用于经皮给予活性成分的水凝胶形式的药物组合物

摘要

本发明涉及一种水凝胶形式的药物组合物，其包含羧酸二酯、C

说明书

本发明涉及一种水凝胶形式的药物组合物，该水凝胶有助于活性成分(药用物质)，特别是甾类激素和它们的衍生物，能够经皮给予。在一个优选的实施方案中，该水凝胶含有碳酸异丙烯酯、乙醇和7α-甲基-11β-氟-19-去甲睾酮(eF-MENT)。本发明还涉及一种水凝胶形式的药物组合物，其具有特殊的物理特性，特别是增强的抗汗能力，因而能被特别好地施用于皮肤。

甾类激素的全身给予一般地可借助合适的剂型通过口服的方法来进行。但是，口服给药的生物利用度经常被降低，因为活性成分在进入全身血液循环之前在肝脏中被代谢(所谓的“首过效应”)。另外，一般对口服给药的剂型也有特殊要求，因为甾类激素在延长的时间内应该尽可能均一地释放。为了避免甾类激素的口服给药，开发了某些特别适合注射的甾族化合物衍生物。在这方面，可以参考，例如专利公开WO 99/67270和WO 99/67271。为了持续给予甾类激素和避免首过效应，另外的可能性包括适宜的植入物的使用。用于给予雄激素和它们的衍生物的植入物在例如下面的出版物中公开：EP-A 970 704、WO 97/30656、WO 99/13883、WO 00/28967、US 5,733,565、K.Sundaram等，Annuals of Medicine，1993，25(2)，199；R.A.Anderson等，J.Clin.Endocrin.& Metab.，1999，84(10)3556和J.Suvisaari等，Contraception，1999，60(5)，299。但是，这些植入物有以下缺点：它们必须由医师通过手术干预来植入患者体内，且必须被再次取出。这样的手术干预总是存在一定的感染风险。另外，人们对这些施予方法也普遍存在厌恶情绪，特别是如果可以获得其它的全身给药方法。

一方面，为了避免口服给药的药理缺点，另一方面，为了避免借助医疗器械(皮下针头，解剖刀)对皮肤的侵入性、纯机械性穿透的缺点，开发了通过其的辅助活性成分在特定时间间隔内通过皮肤持续扩散，并因此进入全身血液循环的方法。

皮肤代表人体的最大器官，具有大约20000cm²的表面积，并接受大约生物体全部血液供给的三分之一(参见Y.W.Chien，Logics ofTransdermal Controlled Drug Administration.Drug Dev.Ind.Pharm.1983，9，497)。它主要起保护作用：它阻止外来物质和微生物的侵入以及必需的内源物质如水和电解质的流失。但是，皮肤对于外源物质不形成任何完全不能透过的屏障，因而活性成分能够通过不同的方法经皮被有机体吸收。经皮渗透主要受给药部位和角质层厚度的影响，角质层是外来物质的主要屏障。氢化可的松作为在手的表面被吸收的模型物质，在脚掌的吸收程度减小，而通过耳后区和阴囊的皮肤的吸收率与下臂相比增加到40倍(参见H.Asche，Konzept und Aufbautransdermaler therapeutischer Systeme[经皮治疗系统的概念和设计].Schweiz[瑞士].Rundsch.Med.Prax.，1985，74，3)。

因此活性成分能够经皮起作用，但是它必须以足够的量通过皮肤的表皮扩散并离开血液循环。在这种情况下，表皮起到加强的屏障功能，一方面其归因于相关的活性成分必须依次通过亲水层和亲脂层然后再通过亲水层的事实，但是另一方面，角质层中含水量低也阻碍了活性成分的扩散。

角质层的渗透，其在大多数情况下对于全身作用以及经外表给予的活性成分的作用都是必需的，它在未损伤的皮肤中通过经表皮的方式(以细胞内或细胞间的方式)和通过毛孔的方式(以经腺体或经滤泡的方式)来进行(参见K.Karzel等，Mechanismen transkutanerResorption--Pharmakologische und biochemische Aspekte[经皮吸收的机制-药理和生物化学方面].Arzneim.-Forsch.Drug Res.1989，39，1487)。

从概念上来说，活性成分的穿透不同于活性成分的渗透：穿透是指活性成分进入皮肤，而渗透是指活性成分通过皮肤进入血流。对于活性成分通过血液循环的全身给予，渗透因而是必需的。

对于经皮给予，已经开发了含活性成分药贴，通过它的辅助，活性成分能够进入全身血液循环。通过扩散，活性成分进入皮肤下的组织并释放入血管中，以便其能够发挥它的全身功效。

然而，含活性成分药贴也有缺点：在给予活性成分的期间，它们被显著和可见地施用于皮肤。另外，药贴的覆盖膜还造成阻塞的情况。在这方面引起的皮肤肿胀可能导致活性成分扩散情况的改变。在大多数类型的药贴中活性成分被不完全地释放到皮肤中。去除药贴偶而引起患者疼痛，因为去除药贴时，粘着在药贴的粘性表面的体毛被连根拔起。另外，经皮药贴也有缺点：用于患者的接触粘合剂经常引起过敏和皮肤刺激。另外，在相同的皮肤部位反复贴和撕去含活性成分药贴经过一段时间可能导致皮肤变红和刺激。

含活性成分药贴的主要缺点还在于在皮肤上它们的接触表面积有限的事实。不过，因为相对高的血浆浓度对于许多活性成分有效是必需的，然而，后者只能通过皮肤大面积给予活性成分才能实现；含活性成分药贴很快达到它们的极限。特别是当特定的活性成分表现不理想的渗透特性时，其只能通过相应的大面积的皮肤接触来补偿。一般而言，可以假定大小超过50cm²的药贴只能有条件的适合使用。因为，在含活性成分药贴中，系统的表面积有限，只有高效能的活性成分能被使用，其活性血浆水平在ng/ml的范围内。关于其它细节，例如可以参考K.H.Bauer等，Lehrbuch der pharmazeutischenTechnologie[制药工艺学教科书]，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH Stuttgart，1999，第6版。

作为含活性成分药贴的替代，已开发出施用于皮肤并在短时间内在皮肤表面干燥的含活性成分凝胶。一方面通过蒸发溶剂进行干燥，其取决于所使用溶剂的类型，但是施用凝胶后，也可能凝胶中至少有一部分溶剂选择性地直接从凝胶渗透入皮肤中。

包含聚合物基质的含活性成分凝胶的区别在于凝胶在皮肤上干燥后，由聚合物基质组成的薄膜保留下来，其中凝胶的活性成分和其它非挥发性成分被埋入其中。在干燥状态下，聚合物基质控制活性成分通过皮肤扩散，并因而使得在延长的时间间隔内向生物体的控释成为可能。这种活性成分的受控、时间监测和连续的释放至血液循环中，对于激素和激素衍生物是特别理想的，使得这些含活性成分凝胶特别适合用于给予这些活性成分。在经皮给予的情况下通过绕过胃肠道，也避免了不利的首过代谢。

活性成分的剂量可通过改变凝胶的量和凝胶施用的表面积来容易地控制。具有短的生物半衰期的活性成分能通过这种方式来延长作用时间。在具有窄的治疗作用范围的活性成分的情况下，副作用减少，并且病人的顺应性也常常更好。

含活性成分凝胶代表纯单相体系。这些是半固体体系，其中液体被凝胶骨架形成物(former)固化。水凝胶和油凝胶的区别取决于形成凝胶的液体是水还是油。水凝胶由在凝胶中基本上被大分子亲水性物质固化的含水活性成分溶液组成。作为凝胶骨架形成物，可以使用有机聚合物，也可以使用无机物质，例如膨润土和高分散二氧化硅。油凝胶是被凝胶骨架形成物硬化的油。

水凝胶不同于软膏，因为软膏是不含有任何水相的制剂。水凝胶不同于乳膏，因为它们不含任何脂相。关于限定其它半固体剂型的水凝胶的更进一步细节，可以参考，例如K.H.Bauer等，Lehrbuch derpharmazeutischen Technologie，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH Stuttgart，1999，第6版。

