油、植物油、明胶和蜂蜡等中的任意一种或一种以上；其它药物成分为可以与上述各组分配伍用于肝炎病症治疗的药物如丹参素、银杏提取物、血竭等。

上述清热解毒、利湿退黄的药物的剂型可以为片剂、硬胶囊、软胶囊、滴丸或颗粒剂等药剂中所述的任何一种现有药物剂型。

上述清热解毒、利湿退黄的药物的剂型进一步优选为滴丸，且该药物滴丸的组分为：1.5-3份茵陈提取物、1份栀子提取物、5-7份黄芩苷、1-1.5份金银花提取物、30-50份聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。该药物滴丸的优选组分为：1.88份茵陈提取物、1份栀子提取物、6.25份黄芩苷、1.33份金银花提取物、41.84份聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。

本发明药物中提到的茵陈提取物、栀子提取物、黄芩苷、金银花提取物可以从合法的原料药生产厂家购买，也可以自己制备。各提取物可分别通过以下方法制备：

(1)茵陈提取物的制备：取茵陈药材，加入6-16倍水煎煮提取1-3次，每次0.5-3小时，滤过，将滤液浓缩至每1ml含生药约2g；加入适量高浓度乙醇使药液含醇量达70％，冷藏12小时以上，滤过，取滤液回收乙醇至每1ml含生药约5g；再加入适量高浓度乙醇使药液含醇量达85％，冷藏12小时以上，滤过，取滤液回收乙醇至每1ml含生药约10g；加入约5倍量的水，冷藏12小时以上，滤过，取滤液浓缩成稠膏状，真空干燥，即得。

(2)栀子提取物的制备：取栀子药材，粉碎成粗粉，加入6-16倍水煎煮提取1-3次，每次0.5-3小时，滤过，将滤液浓缩至每1ml含生药约1g；加入适量高浓度乙醇使药液含醇量达70％，冷藏12小时以上，滤过，取滤液回收乙醇至每1ml含生药约3g；再加入适量高浓度乙醇使药液含醇量达85％，冷藏12小时以上，滤过，取滤液回收乙醇至每1ml含生药约5g；加入约5倍量的水，冷藏12小时以上，滤过，取滤液浓缩成稠膏，真空干燥，即得。用此法制得的栀子提取物中栀子苷的含量可达到3％以上。

(3)黄芩苷的制备：取黄芩药材，粉碎成粗粉，加入6-16倍水煎煮提取1-3次，每次0.5-3小时，滤过；将滤液加热至约75-85℃，加盐酸调节至pH约为1-2，静置，滤过；取沉淀物加入适量水搅拌成糊状，加入40％氢氧化钠调节至pH约为6.5-7，滤过；在滤液中加入等量85-95％的乙醇，加热至80℃，再加盐酸调节至pH约为1～2，使黄芩苷析出，滤过，用85-955％的乙醇洗涤析出物，干燥，即得。黄芩苷的质量标准应符合国家有关标准：其中含黄芩苷(C₂₁H₁₈O₁₁)不得少于90.0％。

(4)金银花提取物的制备：取金银花药材，加入6-16倍水煎煮提取1-3次，每次0.5-2小时，滤过，将滤液浓缩至每1ml含生药约2g，冷却至45～60℃；加入20～40％氢氧化钙溶液调节至pH约为12，滤过；取沉淀物加入适量85-95％乙醇使溶解，静置，用50％硫酸调节至pH约为3.0～4.0，滤过；取滤液，用40％氢氧化钠溶液调节至pH约为6.5～7.0，回收乙醇后，将药液浓缩，干燥，即得。用此法制得的金银花提取物中绿原酸的含量可达到3％以上。

以上各提取物也可以通过其它常规方法制备。

本发明药物的制备：按不同剂型药物的常规工艺制备而成，即可。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：(1)同时具有降酶和退黄疸作用，对各型肝炎的治疗效果好，而且停药后不反跳，尤其是经过优选的配方具有特别突出的效果。(2)本发明药物中含有聚乙二醇，可明显提高药物的生物利用度，从而使本发明药物疗效得到显著提高。(3)本发明药物选用有效部位为原料，具有成份明确，有效成份含量高，质量可控的特点。(4)与化学药和注射剂相比，本发明药物毒副作用小，安全性好。此外，本发明药物为固体制剂，服用和携带均比较方便。

为证实本发明药物良好的治疗效果和安全性，发明人进行了药效学和急性毒性试验考察研究。所采用的研究方法及试验结果如下：

(一)试验材料

药物及试剂：本发明低剂量组(0.25g/kg)、本发明中剂量组(0.5g/kg)、本发高剂量组(1g/kg)。不含聚乙二醇的对比药物(0.25g/kg)。茵栀黄口服液，北京第四制药厂出品，批号990106。D-氨基半乳糖，美国Sigma出品。四氯化碳AR级，重庆北陪试剂厂出品。异硫氰酸-1-奈脂，美国Sigma出品。丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶试剂盒，上海生物制品研究所出品。胆红素测定试剂盒，美国Sigma出品。

