盐酸米多君中间体2－氨基－1－（2.5－二甲氧基苯）－乙醇的制备方法

摘要

本发明涉及一种盐酸米多君中间体2－氨基－1－(2.5－二甲氧基苯)－乙醇的制备方法。它是以溴代2.5－二甲氧基苯乙酮为原料，加六亚甲基四胺于有机溶剂中，制得溴代2.5－二甲氧基苯乙酮六亚甲基四胺季铵盐，再经盐酸或氢溴酸水解、硼氢化钠还原，制备目标产物2－氨基－1－(2.5－二甲氧基苯)－乙醇。本发明的制备方法，具有反应条件温和、选择性生成伯胺的专属性强、副产物少、收率高、原料成本低等优点。是一种易于大规模工业化生产的新方法。

说明书

技术领域

本发明涉及立位性低血压及尿失禁治疗药物盐酸米多君的制备方法，更具体的说，是盐酸米多君中间体2-氨基-1-(2.5-二甲氧基苯)-乙醇的制备方法。

背景技术

盐酸米多君是治疗立位性低血压及尿失禁的一种疗效可靠、使用安全的优良药物。其最大特点是可升高站立性血压，改善低血压症状而没有任何兴奋心脏的副作用。盐酸米多君对压力性尿失禁有良好的疗效，而因其不从血流进入大脑或神经系统，所以副作用比其它尿失禁治疗药物低。

盐酸米多君化学名称为2-氨基-N-[2-(2.5-二甲氧基苯)-2-羟乙基]乙酰胺盐酸盐，它是经十一步反应制得。而其中的2-氨基-1-(2.5-二甲氧基苯)-乙醇是制备盐酸米多君的重要中间体，文献报道制备方法有如下几种：

一种是以2.5-二甲氧基苯甲醛为原料经腈化、还原制备2-氨基-1(2.5-二甲氧苯)-乙醇(参考文献：Azch phorm 1975：308 339-346)。

该方法不仅要用毒性很大的氰化钠，而且还需用价格贵、反应条件苛刻的氢化锂铝及大量易燃、易爆的乙醚，得到的产物需用柱层析分离纯化，无法适应大规模的工业化生产。

另外一种是以溴代2.5-二甲氧基苯乙酮为原料经还原、环合、胺化制备2-氨基-1-(2.5-二甲氧基苯)-乙醇(参考文献：J Med Chem 1983：26256)。

该路线氨化选择性不强，同时生成伯、仲、叔三种胺的混合物，产物需经分离和纯化才能得到所需产品，收率较低，不适宜工业化生产。

因此，在技术上需要一种有效、经济、实用和安全的方法来制备盐酸米多君重要中间体2-氨基-1-(2.5-二甲氧基苯)-乙醇，以适应大规模的工业化生产。而本发明正是提供了这样一种新的制备方法。本发明所公开的2-氨基-1-(2.5-二甲氧基苯)-乙醇制备方法，目前尚未见任何文献报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，设计出一种工艺简单，原料易得，生成伯胺的选择性强，副反应较少，产物易纯化的2-氨基-1-(2.5-二甲氧基苯)-乙醇的制备方法。

本发明的盐酸米多君中间体2-氨基-1-(2.5-二甲氧基苯)-乙醇(IV)的制备方法，主要包括下列步骤：

(a).将溴代2.5-二甲氧基苯乙酮(I)与六亚甲基四胺以1∶1-5克分子比，于5-100℃，反应1-10小时，制得2.5-二甲氧基苯乙酮六亚甲基四胺季铵盐(II)；

(b).将化合物(II)与卤氢酸以1∶3-30的克分子比，于0-100℃，反应1-72小时，制得2.5-二甲氧基苯酰甲基胺卤酸盐(III)；

(c).化合物(III)与硼氢化钠以1∶0.3-8克分子比，于0-60℃，反应1-10小时进行还原，制得2-氨基-1-(2.5-二甲氧基苯)-乙醇(IV)。

由结构式(I)生成结构式(II)的加成反应，它是将溴代2.5-二甲氧基苯乙酮(I)和六亚甲基四胺以1∶1-5克分子比，最好是1∶2-4，于5-100℃的条件下，较好为5-80℃，最好是10-40℃。在醇类、腈类或卤代烃类的有机溶剂中，反应1-10小时，最好是3-4小时。制得2.5-二甲氧基苯乙酮六亚甲基四胺季铵盐(II)；

结构式(II)生成结构式(III)的水解反应，是将结构式(II)2.5-二甲氧基苯乙酮六亚甲基四胺季铵盐和卤氢酸以1∶3-30的克分子比，最好是1∶5-10加入到反应瓶中。于0-100℃的条件下，最好是15-25℃。在醇类、腈类或卤代烃类的有机溶剂中，进行水解反应，反应时间为1-72小时，最好是6-40小时。反应完成后，经去除溶剂、干燥、精制，得到高收率、高纯度的结构式(III)。

上述的两步反应中，所述的C₁-C₄脂肪醇包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，最好为乙醇或异丙醇；腈类包括乙腈、丙腈、丁腈，最好为乙腈；卤代烃类包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、最好为二氯甲烷或氯仿。

