一种新型肝脾淋巴结磁共振造影剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种放射诊断用配制品，具体地说涉及一种磁共振造影剂及其制备方法，特别是涉及一种肝脾淋巴结磁共振造影剂及其制备方法，该造影剂是纳米氧化铁粒子表面依序涂有将右旋糖酐裂变为低分子量的羧基右旋糖酐、乙二胺四乙酸或低分子量的肝素或柠檬酸获得的。本发明所述的肝脾淋巴结磁共振造影剂的制备成本费只有进口产品市场价的五十分之一，而且血循环停留时间较长，靶向性好，成像清晰。

说明书

技术领域：

本发明涉及一种放射诊断用配制品，具体地说涉及一种磁共振造影剂及其制备方法，特别是涉及一种肝脾淋巴结磁共振造影剂及其制备方法。

背景技术：

随着现代现代医学技术的发展，利用磁共振成像来诊断动物或人体组织的病变尤其是癌变是一种常用的技术手段。目前国内使用较广泛的磁共振造影剂是Gd-DTPA造影剂(英文名为Gadopentate dimeglumin，钆喷酸二葡甲胺)，该造影剂为一种全身非特异性细胞外间隙分布的阳性磁共振造影剂，主要是用缩短组织的T1磁豫时间来增强健康组织与病变组织之间的对比的，因此对于体积较小的肝脏肿瘤大小及形态的区别效果不理想。较为理想的替代产品是从国外进口的AMI-25(英文名为Ferumoxides)，该产品主要是以无机氧化铁粒子为基体涂布有机包被物右旋糖酐制成的。由于该产品的平均电子致密粒径只有15±8.9nm，因此制备困难，产率低，价格昂贵，5毫升一支的市场价竟达300美元，难以被国内市场接受。其次，该产品所使用的包被物为分子量1～3万右旋糖酐，分子量大，亲水性差，粒子在血循环的时间短，经动物(小鼠)试验其血清半衰期仅为8～10分钟，不利血液中氧化铁粒子靶肝分布及肝脾等腹部脏器的磁共振血管造影成像。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是提高铁氧体粒子的产率，延长其血清半衰期。

本发明解决上述问题的技术解决方案是：

一种新型肝脾淋巴结磁共振造影剂，其特征在于纳米氧化铁粒子表面依序涂有将右旋糖酐裂变为低分子量的羧基右旋糖酐和乙二胺四乙酸或低分子量的肝素或柠檬酸，所述低分子量羧基右旋糖酐与纳米氧化铁粒子的摩尔比为1∶1～15∶1，所述乙二胺四乙酸或低分子量的肝素或柠檬酸与纳米氧化铁粒子的摩尔比为1∶30～1∶350。

本发明所述的低分子量的羧基右旋糖酐的分子量优选范围为2000～5000；所述乙二胺四乙酸或低分子量的肝素的分子量优选范围为1000～20000。

制备上述新型肝脾淋巴结磁共振造影剂的方法是：

先将平均分子量为1万的右旋糖酐与强碱在100℃回流反应15～120分钟，使右旋糖酐分子鏈断裂，端部有羧基形成，裂变成分子量为1000～10000的低分子量羧基右旋糖酐。所得的低分子量羧基右旋糖酐亲水溶性更强，更容易与纳米氧化铁粒子结合，也有利增加氧化铁粒子所携带负电荷数及稳定性；

然后将所得的低分子量羧基右旋糖酐与纳米氧化铁粒子溶解在介质含浓度为5％～20％甘露醇或葡萄糖溶液中，利用多羟化合物阻止反应过程中氢氧化铁中间产物的沉淀反应，进一步提高纳米氧化铁粒子的产率与均匀度；

接着将溶液加热到80～95℃，使溶液的PH在5～15秒内迅速提高到6～10，在反应进行到溶液的PH值为5.5时或反应结束时搅拌加入作抗絮凝剂的乙二胺四乙酸二钠(EDTA)或低分子量肝素或柠檬酸，以进一步增加氧化铁胶体的负电荷数，改善胶体的稳定性；

