酰胺衍生物及其作为11－β羟类固醇脱氢酶抑制剂的用途

摘要

式(I)化合物提供了降低哺乳动物的细胞内糖皮质激素浓度、特别是人的细胞内皮质醇水平的药理成分。因此，本发明的化合物提高肌肉和脂肪组织中的胰岛素敏感性，减少脂肪组织中的脂解和游离脂肪酸产生。本发明的化合物降低哺乳动物中的肝脏糖皮质激素浓度，特别是人类中的肝脏皮质醇浓度，从而抑制肝脏葡糖异生和降低血浆葡萄糖水平。本发明的化合物因而可作为降血糖剂在哺乳动物中特别用于治疗和预防其中牵连有血糖过多和/或胰岛素抵抗的病症，例如2型糖尿病。本发明的化合物还可以用于治疗其它与糖皮质激素有关的障碍，例如X综合征、血脂异常症、高血压和向心性肥胖。本发明此外还涉及本发明的化合物在制备药物中的用途，特别是制备通过改善胰岛素敏感性、减少血浆葡萄糖水平、减少脂解和游离脂肪酸产生以及减少内脏脂肪组织生成而用于治疗和预防与糖皮质激素有关的障碍的药物中的用途。

说明书

本发明提供式(I)的酰胺衍生物或其可药用盐：

其中：

R₁和R₂独立地是氢、氰基、卤素、硝基、三氟甲基、未取代或取代的氨基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或者

R₁和R₂与它们所连接的碳原子一起联合构成未取代或取代的5-至7-元芳族或杂芳族环；

R₃是未取代或取代的低级烷基；或者

R₃和R₂与R₃所连接的酰氨基团以及R₂和酰氨所连接的碳原子一起联合构成未取代或取代的5-至7-元碳环或杂环；

R₄是未取代或取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者

R₄和R₃与它们所连接的氮原子一起构成5-至8-元环，它可以任选地被取代，或者可以含有另一个选自氧、氮和硫的杂原子；或者

R₄和R₃与它们所连接的氮原子一起构成8-至12-元稠合二环，它可以任选地被取代，或者可以含有另一个选自氧、氮和硫的杂原子；

W是-NR₅C(O)R₆、-NR₅C(O)OR₆、-NR₅C(O)NR₆R₇、-NR₅C(S)NR₆R₇、-NR₅S(O)₂R₆、-NR₅R₈、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇，其中

R₅和R₇独立地是氢、未取代或取代的烷基或芳烷基；或者

R₅和R₁是未取代或取代的亚烷基，它与R₅所连接的氮原子及W与R₁所连接的碳原子一起联合构成5-或6-元环；

R₆是未取代或取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基或杂芳烷基；

R₈是未取代或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₉是氢、未取代或取代的烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷酰基、芳酰基或杂芳酰基；或者

W是芳基或杂芳基；或者

W是氢，其条件是R₁是-NR₅Z，其中Z是-C(O)R₆、-C(O)OR₆、-C(O)NR₆R₇、-C(S)NR₆R₇、-S(O)₂R₆或-R₈；或者

W和R₁与它们所连接的碳原子一起联合构成6-元芳族或杂芳族环，所述环任选地被烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、卤素、-NR₅Z、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇取代；