相对于含活性成分药贴，凝胶具有优点：在皮肤上干燥后，只有凝胶组分形成的薄膜保留下来，其不能立即蒸发或者穿透皮肤。通过干燥，在外部皮肤层和凝胶残留物之间产生非常紧密的接触，并且通过液体凝胶到达皮肤上的毛孔和非常小的突起处，这对于含活性成分药贴是很难实现的。由病人运动引起的皮肤拉伸是没有问题的，因为完全接触表面上的凝胶残留物有弹性和粘性。然而，在含活性成分药贴的情况下，这种皮肤拉伸经常导致不希望的药贴和外部皮肤层接触面的侧向活动。病人没有感到活性成分被吸收，而且他的机械运动也决不会没有被损害。凝胶还可以大面积的施用于皮肤，以使不适合用于含活性成分药贴的活性成分也能经皮给予。这是凝胶与药贴相比的主要的优点。完成活性成分的释放之后，保留在皮肤上的薄膜残留物能用水洗掉。皮肤刺激通常比使用经皮药贴少，尽管如此许多水凝胶也产生了问题，特别是因为这些凝胶为改进渗透性而含有相当量的乙醇(目前水凝胶中使用约70％)。高乙醇含量对确保好的渗透性是必需的，但导致了皮肤的刺激。

除了相容性和好的渗透性以外，对于含活性成分凝胶还有特殊的物理要求。它们必须具有稠度，以使得它们能容易地施用于皮肤，并具有维持凝胶骨架的足够的凝胶强度，而挥发性成分蒸发或进入皮肤中。必须施用于皮肤的每个剂量单元的凝胶的量通常为1-5ml。在现有技术中，已知聚丙烯酸基凝胶在与皮肤接触时经历立即的部分液化。其原因是这些凝胶体系中不足的电解质容限。由于皮肤上水脂(hydrolipid)膜中的盐，这种作用引起产品迅速流掉或滴掉。如果皮肤表面含有高浓度的盐和由于排汗而湿润，也会引起特殊问题。本质上有问题的施用特性针对这种背景是尤其不利的，该背景为在给予高效能甾类激素中必需根据其目的选择特定的使用。除了功效以外，关于这一点，安全性(沾污风险)也很重要。

与聚丙烯酸基凝胶相比，在现有技术中也已知的纤维素衍生物作为水凝胶形成物的应用具有缺乏感官特性以及在皮肤上较大量的凝胶形成物的残留的缺点。形成凝胶骨架所需的浓度与聚丙烯酸酯比高2-3倍并且施用到皮肤上后产生一种所谓“橡皮效应(eraser effect)”(起波纹)。对于水凝胶用于经皮给予活性成分的适宜应用，这些残留物也是不希望的。

US 6,010,716公开了一种用于经皮给予的药物组合物，其含有一种干燥后形成弹性膜的聚合物基质。该聚合物基质选自纤维素聚合物或纤维素共聚物或乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯共聚物。

适合借助水凝胶用于经皮治疗的活性成分需满足多种物理和化学性质的要求。分子量应该小于1000gmol^-1。该物质应该是脂溶性的，并且在含水介质中也表现一定的溶解性。甾族化合物作为因其物理和化学性质而一般适合经皮给予的活性成分，从药理学观点是尤其有利的。在该情况下，它们尤其是具有雄激素作用的甾族化合物(雄激素)。

在许多情况下，为了达到足以起作用的血浆浓度，添加渗透增强剂是必需的。为了这一目的，对许多渗透增强剂进行了检验，可以参考，例如E.W.Smith等，Percutaneous Penetration Enhancers，CRC Press，1995。

现有技术中已知多种用于经皮给予甾类激素，及某些雄激素(尤其睾酮)的组合物，并在例如WO 96/08255，WO 97/03698，WO97/43989，WO 98/37871，WO 99/13812，WO 00/71133，WO 02/066018和A.W.Meikle等，J.Clin.Endocrin.& Metab.1992，74，623中公开。上述出版物中所述的经皮给予的组合物的一个共同特点是甾类激素和至少一种渗透增强剂组合给予，只是为了保证活性成分完全通过皮肤渗透。作为所描述的对睾酮的已知渗透增强剂的实例，可以提及脂肪酸、简单醇的脂肪酸酯、多价醇的脂肪酸单酯、脂肪醇和萜类。

含活性成分药贴与含活性成分凝胶之间有本质区别，因而不能断定适合用于含活性成分药贴的渗透增强剂也适合用于含活性成分凝胶。因此这与这一事实有关：另外，含活性成分凝胶施用于皮肤后变干，而在含活性成分药贴中，对溶剂不渗透的底层通常阻止干燥。

含活性成分药贴有时在其内部含有凝胶化的核心，活性成分和一些助剂被埋入其中。关于这一点，可以参考，例如专利公开EP-A 208395。含活性成分药贴的这些凝胶化核心不能与含活性成分凝胶相比，不过，在这一方面，其由于上述特性的原因而被用于皮肤。

目前，实践中只有那些包含大量乙醇(70重量％和更多)的含活性成分凝胶被使用，因为认为较小量的乙醇不能达到必要的渗透率。具有较低乙醇含量的凝胶已有记载，但因其低的渗透率在实践中并没有被使用。患者忍受着与高乙醇含量相关的问题，例如皮肤变红、肿胀和永久损伤及撕裂。在现有技术中，从下述事实进行了一个开始：低分子烷基醇，例如乙醇，增加角质层中液体的流动性或者从角质层中吸取脂质，并因而增强了活性成分通过皮肤的渗透性。

EP-A 811 381公开了一种凝胶，其包含雌激素和/或孕酮、具有11-19个碳原子的直链脂族伯醇、二甘醇的单烷基醚、具有2-4个碳原子的醇、乙二醇、水、由丙烯酸和叔胺组成的聚合物或共聚物。不过，这些凝胶具有特别是多种活性成分的渗透性令人不完全满意的缺点。这些制剂的渗透性能够通过降低的含水量和增加的醇含量来改善，但这不必然导致降低的相容性。

当使用经皮凝胶时，也存在问题，其在于这一事实：水凝胶形式的药物组合物施用于皮肤后经常流掉，这样，对于活性成分控释所必需的凝胶骨架被破坏，并且产品的可能滴掉既降低了患者的顺应性又增加了不适当的区域或物体污染的可能性。这些问题发生在正常的皮肤情况下。如果水凝胶被施用于“出汗的”皮肤，则其更易发生，因而用已知和可商购的凝胶，在施用凝胶前，需要皮肤基本上是清洁的。但是，如果将水凝胶施用于不完全无汗的皮肤时，它也应该优选保持完整。

用经皮凝胶治疗经常是一个长期治疗，特别是在给予甾族化合物的情况下。这些治疗的成功，除了活性成分的有效给予(高的渗透率)，患者的顺应性也是决定性的。如果患者因为认为凝胶给予太昂贵(例如因为皮肤必须以特定的方式清洗或衣物可能被污染)或因为发生不能忍受而中断治疗或不能有规律地进行治疗，那么治疗的完全成功也就有问题了。

对于用经皮凝胶治疗，除了高渗透率，尽可能的线性渗透性对保持血液中活性成分水平在延长的时间内尽可能的稳定是有利的。

因而需要适合用于经皮给予活性成分以及与现有技术的组合物相比表现优势的药物组合物，特别是具有非常好的渗透特性及优异相容性的用于经皮给予活性成分的水凝胶(所谓的“经皮凝胶”)。

根据本发明，可以获得一种如权利要求中定义的、将优异的相容性和突出的渗透性结合的水凝胶。在一个优选的实施方案中，也可以将水凝胶施用于具有显著的水脂膜的皮肤，而不导致水凝胶迅速流掉或滴掉。