本发明药物重量配比如下：1.88份茵陈提取物、1份栀子提取物、6.25份黄芩苷、1.33份金银花提取物、41.84份聚乙二醇4000。

不含聚乙二醇的对比药物重量配比如下1.88份茵陈提取物、1份栀子提取物、6.25份黄芩苷、1.33份金银花提取物。

动物：昆明种小鼠，Wistar大鼠由四川抗菌素研究所实验动物中心提供。

(二)试验方法与结果

1.对D-氨基半乳糖致小鼠急性肝损伤的保护作用

选取70只昆明种小鼠，雌雄各半，体重18～22g，按性别和体重随机分为7组，每组10只。按表1所列剂量，实验组灌胃本发明药物，对照组灌胃等容积蒸馏水，连续3天，每天1次，除正常对照组外，其余各组均于禁食4h，末次给药2小时，i.p0.8的D-氨基半乳糖0.1ml/10g(相当于800mg/kg)，注射后2小时再给予食物，于给予D-氨基半乳糖24h，禁食8h后，摘除各小鼠右眼球取血，3000r/min，离心分离血清，测定ALT和AST，并进行统计分析，结果见表1。

                  表1对D-氨基半乳糖致小鼠急性肝损伤的保护作用(x±SD)

  组别   剂量(g/kg)   鼠数(只)   ALT(nmol/s.L)   AST(nmol/s.L)   对照组   模型组   本发明药物组高剂量   本发明药物组中剂量   本发明药物组低剂量   不含聚乙二醇的    对比药物   茵栀黄口服液      0.25   0.5   1    0.25    1.5    10   10   10   10   10    10    10    181.52±20.31   451.21±24.14^▲   289.44±36.35^***   299.51±37.22^***   304.86±54.04^***    345.65±37.74^**    340.54±27.64^**    161.24±40.54   431.91±29.55^▲   201.67±27.81^***   210.59±41.67^***   215.83±44.24^***    254.87±50.14^**    247.57±33.23^**  

注：与正常组比较，^▲P＜0.001，各给药组与模型组比较^*P＜0.05；^**P＜0.01；^***P＜0.001。

表1显示，本发明药物对D-氨基半乳糖所引起的小鼠血清ALT，AST的升高有明显的降低作用，其作用较不含聚乙二醇的对比药物和口服液有显著地增强(^***P＜0.001)。

2.对四氯化碳致大鼠急性肝损伤的保护作用

选180-200g大鼠70只，雌雄各半，按性别和体重随机分为7组，每组10只。按表2所列剂量，实验组灌胃本发明药物，对照组灌胃等容积蒸馏水，。除对照组外，各组大鼠连续灌胃给药三天，于禁食5.5h，末次给药2h后分别i.p 25％ CCL₄花生油溶液0.2ml/100g。给予四氯化碳后大鼠进食。于给予四氯化碳24h后禁食12h，颈静脉取血，3000r/min离心10min分离血清，按ALT，AST测定说明书，进行血清ALT，AST活性测定，t检验进行组间差异的比较。结果见表2。

                  表2对四氯化碳致大鼠急性肝损伤的保护作用(x±SD)

  组别   剂量(g/kg)   鼠数(只)   ALT(nmol/s.L)   AST(nmol/s.L)   对照组   模型组   本发明药物组高剂量   本发明药物组中剂量   本发明药物组低剂量   不含聚乙二醇的    对比药物   茵栀黄口服液     0.25   0.5   1    0.25    1.5   10   10   10   10   10    10    10   199.14±27.54   422.57±37.47^▲   311.58±42.47^**   320.58±44.21^**   334.61±33.07^**    365.87±42.69^*    355.47±39.41^*   187.58±30.14   401.14±38.47^▲   271.44±32.49^**   284.88±50.31^**   297.81±47.26^**    254.87±50.85^*    263.24±34.67^* 

注：与正常组比较，^▲P＜0.001，各给药组与模型组比较^*P＜0.05；^**P＜0.01；^***P＜0.001。

表2显示，本发明药物对四氯化碳致大鼠急性肝损伤所引起的小鼠血清ALT，AST的升高有明显的降低作用，较不含聚乙二醇的对比药物和口服液效果显著地增强(^***P＜0.001)。

3.对异硫氰酸-1-奈脂化小鼠血清胆红素含量的影响

取20-24g小鼠，雌雄兼用，分组给药同表1，连续给药3天，禁食4h，末次给药后1h，给予0.3％异硫氰酸-1-奈脂花生油溶液，0.2ml/10gi.g，即60mg/kg。给予异硫氰酸-1-奈脂4h后，小鼠再次给食，24h后再次给药，给予异硫氰酸-1-奈脂第三天，禁食5h，给药3h后各鼠摘除右眼球取血3000r/min，离心10min，分离血清，按试剂盒说明书要求，进行总胆红素和结合胆红素测定，测定波长为600nm。结果用t检验进行组间显著性差异比较。