X和Y独立地是CH或氮；或者

-X＝Y-是-CH₂-、氧、硫或-NR₁₀-，其中R₁₀是氢或低级烷基。

本发明的化合物提供如下的药理学药物：可以用于控制哺乳动物中有激素活性的糖皮质激素的局部组织浓度，特别是人类中的皮质醇水平，因此可以用于治疗与糖皮质激素浓度升高有关的障碍。本发明的化合物是1型11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD1)还原酶活性的抑制剂。双向性11β-HSD1酶在体内主要充当氧化还原酶(oxoreductase)，将无激素活性的糖皮质激素转化为它们的活性11β-羟基代谢产物。因此，本发明的化合物降低哺乳动物中的细胞内糖皮质激素浓度，特别是人类中的细胞内皮质醇水平，提高肌肉和脂肪组织中的胰岛素敏感性。此外，通过降低哺乳动物中的细胞内糖皮质激素浓度，本发明的化合物减少脂肪组织中的脂解和游离脂肪酸产生。本发明的化合物还降低哺乳动物中的肝脏糖皮质激素浓度，特别是人类中的肝脏皮质醇浓度，从而抑制肝脏葡糖异生和降低血浆葡萄糖水平。本发明的化合物因而可作为降血糖剂在哺乳动物中特别用于治疗和预防其中牵连有血糖过多和/或胰岛素抵抗的病症，例如2型糖尿病。本发明的化合物还可以用于治疗其它与糖皮质激素有关的障碍，例如X综合征、血脂异常症、高血压和向心性肥胖。本发明此外还涉及本发明的化合物在制备药物中的用途，特别是制备通过改善胰岛素敏感性、减少血浆葡萄糖水平、减少脂解和游离脂肪酸产生以及减少内脏脂肪组织生成而用于治疗和预防与糖皮质激素有关的障碍的药物中的用途。本发明的选择性11β-HSD1抑制剂基本没有由抑制其它羟类固醇脱氢酶所导致的不可取的副作用，因而是优选的。

本发明涉及有激素活性的糖皮质激素的局部组织浓度的调控，涉及通过其控制糖皮质激素水平的方法，以及涉及可以从这类控制获得的有用治疗效果。具体而言，本发明涉及人的皮质醇水平的减少。本发明涉及式(I)酰胺衍生物、包含这类化合物的药物组合物以及使用这类化合物来治疗与糖皮质激素浓度升高有关的障碍的方法，所述障碍例如是2型糖尿病、X综合征、血脂异常症、高血压和向心性肥胖。

下文列举了各个用于描述本发明的化合物的术语的定义。这些定义适用于说明书全文，除非它们单独或作为更大基团一部分在具体情形中另有限制。

术语“未取代或取代的烷基”表示具有1至20个碳原子、优选1至7个碳原子的未取代或取代的直链或支链烃基。示范性的未取代烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基和辛基等。取代的烷基包括但不限于被一个或多个下列基团取代的烷基：卤素、羟基、环烷基、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巯基、烷硫基、烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基、芳烷氧基、胍基、杂环基，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基等。

术语“低级烷基”表示如上所述的具有1至7个、优选1至4个碳原子的那些烷基。

术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。

术语“链烯基”表示含至少2个碳原子和位于连接点的碳-碳双键的任意上述烷基。具有二至四个碳原子的基团是优选的。

术语“炔基”表示含至少2个碳原子和位于连接点的碳-碳叁键的任意上述烷基。具有二至四个碳原子的基团是优选的。

术语“亚烷基”表示通过单键连接的1至6个碳原子的直链桥(例如-(CH₂)_x-，其中x是1至6)，它可以被1至3个低级烷基取代。

术语“环烷基”表示未取代或取代的3至10个碳原子的单环、二环或三环烷基，其各自可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、烷基-与芳基-磺酰基、亚磺酰氨基、杂环基等。

示范性的单环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。

示范性的二环烷基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.2.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。

示范性的三环烷基包括金刚烷基等。

术语“烷氧基”表示烷基-O-。

术语“酰基”表示烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基烷酰基或杂芳基烷酰基。

术语“烷酰基”表示烷基-C(O)-。

术语“烷酰氧基”表示烷基-C(O)-O-。

术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别表示烷基-NH-和(烷基)₂N-。

术语“烷酰氨基”表示烷基-C(O)-NH-。

术语“烷硫基”表示烷基-S-。

术语“烷基氨基硫代羰基”表示烷基-NHC(S)-。

术语“三烷基甲硅烷基”表示(烷基)₃Si-。

术语“三烷基甲硅烷氧基”表示(烷基)₃SiO-。

术语“烷基硫羰基”表示烷基-S(O)-。

术语“烷基磺酰基”表示烷基-S(O)₂-。

术语“烷氧羰基”表示烷基-O-C(O)-。

术语“烷氧羰基氧基”表示烷基-O-C(O)O-。

术语“氨基甲酰基”表示烷基-NH-C(O)-、(烷基)₂N-C(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-N-C(O)-、杂芳基-NH-C(O)-、烷基(杂芳基)-N-C(O)-、芳烷基-NH-C(O)-和烷基(芳烷基)-N-C(O)-。