很惊奇地发现，借助含有羧酸二酯、C₂-C₄烷基醇、活性成分和聚合物基质的水凝胶形式的药物组合物，皮肤刺激和其它副作用可以被有效降低。同时，相对于不同活性成分的渗透特性这些组合物获得了很好的结果。

现有技术中已知含有羧酸二酯，特别是碳酸异丙烯酯的药物组合物。

WO 98/10742公开了一种局部使用的单相无水制剂，其包含碳酸异丙烯酯、至少一种醇、乙二醇、甘油和治疗学或化妆学有效的成分。该组合物是完全无水的，并且活性成分能迅速地穿透皮肤。但是不能渗透。

WO 00/41702公开了一种外用制剂，其包含21-烷氧基甾类、碳酸异丙烯酯和聚氧乙烯/硬化蓖麻油。该组合物适合用于局部给予用于治疗皮肤病目的的甾族化合物，例如慢性或急性湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎和银屑病。

JP 590 70 612公开了一种凝胶化软膏基质，其包含羧乙烯基聚合物、碳酸异丙烯酯、丙二醇、聚乙二醇和乙醇。该软膏基质可包含已二酸异丙酯以提高活性成分在皮肤中的穿透性。这里也没有发生渗透。

JP 91 94 396公开了一种组合物，其含有抗组胺药、基于氨基丙烯酸酯的聚合物、酸溶性聚合物和碳原子总数为4-20的短链酯或醚，例如肉豆蔻酸异丙酯、三醋精-乙二醇-单正丁基醚或碳酸异丙烯酯。该组合物可用作药贴的基质。

US 3 924 004公开了一种局部使用的组合物，其包含具有16-24个碳原子的饱和脂肪醇、碳酸异丙烯酯、乙二醇、表面活性剂、增塑剂和水。该组合物可用于所有类型活性成分，特别是抗炎皮质甾类的局部给予。如果组合物不含水，则该组合物的稳定性被改善。

EP-A 319 555公开了一种经皮药物制剂，其具有治疗作用并且能够以喷雾的形式施用于皮肤上。该制剂包含能够硬化成为韧性薄膜的液体聚合物基质、活性成分、控制活性成分释放的活性成分在其中至少部分可溶的溶剂和在皮肤上挥发的用于基质的溶剂。作为控制活性成分释放的溶剂，公开了脱水山梨糖醇聚乙二醇月桂酸酯和/或石蜡和/或中链脂肪酸甘油二酯和/或甘油三酯和/或碳酸异丙烯酯。该制剂为无水的。

这些出版物没有一个公开了包含羧酸二酯、C₂-C₄烷基醇、活性成分和聚合物基质的水凝胶形式的药物组合物。现有技术中也没有描述包含聚合物基质和C₂-C₄烷基醇的水凝胶形式的药物组合物中羧酸二酯(例如碳酸异丙烯酯)作为活性成分的渗透增强剂的用途。

很令人惊奇地发现，当使用羧酸二酯作为活性成分的渗透增强剂时，组合物中C₂-C₄烷基醇的含量可以保持相对的低，而在这种情况下对渗透特性没有负性影响。对组合物中羧酸二酯给予了特别的关注，因为药物组合物被施用后，水和C₂-C₄烷基醇大量挥发并进入皮肤，而较低挥发性的羧酸二酯与活性成分一起保留在聚合物基质中，并因此决定性地影响活性成分的药物动力学特性。

已发现羧酸二酯具有特别好的相容性和化学稳定性，通常不产生任何过敏反应和与药物组合物中包含的其它成分，特别是水凝胶中包含的水和C₂-C₄烷基醇很好地相互作用。可以选择组合物中羧酸二酯、水和C₂-C₄烷基醇的重量比例，以使C₂-C₄烷基醇的量以及后者引起的副作用最小化，尽管如此，但是同时实现活性成分的非常好的渗透功效。

本发明的羧酸二酯是手性化合物，因而后者优选是外消旋物的形式。但是，本发明的组合物含有对映体或非对映体富集形式(concentrated form)的羧酸二酯也是可能的。

羧酸二酯的分子量优选小于750gmol^-1，更优选小于500gmol^-1，且特别是少于250gmol^-1。羧酸二酯优选含有不多于12个碳原子，但是优选不多于10个，且优选不多于7个，特别是不多于5个碳原子。

在本发明的一个优选实施方案中，羧酸二酯是通式(I)的化合物

其中R¹和R²彼此独立地是C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₄-C₆环烷基、C₁-C₆杂环烷基、苯基、C₁-C₆杂芳基、苯基-C₁-C₄烷基或C₂-C₁₀杂芳基烷基，其中烷基-、链烯基-和炔基基团在每种情况下任选可以被氧原子和/或硫原子间断达到三次，或者R¹和R²彼此独立地具有上述含意之一且通过C-C键彼此连接。如果R¹和R²通过C-C键彼此连接，则通式(I)的化合物是环状羧酸二酯。在杂环化合物中，C₁-C₆杂环烷基-、C₁-C₆杂芳基-和C₂-C₁₀杂芳基烷基基团可以含有1至4个杂原子，其彼此独立地选自N、O和S。

优选的R¹和R²基团(其中烷基基团任选被氧原子和/或硫原子间断达到三次)如下所述：

C₁-C₆烷基：-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂CH₃、

-CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)CH₃、-C(CH₃)₃、-CH₂OCH₃、

-CH₂SCH₃、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH₂SCH₃、

-CH₂CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂SCH₂CH₃和

-CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₃；

C₂-C₆链烯基：-CH＝CH₂、-CH₂CH＝CH₂、-CH₂CH＝CHCH₃、-CH(CH₃)CH＝CH₂和-CH＝C(CH₃)₂；

C₂-C₆炔基：-C≡CH、-CH₂C≡CH和-CH₂C≡CCH₃；

C₄-C₆环烷基：-环戊基和-环己基；

C₁-C₆杂环烷基：-哌啶基、-吗啉基、-四氢吡喃基和呋喃基；

C₁-C₆杂芳基：-吡啶基、-吡咯基和-咪唑基；

苯基-C₁-C₄烷基：-CH₂-苯基、-CH₂CH₂-苯基、-CH₂CH₂O-苯基、

                -CH₂CH₂OCH₂-苯基和-CH₂CH₂OCH₂CH₂O-苯基；

C₂-C₁₀杂芳基烷基：-CH₂-吡啶基、-CH₂CH₂-吡啶基、-CH₂CH₂OCH₂-吡啶基、

-CH₂CH₂-咪唑基、-CH₂CH₂O-咪唑基和

-CH₂CH₂OCH₂-咪唑基。

作为优选的R¹和R²基团，其通过C-C键彼此连接，可以提及下述二价基团：

-CH₂CH₂-、-CH＝CH-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH(OCH₃)CH₂-、-CH(OCH₂CH₃)CH₂-、-CH(CH₃)CH(CH₃)-、-CH(OCH₃)CH(OCH₃)-、-CH₂CH₂CH₂-、CH(CH₃)CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-、-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)-和-CH₂CH₂OCH₂CH₂-。

作为渗透增强剂，特别优选该羧酸二酯为通式(II)的化合物：

其中标记m是1至3的数，且R³是氢或C₁-C₄烷基。

根据本发明，其中标记m是1且R³是甲基(碳酸异丙烯酯)或氢(碳酸亚乙酯)的通式(II)的羧酸二酯特别优选。

碳酸异丙烯酯[(±)-4-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮]的分子量为102gmol^-1且沸点为242℃。它有两种对映体形式。一般地，本发明的组合物可以包含纯R-对映体或S-对映体或富集形式的两种对映体之一的形式的碳酸异丙烯酯。根据本发明，优选组合物中包含的碳酸异丙烯酯为外消旋物。

羧酸二酯占药物组合物的重量比例优选为1.0-40.0重量％，更优选2.5-30.0重量％，甚至更优选5.0-20.0重量％，特别是7.5-12.5重量％。

现有技术中已知羧酸二酯。它们可以通过，例如醇与碳酰氯或碳酰氯衍生物反应来获得。碳酸异丙烯酯技术上可以通过，例如1，2-丙二醇与碳酰氯反应来获得。许多羧酸二酯可以商购获得。