所述的卤氢酸包括盐酸、氢溴酸或氢碘酸，优选盐酸或氢溴酸。

为进一步简化工艺，可将上述的方法进一步改进。该方法包括：以溴代2.5-二甲氧基苯乙酮(I)和六亚甲基四胺为原料，C₁-C₄脂肪醇为溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇。于5-100℃反应，随后加入卤氢酸为水解剂，例如盐酸或氢溴酸，直接制备2.5-二甲氧基苯酰甲基胺卤酸盐(III)，制得粗品后再与硼氢化钠还原制备2-氨基-1-(2.5-二甲氧基苯)-乙醇(IV)，其中2.5-二甲氧基苯乙酮(I)和六亚甲基四胺、卤氢酸的克分子比为1∶1-5∶3-30；粗品与硼氢化钠的克分子比为1∶0.3-8，优选1∶1-5。

下面是本发明2-氨基-1-(2.5-二甲氧基苯)-乙醇的合成路线：

采用本发明的方法制备的2-氨基-1-(2.5-二甲氧基苯)-乙醇，经元素分析，核磁共振检测结果与现有文献方法制备的2-氨基-1-(2.5-二甲氧基苯)-乙醇标准图谱一致。

本发明合成的2-氨基-1-(2.5-二甲氧基苯)-乙醇的方法与现有技术相比，具有如下的优点：

(1).本发明反应条件温和、选择性生成伯胺的专属性强、付产物少、各步收率较高。

(2).本发明革除了价格贵、反应条件要求高的氢化锂铝，使原料成本大大降低。

(3).采用醇类等有机溶剂，替代了易燃、易爆的乙醚使之更适合大规模的工业化生产。

(4).本发明也可采用一勺烩的方法直接制备2.5-二甲氧基苯酰甲基胺卤氢酸盐，简化了工艺，更适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不作为对本发明的限制：

实施例1

制备溴代2.5-二甲氧基苯乙酮六亚甲基四胺季铵盐(II)

在装有搅拌、温度计的反应瓶中加入5g溴代2.5二甲氧基苯乙酮，6.0g六亚甲基四胺及50ml乙腈，开动搅拌，18℃反应4小时，停止反应后过滤，干燥。得7.5g浅黄色溴代2.5-二甲氧基苯乙酮六亚甲基四胺季铵盐。收率：97.4％。熔点：115-117℃。

实施例2

制备2.5-二甲氧基苯酰甲基胺盐酸盐(III)

在装有搅拌、温度计的反应瓶中加入4g溴代2.5-二甲氧基苯乙酮六亚甲基四胺季胺盐及40ml乙腈，开动搅拌，加入10.8ml浓盐酸，反应6小时，停止反应，过滤，滤液蒸除乙醇，残留物过滤干燥。得1.8g浅黄色2.5-二甲氧基苯酰甲基胺盐酸盐。收率：77.3％。熔点：183℃分解。用稀乙醇精制得浅黄色结晶。

实施例3

制备2.5-二甲氧基苯酰甲基胺氢溴酸盐(III)

在装有搅拌、温度计的反应瓶中加入4g溴代2.5-二甲氧基苯乙酮六亚甲基四胺季铵盐及40ml二氯甲烷，搅拌下，加入21.8ml40％氢溴酸，室温反应10小时，停止反应后过滤，干燥。得2.75g浅黄色2.5-二甲氧基苯酰甲基胺氢溴酸盐。收率：99.3％。熔点：196℃分解。用稀乙醇精制得浅黄色细针状结晶。

实施例4

制备2.5-二甲氧基苯酰甲基胺盐酸盐(一勺烩的方法)：

在装有搅拌、温度计的反应瓶中加入5g溴代2.5-二甲氧基苯乙酮，10.6g六亚甲基四胺及50ml乙醇，搅拌下于18℃反应10小时，加入18ml浓盐酸，室温反应30小时，停止反应后过滤，滤液减压蒸除乙醇，残留物过滤，干燥。得2.0g浅黄色2.5-二甲氧基苯酰甲基胺盐酸盐。收率：86.36％。熔点：183℃分解。

实施例5

制备2-氨基-1-(2.5-二甲氧基苯)-乙醇(IV)

在装有搅拌、温度计的反应瓶中，加入8g2.5-二甲氧基苯酰甲基胺盐酸盐，及100ml乙醇，搅拌下加入硼氢化钠1.36g，反应3小时，停反应后，用二氯甲烷提取，脱水，蒸除二氯甲烷，将浓缩物干燥。得4.2g 2氨基-1-(2.5-二甲氧基苯)-乙醇，收率61％。熔点：95.5-96.5℃。

¹H NMR(400MHz，Acetone)δ7.02(d，1H，J＝3.2Hz)，6.83(d，1H，J＝8.8HE)，6.72(dd，1H，J＝8.8HE，J＝3.2HE)，5.01(t，1H，J＝6.8HE)，3.75(S，3H)，3.71(S，3H)，3.58(m，1H)，3.20(S，3H)，2.73(m，1H)。

在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术人士可清楚的了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的保护范围之内。