术语“未取代或取代的氨基”表示未取代或者被取代基取代的伯或仲氨基，所述取代基例如是酰基、烷基磺酰基、芳基-与杂芳基-磺酰基、芳烷基-与-杂芳烷基磺酰基、烷氧-与环烷氧-羰基、芳氧-与杂芳氧-羰基、芳烷氧-与杂芳烷氧-羰基、氨基甲酰基、烷基-与芳基-氨基硫代羰基等。

术语“芳基”表示在环部分具有6至12个碳原子的单环或二环芳族烃基，例如苯基、萘基、四氢萘基、联苯和二苯基，其各自可以任选地被一至四个取代基取代，所述取代基例如是烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、未取代或取代的氨基、巯基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、烷基硫羰基、烷基-与芳基-磺酰基、亚磺酰氨基、杂环基等。

术语“单环芳基”表示未取代或取代的苯基，如芳基中所述。

术语“芳烷基”表示直接通过烷基键合的芳基，例如苄基。

术语“芳烷氧基”表示直接通过烷氧基键合的芳基。

术语“芳基磺酰基”表示芳基-S(O)₂-。

术语“芳酰基”表示芳基-C(O)-。

术语“芳酰氨基”表示芳基-C(O)-NH-。

术语“芳氧基羰基”表示芳基-O-C(O)-。

术语“杂环基”或“杂环”表示未取代或取代的、全饱和或不饱和的、芳族或非芳族环状基团，例如，它是4-至7-元单环、7-至12-元二环或10-至15-元三环环系，在至少一个含有碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的每个环可以具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子也可以任选地被氧化。杂环基团可以在杂原子或碳原子处连接。

示范性的单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基等。

示范性的二环杂环基团包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)等。

示范性的三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲唑基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。

术语“杂环基”包括取代的杂环基团。取代的杂环基团表示被1、2或3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自：

(a)烷基；

(b)羟基(或被保护的羟基)；

(c)卤素；

(d)氧代，即＝O；

(e)未取代或取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基；

(f)烷氧基；

(g)环烷基；

(h)羧基；

(i)杂环氧基；

(j)烷氧羰基，例如未取代的低级烷氧羰基；

(k)巯基；

(l)硝基；

(m)氰基；

(n)氨磺酰基或亚磺酰氨基；

(o)烷酰氧基；

(p)芳酰氧基；

(q)芳硫基；

(r)芳氧基；

(s)烷硫基；

(t)甲酰基；

(u)氨基甲酰基；

(v)芳烷基；和

(w)芳基，被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代。

术语“杂环氧基”表示通过氧桥键合的杂环基团。

术语“杂芳基”表示芳族杂环，例如单环或二环芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，任选被例如低级烷基、低级烷氧基或卤素取代。

术语“杂芳基磺酰基”表示杂芳基-S(O)₂-。

术语“杂芳酰基”表示杂芳基-C(O)-。

术语“杂芳烷基”表示通过烷基键合的杂芳基。

本发明涵盖前药衍生物，例如本发明的羧酸的任意可药用的前药酯衍生物，它们可以通过溶剂解或在生理条件下转化为游离羧酸。

这类羧酸酯的实例优选是低级烷基酯，环烷基酯，低级链烯基酯，苄基酯，单或二取代的低级烷基酯如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰氧基、低级烷氧羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，例如新戊酰氧基-甲酯，等本领域常规使用的那些。

本发明的化合物根据取代基的属性可以具备一个或多个不对称中心。本发明涵盖所得的非对映异构体、对映异构体和几何异构体。

优选如下定义的式(I)化合物或其可药用盐，其中：

R₁和R₂独立地是氢、卤素、未取代或取代的氨基、低级烷基或低级烷氧基；或者

R₁和R₂与它们所连接的碳原子一起联合构成未取代或取代的6-元芳族环；

R₃是低级烷基；或者

R₃和R₂与R₃所连接的酰氨基团和R₂与酰氨基所连接的碳原子一起联合构成未取代或取代的5-至7-元碳环或杂环；

R₄是未取代或取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者

R₄和R₃与它们所连接的氮原子一起构成全饱和的未取代或取代的6-元环；或者

R₄和R₃与它们所连接的氮原子一起构成全饱和的10-元稠合二环，它可以任选地被取代，或者可以含有另一个选自氧、氮和硫的杂原子；

W是-NR₅C(O)R₆、-NR₅C(O)OR₆、-NR₅C(O)NR₆R₇、-NR₅C(S)NR₆R₇、-NR₅S(O)₂R₆、-NR₅R₈、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇，其中