根据本发明，组合物优选包含选自乙醇、正丙醇和异丙醇的C₂-C₄烷基醇。特别优选乙醇。

C₂-C₄烷基醇占药物组合物的重量比例优选是25.0-70.0重量％，更优选30.0-65.0重量％，甚至更优选30.0-60.0重量％，且特别是40.0-60.0重量％。

在一个优选实施方案中，羧酸二酯与C₂-C₄烷基醇的重量相对比是0.01-1.50，优选0.08-0.80，特别是0.10-0.30。

在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物包含乙醇和碳酸亚乙酯或碳酸异丙烯酯的组合，其中优选乙醇与碳酸异丙烯酯的组合。

本发明的组合物一般适用于多种活性成分的经皮给予；该组合物优选包含甾族化合物作为活性成分。

在一个优选实施方案中，本发明的组合物包含作为活性成分的通式(III)的化合物

其中

R⁴是氢、氟、氯、C₁-C₃烷基或任选乙酰化的羟基基团，

R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹彼此独立地是氢或C₁-C₃烷基，虚线彼此独立地是任选的键，且

A和B彼此独立地是羰基基团或基团

其中X是羟基基团或其具有1-8个碳原子的羧酸酯，且Y是氢或C₁-C₃烷基。根据本发明，其中R⁷、R⁸和R⁹是氢的通式(III)的化合物是优选的。现有技术中已知通式(III)的化合物。可以参考，例如出版物DE1 182 229、US 3,341,557、US 4,000,273、WO 99/26962、WO 02/48169、Hill等，Dictionary of Steroids，Chapman and Hall，1991，Fieser & Fieser，Steroide[甾族化合物]、VCH Weinheim，1961，J.F.Griffin等，Atlas ofSteroid Structure，Plenum Pub Corp，1984和G.W.A.Milne，AshgateHandbook of Endocrine Agents and Steroids，Ashgate PublishingCompany，2000。

在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物包含作为活性成分的通式(IV)的化合物

其中X是羟基基团或具有1-4个碳原子的羧酸酯，R⁴是氢、氟或羟基基团，R⁵和R⁶彼此独立地是氢、甲基或乙基，且虚线是任选的键。通式(IV)的化合物是19-去甲-雄激素衍生物，即通常在碳原子19位含有的甲基基团被氢替代。这些甾族化合物常常以特定的药理作用而著名。

通式(III)或(IV)的化合物可以以纯形式或几种立体异构体的混合物形式存在。通式(III)或(IV)的化合物优选以基本上纯立体异构体的形式存在，即ee或de值优选90％以上，更优选95％以上，且特别是99％以上。

根据本发明，如果组合物包含作为活性成分的通式(V)化合物则特别优选

其中R⁴是氟或氢，且X是羟基基团或其乙酸酯。X特别优选是羟基基团。

如果R⁴是氢且X是羟基基团，则该化合物是7α-甲基-19-去甲睾酮(MENT)。如果R⁴是氢且乙酸酯的X基团是羟基基团，则该化合物是相应的乙酸酯(MENTAc)。如果R⁴是氟且X是羟基基团，则该化合物是7α-甲基-11β-氟-19-去甲睾酮(eF-MENT)。如果R⁴是氟且乙酸酯的X基团是羟基基团，则该化合物是相应的乙酸酯(eF-MENTAc)。

现有技术中已知这些化合物；可以参考Sundaram等，Annals inMedicine，1993，25，199和WO 2002/59139A1。

通式(III)、(IV)或(V)化合物占药物组合物的重量比例优选是0.001-10.0重量％，更优选0.01-5.0重量％，甚至更优选0.1-2.5重量％，且特别是0.5-1.0重量％。

通式(III)、(IV)或(V)的化合物与羧酸二酯的重量相对比优选是0.0001-10，更优选0.005-1，且特别是0.05-0.1。

在本发明的一个特别优选实施方案中，该药物组合物包含作为活性成分的通式(V)的化合物、作为C₂-C₄烷基醇的乙醇和作为羧酸二酯的碳酸亚乙酯或碳酸异丙烯酯，其中特别优选eF-MENT与乙醇和碳酸异丙烯酯的组合。

在一个优选实施方案中，本发明的组合物包含作为活性成分的两种或更多种通式(III)、(IV)或(V)的化合物的组合。

本发明组合物包含作为活性成分的不同于式(III)、(IV)或(V)的化合物的一种或多种活性成分也是可能的。作为这些活性成分的实例，可以提及雄激素、抗雄激素、5α-还原酶抑制剂、雌激素受体调节剂、雌激素、抗雌激素、促孕激素、抗促孕激素、子宫-活性物质、m-胆碱能受体拮抗剂、前列腺素或前列腺素衍生物和/或烟碱。

在一个优选实施方案中，本发明的组合物包含由一种或多种通式(III)、(IV)或(V)的活性成分与一种或多种不同于式(III)、(IV)或(V)的化合物的活性成分组成的组合。作为不同于式(III)、(IV)或(V)的化合物的活性成分的实例，可以提及雄激素、抗雄激素、5α-还原酶抑制剂、雌激素受体调节剂、雌激素、抗雌激素、促孕激素、抗促孕激素、子宫-活性物质、m-胆碱能受体拮抗剂、前列腺素或前列腺素衍生物和/或烟碱。

在一个优选实施方案中，本发明的组合物包含作为活性成分的一种或多种雄激素。作为实例，可以提及MENT、MENTAc、eF-MENT、eF-MENTAc、睾酮、丙酸睾酮、十一酸睾酮、庚酸睾酮、美睾酮、癸酸诺龙、乙酸氯司替勃或乙酸美替诺龙。

在一个优选实施方案中，本发明的组合物包含作为活性成分的一种或多种抗雄激素，如乙酸环丙孕酮、氟他胺或比卡鲁胺。

在一个优选实施方案中，本发明的组合物包含作为活性成分的一种或多种5α-还原酶抑制剂，如非那雄胺或17α-雌二醇。

在一个优选实施方案中，本发明的组合物包含作为活性成分的一种或多种选择性雌激素受体调节剂，如雷洛昔芬。

在一个优选实施方案中，本发明的组合物包含作为活性成分的一种或多种雌激素，如雌二醇、戊酸雌二醇或雌三醇。

在一个优选实施方案中，本发明的组合物包含作为活性成分的一种或多种共轭雌激素、雌激素氨基磺酸酯或抗雌激素，如氯米芬或紫杉醇，或部分抗雌激素，如雷洛昔芬。

在一个优选实施方案中，本发明的组合物包含作为活性成分的一种或多种促孕激素，如孕酮、己酸羟孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羟孕酮、乙酸氯地孕酮、乙酸环丙孕酮、美屈孕酮、去氢孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、庚酸炔诺酮、左炔诺孕酮、孕二烯酮、依托孕烯、地诺孕素、达那唑、诺孕酯、利奈孕酮、地索高诺酮或屈螺酮。

在一个优选实施方案中，本发明的组合物包含作为活性成分的一种或多种抗促孕激素，如米非司酮或中孕酮(mesoprogestin)。

在一个优选实施方案中，本发明的组合物包含作为活性成分的一种或多种子宫-活性物质，如缩宫素。

在一个优选实施方案中，本发明的组合物包含作为活性成分的一种或多种m-胆碱能受体拮抗剂，如东莨菪碱。

在一个优选实施方案中，本发明的组合物包含作为活性成分的一种或多种前列腺素或前列腺素衍生物，如前列地尔、吉美前列素、地诺前列酮、硫前列酮、地诺前列素、拉坦前列素或米索前列醇。

