(2S,3aS,7aS)－1－(S)－丙氨酰－八氢－1H－吲哚－2－甲酸衍生物的新合成方法及其在合成培哚普利中的应用

摘要

本发明涉及式(I)化合物的合成方法，其中，R

说明书

本发明涉及式(I)化合物的合成方法：

其中，R₁表示氢原子或直链或支链(C₁-C₆)烷基或苄基，R₂表示胺官能团的保护基团。

本发明还涉及式(I)的化合物在合成式(II)的培哚普利和其可药用盐中的用途：

培哚普利和其可药用盐、尤其是其叔丁基胺盐具有有价值的药理学性质。

它们的主要性质是对血管紧张素I转化酶(或激肽酶II)具有抑制作用，该作用一方面可以阻止十肽的血管紧张素I转化成八肽的血管紧张素II(一种血管收缩剂)，另一方面可以阻止缓激肽(一种血管舒张剂)降解成无活性的肽。

这两种作用使得培哚普利在心血管疾病中、尤其是在高血压和心力衰竭中具有有益的作用。

培哚普利、其制备方法以及在治疗中的应用描述于欧洲专利说明书EP 0 049 658。

考虑到该化合物的药理学价值，最重要的是能够通过有效的工业合成方法获得这种化合物，所述方法能够以良好的收率和优异的纯度得到培哚普利，并且原料价格合理、易于获得。

专利申请EP 1 256 590描述了式(I)化合物的制备方法。

但是，该方法存在的缺点在于需要使用(2S)-二氢吲哚-2-甲酸酯作为原料，但该原料不能购买到，并且其制备过程需要采用以吲哚-2-甲酸为原料的多步合成步骤(包括拆分步骤)。

本申请人现已开发出了一种合成式(I)化合物的新方法，该方法的优点在于采用丙氨酸(一种天然的并且因此而价廉的原料)作为唯一的手性源，并采用易于从丝氨酸获得的化合物。

更具体地，本发明涉及式(I)化合物的合成方法：

其中，R₁表示氢原子或直链或支链(C₁-C₆)烷基或苄基，R₂表示胺官能团的保护基团，

其特征在于，使式(III)的1-(1-环己烯-1-基)-吡咯烷：

与式(IV)的丝氨酸化合物反应

其中，R₁如对式(I)所定义，R₃表示胺官能团的保护基团，得到式(V)的化合物：

其中，R₁和R₃如前定义，

在环化之前对其进行胺官能团的脱保护，然后脱水，得到式(VI)的化合物：

其中，R₁如前定义，

将其与式(VII)的丙氨酸化合物反应：

其中，R₂如对式(I)所定义，

反应在有机溶剂如四氢呋喃或乙酸乙酯中、在20-50℃的温度下进行，以每摩尔所采用的式(V)化合物的量计，反应中存在1-1.2摩尔的二环己基碳二亚胺和1-1.2摩尔的三乙胺，并且还任选地存在1-羟基苯并三唑，分离和重结晶后，得到式(VIII)化合物：

其中，R₁和R₂如前定义，

在催化剂例如钯、铂、铑或镍的存在下将其氢化，

反应在1-30巴的氢气压力下进行，优选1-10巴，在任选地对酸官能团进行脱保护或再保护后，获得式(I)化合物。

然后，如果需要，将以此方式获得的式(I)化合物进行酸和胺官能团的脱保护反应，再在还原胺化条件下与2-氧代-戊酸乙酯进行偶联反应，或者与式(IX)化合物进行偶联反应：

其中，X表示选自下述的离去基团：卤原子、-O-SO₂CH₃和

得到旋光纯的培哚普利，如果需要的话，可将其转化成可药用盐如叔丁基胺盐。

式(VIII)化合物为新化合物，可在化学或制药工业中用作合成中间体，特别是用于合成式(I)化合物，从而它们也构成本发明的一部分。

以下实施例用于说明本发明，但并非对本发明的限制。

实施例：(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-甲酸

步骤A：(2S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-3-(2-氧代环己基)-丙酸苄酯

在备有回流柱的反应器中，加入200g 1-(1-环己烯-1-基)-吡咯烷、535g(2S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-3-碘丙酸苄酯和1.5L乙腈。

回流1小时，然后将混合物恢复至室温。蒸出溶剂后，加入2L水，再加入乙酸。用乙酸乙酯萃取，蒸发至干。

以此方式获得(2S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-3-(2-氧代环己基)-丙酸苄酯，收率为80％。

步骤B：(2S)-2-氨基-3-(2-氧代环己基)-丙酸苄酯

在反应器中，加入200g前一步骤获得的化合物、1.5L二氯甲烷和60g三氟乙酸。在室温下搅拌1小时30分钟后，加入2L饱和碳酸氢钠溶液。用二氯甲烷萃取并蒸发至干。

以此方式获得(2S)-2-氨基-3-(2-氧代环己基)-丙酸苄酯，收率为90％。

步骤C：(2S)-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-甲酸苄酯

在反应器中，回流200g前一步骤获得的化合物、13.8g对甲苯磺酸和1L甲苯，通过共沸蒸馏除去形成的水。当不再分离出水时，蒸出甲苯。

以此方式获得(2S)-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-甲酸苄酯，收率为97％。

步骤D：(2S)-1-{(2S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-丙酰基}-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-甲酸苄酯

在搅拌下，在反应器中加入200g前一步骤获得的化合物、65g三乙胺和2L四氢呋喃，在室温下搅拌10分钟后，再加入123g N-[叔丁氧羰基]-(S)-丙氨酸和130g二环己基碳二亚胺。然后，将多相混合物在室温下搅拌6小时，然后冷却至0℃并过滤。

然后，用10/1的己烷/乙酸乙酯混合物对滤液进行洗涤和重结晶，得到目的产物，收率为81％，化学纯度为98％。

步骤E：(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-甲酸

向氢化反应器中加入溶解于乙酸中的200g前一步骤获得的化合物，然后加入5g 10％Pt/C。在5巴的压力和室温下进行氢化，直至吸收了理论量的氢气。过滤除去催化剂，然后冷却至0-5℃，过滤收集形成的固体。洗涤滤饼，干燥至恒重。以此方式获得(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2[(叔丁氧羰基)-氨基]-丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-甲酸，收率为87％，对映体纯度为99％。