R₅和R₇独立地是氢或低级烷基；或者

R₅和R₁是未取代或取代的亚烷基，它与R₅所连接的氮原子及W与R₁所连接的碳原子一起联合构成5-元环；

R₆是未取代或取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；

R₈是未取代或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₉是氢、未取代或取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基或烷酰基；或者

W是芳基或杂芳基；或者

W是氢，其条件是R₁是-NR₅Z，其中Z是-C(O)R₆、-C(O)OR₆、-C(O)NR₆R₇、-C(S)NR₆R₇、-S(O)₂R₆或-R₈；或者

W和R₁与它们所连接的碳原子一起联合构成6-元芳族环，该环是未取代的或者被烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、卤素、-NR₅Z、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇取代；

X和Y独立地是CH或氮；或者

-X＝Y-是-CH₂-、氧、硫或-NR₁₀-，其中R₁₀是氢或低级烷基。

进一步优选如下定义的式(I)化合物或其可药用盐，称为A组，其中：

R₁和R₂独立地是氢、卤素、未取代或取代的氢基、低级烷基或低级烷氧基；或者

R₁和R₂与它们所连接的碳原子一起联合构成未取代或取代的6-元芳族环；

R₃是甲基或乙基；或者

R₃和R₂与R₃所连接的酰氨基团和R₂与酰氨基所连接的碳原子一起联合构成5-至7-元碳环；

R₄是-(CHR₁₁)_nR₁₂，其中

n是零或1至3的整数；

R₁₁是氢、羟基或者未取代或取代的低级烷基；

R₁₂是芳基、杂环基或环烷基；或者

R₄和R₃与它们所连接的氮原子一起构成未取代或取代的十氢喹啉或十氢异喹啉，它们可以含有另一个选自氧、氮和硫的杂原子；

W是-NR₅C(O)R₆、-NR₅C(O)OR₆、-NR₅C(O)NR₆R₇、-NR₅C(S)NR₆R₇、-NR₅S(O)₂R₆、-NR₅R₈、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇，其中

R₅和R₇独立地是氢或甲基；或者

R₅和R₁是亚烷基，它与R₅所连接的氮原子及W与R₁所连接的碳原子一起联合构成5-元环；

R₆是未取代或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₈是未取代或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₉是氢、未取代或取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基或烷酰基；或者

W是未取代或取代的芳基或杂芳基；或者

W是氢，其条件是R₁是-NR₅Z，其中Z是-C(O)R₆、-C(O)OR₆、-C(O)NR₆R₇、-C(S)NR₆R₇、-S(O)₂R₆或-R₈；或者

W和R₁与它们所连接的碳原子一起联合构成6-元芳族环，该环是未取代的或者被烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、卤素、-NR₅Z、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇取代；

X是CH;

Y是CH或氮；或者

-X＝Y-是-CH₂-、氧、硫或-NR₁₀-，其中R₁₀是氢或甲基。

在A组中优选的是如下定义的化合物或其可药用盐，称为B组，其中：

R₁和R₂独立地是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；或者

R₁和R₂与它们所连接的碳原子一起联合构成未取代或取代的6-元芳族环；

R₃是甲基或乙基；

R₄是-(CHR₁₁)_nR₁₂，其中

n是零或整数1；

R₁₁是氢；

R₁₂是未取代或取代的环己基；或者R₁₂是未取代或取代的1-金刚烷基，其条件是n是整数1；

W是-NR₅C(O)R₆、-NR₅C(O)OR₆、-NR₅C(O)NR₆R₇、-NR₅C(S)NR₆R₇、-NR₅S(O)₂R₆、-NR₅R₈、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇，其中