在一个优选实施方案中，本发明的组合物包含作为活性成分的烟碱。

以上两种或多种活性成分的组合也是优选的。

雄激素、抗雄激素、5α-还原酶抑制剂、雌激素受体调节剂、雌激素、抗雌激素、促孕激素、抗促孕激素、子宫-活性物质、m-胆碱能受体拮抗剂、前列腺素或前列腺素衍生物和/或烟碱的必需剂量对于本领域技术人员而言是已知的。在这一方面，可以参考，例如Mutschler Arzneimittelwirkungen-L-ehrbuch der Pharmakologie undToxikologie[药物活性剂作用-药理和毒理教科书]，2001和W.Forth等，Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie[一般和特殊药理和毒理学]，B I Wissenschaftsverlag[科学出版社]1992，第6版。

在一个优选实施方案中，本发明的组合物包含几种活性成分的组合，所述活性成分选自雄激素和/或抗雄激素和/或5α-还原酶抑制剂和/或雌激素受体调节剂和/或雌激素和/或抗雌激素和/或促孕激素和/或抗促孕激素和/或子宫-活性物质和/或m-胆碱能受体拮抗剂和/或前列腺素或前列腺素衍生物和/或烟碱和/或通式(III)、(IV)和/或(IV)的化合物。

本发明的组合物优选包含附加成分作为助剂。

在一个优选实施方案中，该组合物包含作为助剂的环甲基硅酮和/或肉豆蔻酸异丙酯。在水凝胶中，环甲基硅酮和肉豆蔻酸异丙酯确保了在皮肤上好的扩散和皮肤护理。在一个优选实施方案中，该组合物包含甘油作为助剂。甘油作为用于组合物和皮肤的润湿剂。

在一个优选实施方案中，该组合物包含作为助剂的环甲基硅酮、肉豆蔻酸异丙酯和甘油。在它们的组合中，组合物中的水和助剂的比例使组合物具有较好的相容性。营养助剂(环甲基硅酮和肉豆蔻酸异丙酯)的浓度和环甲基硅酮的挥发性是重要的，因为应该尽量避免组合物在皮肤上的残留，否则通过患者与其它个体的皮肤接触而可能污染后者。

作为附加助剂，聚乙二醇和/或挥发性硅油，如六甲基环丙硅氧烷、八甲基环四硅氧烷和/或十甲基环五硅氧烷可以包含在本发明的组合物中。作为助剂，除了水和C₂-C₄烷基醇以外，也可以使用例如溶剂苯甲醇、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。多价醇，如乙二醇、丙二醇、丁二醇或己二醇也优选。为了防止组合物变干，除甘油外或者替代甘油，可以加入山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇和/或聚丙二醇或由乙二醇和丙二醇组成的共聚物。已证明甘油特别适合。此外，该药物组合物可以包含，例如染料、香料、抗氧化剂、表面活性剂、杀细菌剂、杀真菌剂、络合剂、环糊精、电解质和/或增粘剂。这些助剂对于本领域技术人员而言是已知的。关于其它的信息，可以参考，例如Fiedler，Lexikon der Hiltsstoffe[助剂词典]，ECU Aulendorf 1996，第4版和Hunnius Studienausgabe[Hunnius教科书版本]，de Gruyter 1993，第7版。

助剂改进组合物对皮肤的相容性。助剂占药物组合物的的重量相对比例优选是0.001-15.0重量％，更优选0.01-10.0重量％，甚至更优选0.5至5.0重量％，特别是1.0至4.0重量％。特别优选1.0-2.0重量％的环甲基硅酮和/或0.3-0.8重量％的肉豆蔻酸异丙酯和/或0.5-1.5重量％的甘油。

本发明的药物组合物是水凝胶。水凝胶中含水量优选是5.0-90.0重量％，更优选10.0-70.0重量％，甚至更优选20.0-50.0重量％，特别是25.0-40.0重量％。

C₂-C₄烷基醇与水的重量相对比例优选是0.1-10.0，更优选0.5-5.0，甚至更优选1.0-3.0，特别是1.8-2.2。

在本发明的一个优选实施方案中，作为羧酸二酯，该药物组合物包含碳酸异丙烯酯或者碳酸亚乙酯，并且作为C₂-C₄烷基醇，该药物组合物包含乙醇。对于这种情况，该药物组合物优选包含29.0-73.0重量％的乙醇和5.0-50.0重量％的水，更优选34.0-68.0重量％的乙醇和10.0-45.0重量％的水，甚至更优选39.0-63.0重量％的乙醇和15.0-40.0重量％的水，特别优选44.0-58.0重量％的乙醇和20.0-35.0重量％的水，且特别是54.8-57.5重量％的乙醇和27.2-30.8重量％的水。

本发明的药物组合物的pH值优选为4.5至7.5，更优选5.0至7.0，特别是5.5至6.5。为此目的，缓冲剂如三-(羟甲基)-氨基甲烷、三乙醇胺或碱如二异丙胺或氢氧化钾是适合的。另外，其它适合的缓冲物质和碱也是本领域技术人员已知的。关于进一步的信息，可以参考，例如Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe，ECU Aulendorf 1996，第4版和Hunnius Studienausgabe，de Gruyter 1993，第7版。

本发明的药物组合物还包含聚合物基质。这一聚合物基质含有至少一种凝胶骨架形成物和任选的一种或多种增稠剂，增稠剂改善组合物的流变学性质。利用凝胶骨架，患者的顺应性显著增加，其是本发明组合物的一个基本优点。凝胶特性的平衡是重要的，其通过本发明的组合物得到保证。通常由患者进行本发明组合物的连续使用，但是其不会引起任何问题，特别是因为将水凝胶再施用于皮肤上是非常容易的。

合适的凝胶骨架形成物在现有技术中是已知的。根据本发明，作为凝胶骨架形成物，聚合物基质优选含有丙烯酸类聚合物。该丙烯酸类聚合物可以是均聚物或共聚物。

丙烯酸类聚合物是均聚物，则后者优选来源于丙烯酸-C₁-C₃₀烷基酯或甲基丙烯酸-C₁-C₃₀烷基酯。

丙烯酸类聚合物是共聚物，则后者优选来源于丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸-C₁-C₃₀烷基酯或甲基丙烯酸-C₁-C₃₀烷基酯与一种或多种乙烯基单体的组合。乙烯基单体可以是丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸-C₁-C₃₀烷基酯或甲基丙烯酸-C₁-C₃₀烷基酯，但该共聚物中也可以包含例如苯乙烯、乙烯、丙烯、氯乙烯、1，1-二氯乙烯、四氟乙烯、乙酸乙烯、乙烯醚或乙烯基吡咯烷酮。

作为丙烯酸类聚合物，特别优选由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸-C₁-C₃₀烷基酯和/或甲基丙烯酸-C₁-C₃₀烷基酯聚合得到的均聚物或共聚物。

本发明的组合物中包含的丙烯酸类聚合物可以是未交联或交联的。在一个优选实施方案中，本发明的组合物包含交联的丙烯酸类聚合物。

丙烯酸类聚合物是未交联的聚合物，则丙烯酸类聚合物的重均分子量M_w优选在50000至2500000gmol^-1的范围内，更优选在100000至2000000gmol^-1的范围内，特别是500000至1500000gmol^-1的范围内。

作为凝胶骨架形成物，本发明的组合物特别优选包含丙烯酸类聚合物，其是共聚物且来源于由丙烯酸和丙烯酸-C₁-C₃₀烷基酯组成的混合物。在一个特别优选的实施方案中，这些共聚物例如与烯丙基季戊四醇交联。现有技术中已知这些交联聚合物。例如丙烯酸酯-C₁-C₃₀烷基丙烯酸酯可以以Pemulen^TR1名称商购获得。这是一种丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物。Pemulen^TR1的通用化学结构简示如下：

其中k＝10-30。

凝胶骨架形成物占该药物组合物的重量比例优选为0.001-20.0重量％，更优选0.005-10.0重量％，甚至更优选0.01-5.0重量％，特别是0.5-1.0重量％。