              表3对异硫橄酸-1-奈脂化小鼠血清总胆红素、

                    结合胆红素含量的影响(x±SD)

  组别   剂量(g/kg)   鼠数(只)   总胆红素(nmol/L)   结合胆红素(nmol/L)   对照组   模型组   本发明药物组高剂量   本发明药物组中剂量   本发明药物组低剂量   不含聚乙二醇的    对比药物   茵栀黄口服液     0.25   0.5   1    0.25    1.5   10   10   10   10   10    10    10   6.75±3.45   38.24±12.21^▲   8.46±6.58^***   10.53±8.26^***   13.28±9.35^***    20.18±10.37^**    17.63±9.48^**   2.18±1.04   10.38±8.27^▲   3.01±1.34^***   3.17±1.09^***   4.37±2.11^***    6.43±2.49^**    4.82±1.97^** 

注：与正常组比较，^▲P＜0.001，各给药组与模型组比较^*P＜0.05；^**P＜0.01；^***P＜0.001。

表3表明，对异硫氰酸-1-奈脂所致小鼠血清总胆红素和结合胆红素有明显的降低作用，证实本品具有明显的降酶退黄保肝作用，且效果较不含聚乙二醇的对比药物和口服液好。

4.急性毒性试验

发明人用小鼠对本发明药物进行了急性毒性试验考察，结果：本发明药物小鼠灌胃给药的最大给药量为102g/kg/24h时，没有一只小鼠出现明显毒性反应症状；此剂量为60kg体重成人临床口服日用药量(0.17g/kg)的约600倍。结果表明，本发明药物安全剂量范围较大。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。

实施例一

本发明药物的组分为：1.88份茵陈提取物、1份栀子提取物、6.25份黄芩苷、1.33份金银花提取物、41.84份聚乙二醇4000。

按制备滴丸的常规工艺制成一定规格的滴丸。

实施例二

本发明药物的组分为：1.5份茵陈提取物、1份栀子提取物、7份黄芩苷、1份金银花提取物、50份聚乙二醇6000。

按制备滴丸的常规工艺制成一定规格的滴丸。

实施例三

本发明药物的组分为：3份茵陈提取物、1份栀子提取物、5份黄芩苷、1.5份金银花提取物、30份聚乙二醇4000。

按制备滴丸的常规工艺制成一定规格的滴丸。

实施例四

本发明药物的组分为：4份茵陈提取物、1份栀子提取物、4份黄芩苷、2份金银花提取物、40份聚乙二醇4000。

按制备滴丸的常规工艺制成一定规格的滴丸。

实施例五

本发明药物的组分为：5份茵陈提取物、1份栀子提取物、2份黄芩苷、4份金银花提取物、50份聚乙二醇6000。

按制备滴丸的常规工艺制成一定规格的滴丸。

实施例六

本发明药物的组分为：1份茵陈提取物、1份栀子提取物、8份黄芩苷、1份金银花提取物、0.8份银杏提取物、20份聚乙二醇2500。

按制备滴丸的常规工艺制成一定规格的滴丸。

实施例七

本发明药物的组分为：2份茵陈提取物、1份栀子提取物、6份黄芩苷、1.8份金银花提取物、1份聚乙二醇400、17份植物油、1份蜂蜡、2份甘油。

按制备软胶囊的常规工艺制成一定规格的软胶囊。

实施例八

本发明药物的组分为：1.88份茵陈提取物、1份栀子提取物、6.25份黄芩苷、1.33份金银花提取物、1份聚乙二醇600、17份植物油、8份明胶、3份甘油。

按制备软胶囊的常规工艺制成一定规格的软胶囊。

实施例九

本发明药物的组分为：1.88份茵陈提取物、1份栀子提取物、6.25份黄芩苷、1.33份金银花提取物、1份聚乙二醇400、17份植物油、8份明胶、3份甘油。

按制备软胶囊的常规工艺制成一定规格的软胶囊。

实施例十

本发明药物的组分为：2.5份茵陈提取物、1份栀子提取物、5.5份黄芩苷、1.4份金银花提取物、1份丹参素、1份聚乙二醇800、17份植物油、8份明胶、3份甘油。

按制备软胶囊的常规工艺制成一定规格的软胶囊。

实施例十一

本发明药物的组分为：1.33份茵陈提取物、1份栀子提取物、6.25份黄芩苷、1.33份金银花提取物、1份聚乙二醇2500、5份糊精。

按制备片剂的常规工艺制成一定规格的片剂。

实施例十二

本发明药物的组分为：1.5份茵陈提取物、1份栀子提取物、5份黄芩苷、2份金银花提取物、4份聚乙二醇6000、6份淀粉。

按制备硬胶囊的常规工艺制成一定规格的硬胶囊。

实施例十三

本发明药物的组分为：3份茵陈提取物、1份栀子提取物、7份黄芩苷、1.2份金银花提取物、10份聚乙二醇4000、10份蔗糖。

按制备颗粒剂的常规工艺制成一定规格的颗粒剂。