R₅和R₇独立地是氢或甲基；

R₆是未取代或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₈是未取代或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₉是氢、未取代或取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基或烷酰基；或者

W是芳基或杂芳基；或者

W和R₁与它们所连接的碳原子一起联合构成6-元芳族环，该环是未取代的或者被烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、卤素、-NR₅Z、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇取代；

X是CH；

Y是CH或氮；或者

-X＝Y-是-CH₂-、氧、硫或-NR₁₀-，其中R₁₀是氢或甲基。

在B组中优选的是如下定义的化合物或其可药用盐，其中：

R₁是氢；

R₂是氢、氯或甲氧基；

R₃是甲基；

R₄是-(CHR₁₁)_nR₁₂，其中

n是零或整数1；

R₁₁是氢；

R₁₂是未取代或取代的环己基；或者R₁₂是未取代或取代的1-金刚烷基，其条件是n是整数1；

W是-NR₅C(O)R₆、-NR₅C(O)OR₆、-NR₅C(O)NR₆R₇、-NR₅C(S)NR₆R₇、-NR₅S(O)₂R₆、-NR₅R₈、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇，其中

R₅和R₇独立地是氢或甲基；

R₆是未取代或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₈是未取代或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₉是氢、未取代或取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基或烷酰基；

X是CH；

Y是CH。

在B组中还优选的是如下定义的化合物或其可药用盐，其中：

R₁是氢；

R₂是氢或甲基；

R₃是甲基；

R₄是-(CHR₁₁)_nR₁₂，其中

n是整数1；

R₁₁是氢；

R₁₂是未取代或取代的1-金刚烷基；

W是未取代或取代的芳基或杂芳基；或者

W和R₁与它们所连接的碳原子一起联合构成6-元芳族环，该环是未取代的或者被烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、卤素、-NR₅Z、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇取代，其中

R₅和R₇独立地是氢或甲基；

R₆是未取代或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₉是氢、未取代或取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基或烷酰基；

Z是-C(O)R₆、-C(O)OR₆、-C(O)NR₆R₇、-C(S)NR₆R₇、-S(O)₂R₆或-R₈，其中R₈是未取代或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基；

-X＝Y-是-CH₂-、氧或-NR₁₀-，其中R₁₀是氢或甲基。

在A组中还优选式(Ia)化合物或其可药用盐，称为C组：

其中，

R₁和R₂独立地是氢、卤素、未取代或取代的氨基、低级烷基或低级烷氧基；或者

R₁和R₂与它们所连接的碳原子一起联合构成未取代或取代的6-元芳族环；

W是-NR₅C(O)R₆、-NR₅C(O)OR₆、-NR₅C(O)NR₆R₇、-NR₅C(S)NR₆R₇、-NR₅S(O)₂R₆、-NR₅R₈、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇，其中

R₅和R₇独立地是氢或甲基；或者

R₅和R₁是亚烷基，它与R₅所连接的氮原子及W和R₁所连接的碳原子一起联合构成5-元环；

R₆是未取代或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₈是未取代或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₉是氢、未取代或取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基或烷酰基；或者

W是芳基或杂芳基；或者

W是氢，其条件是R₁是-NR₅Z，其中Z是-C(O)R₆、-C(O)OR₆、-C(O)NR₆R₇、-C(S)NR₆R₇、-S(O)₂R₆或-R₈；或者

W和R₁与它们所连接的碳原子一起联合构成6-元芳族环，该环是未取代的或者被烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、卤素、-NR₅Z、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇取代；

X是CH；

Y是CH或氮；或者

-X＝Y-是-CH₂-、氧、硫或-NR₁₀-，其中R₁₀是氢或甲基；

R₁₃和R₁₄独立地是氢、羟基或者未取代或取代的低级烷基。

C组中的式(Ia)化合物可以含有十氢喹啉部分的反式或顺式构型或者其反式与顺式异构体的混合物。本发明还涵盖任意旋光异构体或其旋光异构体的混合物。

优选如下定义的式(Ia)化合物或其可药用盐，其中：

R₁是氢；

R₂是氢、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基或未取代或取代的氨基；

W是-NR₅C(O)R₆、-NR₅C(O)OR₆、-NR₅C(O)NR₆R₇、-NR₅C(S)NR₆R₇、-NR₅S(O)₂R₆、-NR₅R₈、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇，其中