除了凝胶骨架形成物，本发明的组合物的聚合物基质可以包含其它的聚合物。后者可以作为增稠剂。根据本发明，作为增稠剂，该组合物优选包含聚丙烯酸。聚丙烯酸已商品化销售，例如名称为Carbopol^。根据本发明，Carbopol^980特别优选。

聚丙烯酸占药物组合物的重量比例优选是0-5.0重量％，更优选0.01-2.5重量％，甚至更优选0.1-1.0重量％，特别是0.3-0.5重量％。在本发明的一个优选实施方案中，该组合物不包含任何聚丙烯酸。

在本发明的一个优选实施方案中，除了凝胶骨架形成物，该聚合物基质包含作为增稠剂的纤维素衍生物，但是没有纤维素衍生物存在也是可能的。

作为优选的纤维素衍生物，可以提及甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和邻苯二甲酸甲基羟丙基纤维素或它们的混合物。乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素特别优选，特别是乙基纤维素和羟丙基纤维素，其中羟丙基纤维素最优选。

根据本发明优选的纤维素衍生物是具有通式(VI)的亚单位的化合物

其中R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷在每种情况下彼此独立地为氢或直链或支链C₁-C₆₁烷基基团，其碳链可以被氧原子间断达到20次，且任选被1或2个羟基基团、羧基基团或酰氧基基团取代，其中酰氧基基团任选来源于C₁-C₇羧酸或C₁-C₇二羧酸。R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷在每种情况下彼此独立地优选为氢或直链或支链C₁-C₁₉烷基基团，其碳链可以被氧原子间断达到6次，且任选被1或2个羟基基团取代。

在纤维素衍生物中通式(VI)的单个亚单位可以以多种方式被取代。因此以下都是可能的：例如在一个亚单位中，R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶是-CH₂CH₃且R¹⁷是-H，而在另一个亚单位中，R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷是-CH₂CH₃且R¹²是-H。

根据本发明优选的纤维素衍生物相对于纤维素的羟基基团表现高取代度。以摩尔取代(MS)表示的取代度优选为2.0至6.0，更优选3.0至6.0，更优选3.0至5.0，且特别是3.4至4.4。

特别优选的取代基R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷是：-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH(CH₃)OH、-[CH₂CH(CH₃)O]_xH、-CH₂CH(CH₃)OCH₃和-[CH₂CH(CH₃)O]_xCH₃，其中x在每种情况下可以是2至20的数，优选2至6，特别是2、3或4。

根据本发明，通式(VI)的亚单位优选是羟丙基纤维素的亚单位，即基团R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷彼此独立地优选为-H、-CH₂CH(CH₃)OH或-[CH₂CH(CH₃)O]_xH，其中x在每种情况下是2至20的数，优选2至6。羟丙基纤维素可以通过下述反应获得：使纤维素的碱金属盐与环氧丙烷反应，之后中和烷氧基基团。如果这一反应中纤维素的羟基基团之一不与环氧丙烷反应，则R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶或R¹⁷是-H。如果这一反应中纤维素的羟基基团之一与环氧丙烷的一种等同物反应，则R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶或R¹⁷是-CH₂CH(CH₃)OH。如果这一反应中纤维素的羟基基团之一与环氧丙烷的一种等同物反应且由此产生的醇盐与环氧丙烷的另一种等同物反应，则R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶或R¹⁷是-[CH₂CH(CH₃)O]_xH。在这种情况下理论上，标记x可以是任何的数，其取决于环氧丙烷齐聚的等同物的多少。标记x优选是2至20的数，更优选2至6，特别是2、3或4。

R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷在每种情况下彼此独立地特别优选具有以下含意之一：-H、-CH₂CH(CH₃)OH、-[CH₂CH(CH₃)O]₂H或-[CH₂CH(CH₃)O]₃H。

根据本发明，甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素，特别是羟丙基纤维素在每种情况下具有3.0至6.0的摩尔取代(MS)，更优选3.0至5.0，特别优选3.4至4.4。

优选的纤维素衍生物对于本领域技术人员而言是已知的。乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素可商购获得，例如名称为Klucel^、Klucel^EXF(Aqualon^)、Lucel^HF和Tylopur^MH 1000。根据本发明特别优选Klucel^HF。关于其它信息，可以参考，例如Fiedler，Lexikon der Hiltsstoffe，ECU Aulendorf 1996，第4版和HunniusStudienausgabe，de Gruyter1993，第7版。关于对Klucel^型羟丙基纤维素的其它信息，可以参考Hercules，Aqualon，Klucel^--Physical andChemical Properties，Produkt-spezifikation[产品说明书]，HerculesIncorporated 2001。

纤维素衍生物的重均分子量M_w优选在50000至2000000gmol^-1范围内，更优选在300000至1500000gmol^-1范围内，甚至更优选在750000至1250000gmol^-1范围内，特别是在850000至1150000gmol^-1范围内。

在25℃的水中1％浓度的纤维素衍生物的布鲁克菲尔德粘度优选为1000至4000mPa，更优选1275至3500mPa，特别是1500至3000mPa。用具有4锭子和4速度的LVF型布鲁克菲尔德粘度计进行测量，其可以涵盖0至100000mPa的范围。

纤维素衍生物占药物组合物的重量比例优选是0-5.0重量％，更优选0.01-2.5重量％，甚至更优选0.1-1.5重量％，且特别是0.3-1.0重量％。

根据本发明，除了丙烯酸类聚合物作为凝胶骨架形成物以外，聚合物基质优选含有另外作为增稠剂的聚丙烯酸或者纤维素衍生物。作为凝胶骨架形成物的丙烯酸类聚合物与作为增稠剂的羟丙基纤维素的组合特别优选。

本发明的药物组合物可以包含具有多于12个碳原子的脂肪酸或它们的酯或来源于这些脂肪酸的脂肪醇酯或伯胺和/或单-、双-、三-或四甘醇的C₁-C₁₈烷基醚特别是二甘醇单乙基醚，和/或萜类。但是这些化合物不是本发明的药物组合物的必需成分，且本发明的药物组合物优选不含这些化合物。

在一个特别优选的实施方案中，该药物组合物包含下述重量比例的下述成分：

                     表1

  成分  比例[重量％]  eF-MENT  0.01-5.0  丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚  合物  0.1-1.5  聚丙烯酸  0-1.0  纤维素衍生物  0-2.0  碳酸异丙烯酯  5.0-20.0  86％甘油  0.01-5.0  环甲基硅酮  0.01-5.0  肉豆蔻酸异丙酯  0.01-5.0  净化水  20.0-50.0  乙醇  30.0-60.0  三-(羟甲基)-氨基甲烷  pH 5-7

本发明的药物组合物适合作为药物。治疗的适应症决定给予的活性成分。根据本发明包含甾族化合物的制剂可以用于，例如预防和/或治疗不同的类固醇缺乏综合征。作为示例性应用，可以提及雄激素替代治疗、避孕、原发性和继发性性腺功能减退、睾丸功能障碍、脱发、衰老、骨质丢失、肌肉萎缩、勃起功能障碍、良性前列腺肥大和前列腺癌。特别是，根据本发明包含MENT、eF-MENT、MENTAc或eF-MENTAc的药物组合物适合用于治疗或预防原发性和继发性性腺功能减退。关于雄激素的药理、生理学和临床应用，可以参考Mutschler Arzneimittelwirkungen--Lehrbuch der Pharmakologie undToxikologie，2001，S.Bhasin等，Pharmacology，Biology，and ClinicalApplications of Androgens：Current Status and Future Prospects，JohnWiley & Sons，1st Ed.，1996，Ch.Chawnshang，Androgens and AndrogenReceptor：Mechanisms，Functions，and Clinical Applications，KluwerAcademic Publishers，2002和M.Carruthers，Androgen Deficiency inthe Aging Male，CRC Press-Parthenon Publishers，1^st Ed.，2002。

配制本发明的药物组合物用于通过在皮肤上局部施用而将活性成分全身给予。该组合物可以通过用手或借助合适的辅助物如刮铲在皮肤上涂抹而施用，但在皮肤上施用喷雾形式的组合物也是可能的。