最后离心分离、透析或超滤除掉多余的羧基右旋糖酐和乙二胺四乙酸二钠(EDTA)或肝素或柠檬酸及过大的氧化铁粒子，即得所述的新型肝脾淋巴结磁共振造影剂。

本发明所述的纳米氧化铁粒子的主要成分为四氧化三铁，其起始反应物质为氯化亚铁及氯化铁盐，也可采用硫酸亚铁及硫酸铁盐制备。本发明所述的新型肝脾淋巴结磁共振造影剂中纳米氧化铁粒子的电子致密粒径为5～50nm，平均粒径为25±12nm，Fe²⁺和Fe³⁺的摩尔比为1∶1～1∶3。适当增加Fe²⁺与Fe³⁺的摩尔比值有利提高氧化铁粒子的磁性品质，但生产的粒子直径将会增大。关于纳米氧化铁(Fe₃O₄)粒子所用的起始物以及起始物之间的配比，从1938年起陆续有文献报道，属公知技术，这里简单介绍目的是便于公众充分地理解并更好地实施本发明所述的技术方案。

本发明较现有技术具有下列突出的优点和显著的效果：

1、产率高，制备成本下降至每支(5ml)50元(人民币)，只有进口产品市场价的五十分之一；

2、创造者使用本发明所述的新型肝脾淋巴结磁共振造影剂分别按1.1mg Fe/kg和≥300mg Fe/kg的用量注射到荷肝癌的大鼠和小鼠体内进行诊断试验，结果令人满意，表现出具有血循环停留时间较长，靶向性好，成像清晰的良好效果，小鼠的血清半衰期延长到25-35分钟(进口同类产品AMI-25只有8-10分钟)，大鼠的肝癌模型磁共振T2加权像(参见图2)十分清晰地显示出肿瘤的大小和形态，肝正常肝实质信号明显下降，肝内大小不一的高信号癌灶清晰可见。本发明所述的新型肝脾淋巴结磁共振造影剂也可由组织间隙注射对引流区域的淋巴结进行磁共振成像；或口服用于抑制影响磁共振胰胆管造影的胃肠道液体的高信号。

附图说明：

图1为未使用造影剂的大鼠的肝癌模型磁共振T2加权像；图2为注射了本发明所述的新型肝脾淋巴结磁共振造影剂的大鼠的肝癌模型磁共振T2加权像。

具体实施方式：

例1：

取18g氯化亚铁与58g氯化铁，溶解在500ml含20g的低分子羧基右旋糖酐的5％甘露醇液体中；加热至95℃，滴加10％氨水10秒内迅速至PH为6，搅拌下加入4g的肝素钠，反应1小时后；用超声波声震5分钟，离心2000g15分钟后，溶液透析或超滤后即得本发明所述的新型肝脾淋巴结磁共振造影剂。

例2：

在充氨条件下，取0.75g硫酸铁与0.2g的硫酸亚铁分别溶入100ml含5g羧基右旋糖酐的10％葡萄糖液中，用10％氢氧化钠(NaOH)6秒将PH升为5.5，再加0.5g的乙二胺四乙酸二钠，随后将PH调高到7，加热80℃反应30分钟，超滤除去多余的羧基右旋糖酐，便得到本发明所述的新型肝脾淋巴结磁共振造影剂。

例3：

3g的氯化铁与0.8g氯化亚铁与5g平均分子量为5000左右的低分子羧基右旋糖酐加热溶入50ml的甘露醇溶液，加热到80℃，投入10％的氢氧化钠(NaOH)，超声作用在于5秒内迅速将PH调高至9，离心2000g15分钟，随后再将PH值回调至6，超滤除去多余的反应物质，与60℃0.01M/L的柠檬酸缓冲液透析1小时，浓缩便得到本发明所述的新型肝脾淋巴结磁共振造影剂。