本发明也涉及羧酸二酯用于改善水凝胶形式的药物组合物中活性成分的经皮渗透的用途，其中该组合物优选另外包含C₂-C₄烷基醇和聚合物基质，所述烷基醇优选乙醇。关于优选组分(即关于活性成分、C₂-C₄烷基醇、羧酸二酯、聚合物基质、助剂、缓冲物质等)和关于药物组合物中这些组分的优选数量比，可以参考以上实施方案。因此本发明涉及羧酸二酯，优选通式(I)的化合物，更优选通式(II)的化合物，且特别是碳酸异丙烯酯用于改善水凝胶形式的药物组合物中一种或多种活性成分的经皮渗透的用途，其中该水凝胶优选包含聚合物基质和C₂-C₄烷基醇，且优选如上所定义。

根据本发明，还很惊奇地发现，含有丙烯酸类聚合物和纤维素衍生物的水凝胶形式的药物组合物，如果施用于因出汗而湿润的皮肤，不再出现凝胶骨架被破坏和凝胶流掉的问题(抗汗组合物)。为实现这种效果，制剂中羧酸二酯的存在并不是必需的。

根据本发明，这种药物组合物(抗汗组合物)包含丙烯酸类聚合物和纤维素衍生物。

作为纤维素衍生物，这种药物组合物(抗汗组合物)优选包含如上所定义的纤维素衍生物，特别是选自乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的化合物。乙基纤维素和羟丙基纤维素特别优选，其中羟丙基纤维素更优选。纤维素衍生物的摩尔取代优选为2至6，更优选3至6，特别是3至5，例如3.4至4.4。

作为丙烯酸类聚合物，这种药物组合物(抗汗组合物)优选包含如上所定义的丙烯酸类聚合物，特别是均聚物或共聚物，其来源于丙烯酸、甲基丙烯酸，丙烯酸-C₁-C₃₀烷基酯和/或甲基丙烯酸-C₁-C₃₀烷基酯。特别优选来源于由丙烯酸和丙烯酸-C₁₀-C₃₀烷基酯组成的混合物的共聚物。在一个特别优选实施方案中，丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯是交联聚合物。

药物组合物(抗汗组合物)中丙烯酸类聚合物和纤维素衍生物的重量相对比优选是0.1-10.0，更优选0.2-5.0，甚至更优选0.5-2.0，且特别是0.75-1.75。

丙烯酸类聚合物和纤维素衍生物占药物组合物(抗汗组合物)的总比例优选是0.01-20.0重量％，更优选0.1-10.0重量％，甚至更优选0.3-5.0重量％，且特别是1.0-2.0重量％。

在一个优选实施方案中，该药物组合物(抗汗组合物)包含0.5-1.0重量％的丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物和0.2-0.8重量％的羟丙基纤维素。

本发明的药物组合物(抗汗组合物)优选为水凝胶。水凝胶中含水量优选是5.0-90.0重量％，更优选10.0-70.0重量％，甚至更优选20.0-50.0重量％，且特别是25.0-40.0重量％。

本发明的药物组合物(抗汗组合物)优选包含C₂-C₄烷基醇，其中乙醇特别优选。对于这种情况，该药物组合物(抗汗组合物)优选包含29.0-73.0重量％的乙醇和5.0-50.0重量％的水，更优选34.0-68.0重量％的乙醇和10.0-45.0重量％的水，甚至更优选39.0-63.0重量％的乙醇和15.0-40.0重量％的水，特别优选44.0-58.0重量％的乙醇和20.0-35.0重量％的水，且特别是54.8-57.5重量％的乙醇和27.2-30.8重量％的水。

除了丙烯酸类聚合物和纤维素衍生物，该药物组合物(抗汗组合物)任选包含至少一种活性成分和附加成分，如皮肤护理产品、助剂、溶剂、渗透增强剂等。在组合物中，活性成分、任选存在的附加成分和它们的优选百分比例如上所定义。

因而水凝胶形式的该药物组合物(抗汗组合物)优选包含如上所定义的活性成分和/或羧酸二酯和/或C₂-C₄烷基醇和/或聚合物基质。下面每个成分占组合物的优选重量百分比例和它们彼此的相对重量比以及优选的活性成分、优选的羧酸二酯和优选的C₂-C₄烷基醇均如上所定义。

代替羧酸二酯或补充羧酸二酯，该药物组合物(抗汗组合物)可以包含渗透增强剂，其选自如下一组：

(i)包含10-30个碳原子且任选被1-2个羟基基团、羧基基团或C₁-C₄酰氧基基团取代的脂族脂肪酸酯；

(ii)包含10-30个碳原子且任选被1-2个羟基基团、羧基基团或C₁-C₄酰氧基基团取代的脂族脂肪酸醇；或

(iii)通式(VII)的化合物：

          HO-(CH₂CH₂-O)_n-R¹⁸    (VII)

其中R¹⁸是C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂链烯基、C₁-C₁₂烷酰基或C₁-C₁₂链烯酰基，且标记n是1至10的数。

该药物组合物(抗汗组合物)优选包含其中R¹⁸是C₁-C₄烷基且标记n是1至3的数的通式(VII)的化合物。

特别优选的通式(VII)的化合物是：HO-CH₂CH₂O-CH₃、HO-CH₂CH₂O-CH₂CH₃、HO-CH₂CH₂O-CH₂CH₂CH₃、HO-CH₂CH₂O-CH₂CH₂CH₂CH₃、HO-(CH₂CH₂O)₂-CH₃、HO-(CH₂CH₂O)₂-CH₂CH₃、HO-(CH₂CH₂O)₂-CH₂CH₂CH₃、HO-(CH₂CH₂O)₂-CH₂CH₂CH₂CH₃、HO-(CH₂CH₂O)₃-CH₃、HO-(CH₂CH₂O)₃-CH₂CH₃、HO-(CH₂CH₂O)₃-CH₂CH₂CH₃、HO-(CH₂CH₂O)₃-CH₂CH₂CH₂CH₃、HO-(CH₂CH₂O)₄-CH₃、HO-(CH₂CH₂O)₄-CH₂CH₃、HO-(CH₂CH₂O)₄-CH₂CH₂CH₃和HO-(CH₂CH₂O)₄-CH₂CH₂CH₂CH₃。

对于该药物组合物(抗汗组合物)，特别优选的是包含其中R¹⁸是乙基且标记n＝2的通式(VII)的化合物，即二甘醇单乙基醚的实施方案。

下述实施例用于进一步解释本发明。

实施例1：

以常规方法制备本发明的两种药物组合物(A型和B型)。组合物中的组分显示在表2中：

表2

  成分  量[重量％]  A型  B型  碳酸异丙烯酯  10.0  10.0  乙醇  55.0  55.0  净化水  大约30  大约30  eF-MENT  0.8  0.8  丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯  交联聚合物(Pemulen TR-1)  0.8  0.8  聚丙烯酸  -  0.4 羟丙基纤维素(Klucel HF)  0.35  - 86％甘油  1.0  1.0 环甲基硅酮  1.5  1.5 肉豆蔻酸异丙酯  0.5  0.5 三-(羟甲基)-氨基甲烷  pH 5.8  pH 5.8

实施例2(最佳实施例)

将制备包含丙烯酸类聚合物和纤维素衍生物而不没有活性成分的水凝胶形式的药物组合物(抗汗组合物，C型)。该组合物中成分显示在表3中：

表3：

  成分  量[重量％]C型  碳酸异丙烯酯  10.0  乙醇  55.0  净化水  大约30  丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交  联聚合物(Pemulen TR-1)  0.8  羟丙基纤维素(Klucel HF)  0.35  86％甘油  1.0  环甲基硅酮  1.5  肉豆蔻酸异丙酯  0.5  三-(羟甲基)-氨基甲烷  (氨丁三醇)  pH 5.8

制备过程如下进行：

将Pemulen TR-1和HPC(Klucel HF)在96％乙醇中浸泡。加入碳酸异丙烯酯并且搅拌下混合。然后，加入肉豆蔻酸异丙酯并再次混合。凝胶形成物和溶胀物质开始在溶剂混合物中溶胀。将整个混合物通过漏斗引入混合器/均化器系统(Becomix RW 2.5)(引入Becomix RW 2.5中)中并且以20rpm简单搅拌。然后，以2000-3500rpm(例如用转子-定子均化器)均化1分钟。得到均匀、澄清的凝胶，没有不完全浸泡的附聚物。将86％甘油和整个量的净化水作为无条痕混合物分几部分加入(引入)，并且凝胶再次相当地溶胀。搅拌(大约5分钟)直到可见非常澄清的凝胶。随着每次加入水/甘油，凝胶骨架更好地形成并且同时也逐渐变得更澄清。rpm是50。然后将环甲基硅酮加入混合物中，同时搅拌。因此水/甘油混合物以及环甲基硅酮的均一分配的得以保证，并且在加入步骤末以4000rpm再均化1分钟。然后，以50rpm在三个部分中搅拌的同时，将10％氨丁三醇水溶液加入以中和。在这种情况下，凝胶变得相当澄清，并且凝胶结构进一步形成。在加入步骤末，以2700rpm再次均化2分钟。

实施例3

在一系列试验中，检验了3种不同的水凝胶形式的药物组合物的皮肤相容性。制剂如下：

对比制剂1(VB1)(根据EP-A 817 621公开的实施例)：

70.2％乙醇、20％乙基己酸乙基己酯、1％十六烷基辛酸酯、1.5％羟丙基纤维素、3.6％水

对比制剂2(VB2)；Androgel(市售产品)：

68.9％乙醇、肉豆蔻酸异丙酯、聚丙烯酸、水、NaOH本发明的制剂3(EB3)，根据实施例2的方法制备：

45％乙醇、10％碳酸异丙烯酯、2.0％PEG 400、0.6％丙烯酸类聚合物、4.0％甘油、37.25％水、二异丙胺适量。

在2周内在家兔的完整皮肤上每一施用部位每天一次皮肤施用0.25g(总共14次施用)，检测局部相容性。根据EMEA Guidelines(CPMP/SWP/2145/00)进行研究。以6只雄性动物进行研究(white NewZealand/conv.)。

作为阴性对照，使用自来水；作为阳性对照，使用testogel/androgel。接触时间为4小时。用温水去除治疗残留物。在每种情况下在去除残留物之前接触时间末进行反应的读数和评价。最后一次治疗后当天(第15天)处死动物并解剖。根据SOP TX ME No.382.4的信息进行取样和组织学处理(working-up)。

结果显示在图1中，其中X-轴表示症状的数目，而制剂在Y-轴上表示。

如对比试验所示，本发明的组合物优于现有技术中通常使用的组合物。如对比制剂1与2(VB1和VB2)所示，具有高乙醇含量的凝胶显示显著的副作用。在这种情况下，清楚表明副作用不仅由乙醇引起，显然也取决于所使用的渗透增强剂的类型。在70重量％的乙醇含量时，市售产品(androgel)比对比制剂1(VB1)显示少得多的副作用，在对比制剂1(VB1)中乙基己酸乙基己酯作为渗透增强剂(参见EP-A817 621的产品)。

实施例4

以聚丙烯酸(例如Carbopol)为基础的凝胶系统与以羟丙基纤维素和Pemulen TR-1的组合(抗汗组合物)为基础的凝胶系统的电解质容限的流变学表征。

所建立的试验模拟了所述凝胶系统在皮肤上的“抗汗”。为此，将选择的电解质制剂加入组合物中，并测定流变学参数。通过未治疗样品与负载电解质的样品的比较来表征电解质容限。

将制剂与0.01％晶体形式的NaCl混合，并且在适度地搅拌下加入盐。然后，立即进行流变学测量。测量装置由具有Peltier恒温箱的Europhysics Company的旋转粘度计RC 20组成。测量温度是25℃，并且剪切应力(ι)的预定值为150帕斯卡。使用C50-1量径锥。

1.基于聚丙烯酸的Androgel(Carbopol)(市售产品androgel)

2.基于羟丙基纤维素(Klucel HF)/Pemulen TR-1的本发明的赋形剂，根据实施例2的水凝胶

因为电解质的加入androgel的屈服点降至为起始值的大约17％。然而，基于羟丙基纤维素/Pemulen TR-1的本发明的变体的屈服点仅降至为起始值的大约89％。

表4：

  原料  屈服点  (Pa)  残留物屈服点  (起始值的百分比)  没有电解质的Androgel  15.3  16.7  含有0.01％NaCl的Androgel  2.5  没有电解质的本发明的赋形剂  22.9  89.5  含有0.01％NaCl的本发明的赋形剂  20.3

对于基于羟丙基纤维素/Pemulen TR-1的本发明的系统，结果显示高得多的电解质容限。这种特性与实际的施用经验有关。本发明的制剂可以被施用而不会从皮肤上流掉和滴掉。然而，市售产品androgel则导致流掉或滴掉，其由屈服点的显著降低引起。

实施例5：

将本发明的组合物的活性成分eF-MENT的渗透特性与大致相应于市售产品androgel组合物的组合物的渗透特性进行了比较，其中本发明的组合物包含55重量％的乙醇和10重量％的碳酸异丙烯酯，且根据上述实施例2制备。

通过Franz渗滤池(参见T.J.Franz，Invest.Dermatol.1975，64，191)进行该实验。该模型由可以被再分成供给室和接受室的渗滤池组成。在该系统中，皮肤是这些室之间的屏障。在这种情况下，将皮肤引入这两个室之间，以使得皮肤表面被接受室的溶液冲洗。将渗滤池的接受室与HPLC装置连接，通过其能够进行等分试样溶液的自动分析。

本发明的被测试的水凝胶的实际组成显示在表5中：

表5：

  组分  [重量％]  碳酸异丙烯酯  10.0  乙醇  55.0  净化水  ～29.0  eF-MENT  0.8  丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物  (Pemulen TR-1)  0.8  甲基纤维素(Tylopur MH 1000，从Clariant  Company获得)  0.5  86％甘油  1.0  环甲基硅酮  1.5  肉豆蔻酸异丙酯  0.5  三-(羟甲基)-氨基甲烷  pH 5.8

检测了无毛裸鼠(HsdCpb NMRI-nude/nude，Harlan Bioservice，Walsrode)的皮肤。

接受室中的溶液具有下述组分：

氯化钾0.4g

磷酸二氢钾0.06g

氯化钠7.27g

磷酸氢钠二水合物0.06g

HEPES 5.96g

硫酸庆大霉素0.05g

γ-环糊精5.0g

净化水至1000g

在该实验中，将250μl等分试样样品用注射器施用于皮肤的表层表面(45cm²)上。用手套保护的指尖将样品轻轻涂于皮肤表面。施用凝胶5分钟后，使一部分皮肤进入渗滤池，Franz池的接受室溶液被持续均化。所得到的渗透表面积为1.5cm²。指定的时间间隔(3、6、9、12、15和18小时)后，移出接受室溶液等分试样，将其注入HPLC装置中并进行自动分析。通过标准溶液定量样品中eF-MENT的含量，其中将标准溶液平行和在同样的HPLC条件下测量。

HPLC：

柱：具有预柱的Vertex，Nucleosil-100C18，5μm，125×3mm

流动相：乙腈/水(39/61)

流速：0.700ml/min

温度：40℃

注射体积：200μl

检测波长：244nm

保留时间：eF-MENT 4.8分钟。

研究结果显示在图2(使用经皮凝胶#09W-140作为对比实例；经皮凝胶#09W-141是本发明的实例)中。

实验证明，具有改善的相容性和改善的施用特性的本发明的组合物(#09W-141)对于要经皮给予的活性成分表现非常好的渗透功效。