R₅和R₇独立地是氢或甲基；

R₆是未取代或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₈是未取代或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₉是氢、未取代或取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基或烷酰基；

X是CH；

Y是CH；

R₁₃和R₁₄独立地是氢、羟基或者未取代或取代的低级烷基。

还优选如下定义的式(Ia)化合物或其可药用盐，其中：

R₁是甲基、甲氧基或未取代或取代的氨基；

R₂是氢；

W是-NR₅C(O)R₆、-NR₅C(O)OR₆、-NR₅C(O)NR₆R₇、-NR₅C(S)NR₆R₇、-NR₅S(O)₂R₆、-NR₅R₈、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇，其中

R₅和R₇独立地是氢或甲基；

R₆是未取代或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₈是未取代或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₉是氢、未取代或取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基或烷酰基；

X是CH；

Y是CH；

R₁₃和R₁₄独立地是氢、羟基或者未取代或取代的低级烷基。

还优选如下定义的式(Ia)化合物或其可药用盐，其中：

R₁和R₂是氢；

W是-NR₅C(O)R₆、-NR₅C(O)OR₆、-NR₅C(O)NR₆R₇、-NR₅C(S)NR₆R₇、-NR₅S(O)₂R₆、-NR₅R₈、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇，其中

R₅和R₇独立地是氢或甲基；

R₆是未取代或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₈是未取代或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₉是氢、未取代或取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基或烷酰基；

X是CH；

Y是氮；

R₁₃和R₁₄独立地是氢、羟基或者未取代或取代的低级烷基。

还优选如下定义的式(Ia)化合物或其可药用盐，其中：

W是氢；

R₂是氢；

R₁是-NR₅Z，其中Z是-C(O)R₆、-C(O)OR₆、-C(O)NR₆R₇、-C(S)NR₆R₇、-S(O)₂R₆或-R₈，其中

R₅和R₇独立地是氢或甲基；

R₆是未取代或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₈是未取代或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基；

X是CH；

Y是CH；

R₁₃和R₁₄独立地是氢、羟基或者未取代或取代的低级烷基。

在C组中还优选式(Ib)化合物或其可药用盐：

其中，

W是-NR₅C(O)R₆、-NR₅C(O)OR₆、-NR₅C(O)NR₆R₇、-NR₅C(S)NR₆R₇、-NR₅S(O)₂R₆、-NR₅R₈、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇，其中

R₅和R₇独立地是氢或甲基；

R₆是未取代或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₈是未取代或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₉是氢、未取代或取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基或烷酰基；

Y是CH；

R₁₃和R₁₄独立地是氢、羟基或者未取代或取代的低级烷基。

在C组中还优选式(Ic)化合物或其可药用盐：

其中，

R₂是氢、卤素或烷氧基；

Y是CH或氮；

R₁₃和R₁₄独立地是氢、羟基或者未取代或取代的低级烷基；

R₁₅是氢、-NR₅C(O)R₆、-NR₅C(O)OR₆、-NR₅C(O)NR₆R₇、-NR₅C(S)NR₆R₇、-NR₅S(O)₂R₆、-NR₅R₈、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇，其中

R₅和R₇独立地是氢或甲基；

R₆是未取代或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₈是未取代或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₉是氢、未取代或取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基或烷酰基。

在C组中还优选式(Id)化合物或其可药用盐：

其中，

R₂是氢；

Z是-C(O)R₆、-C(O)OR₆、-C(O)NR₆R₇、-C(S)NR₆R₇、-S(O)₂R₆或-R₈，其中

R₆是未取代或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₇是氢或甲基；

R₈是氢、未取代或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基；

Y是CH；

R₁₃和R₁₄独立地是氢、羟基或者未取代或取代的低级烷基。

在C组中还优选式(Ie)化合物或其可药用盐：

其中，

R₁和R₂独立地是氢、卤素或低级烷基；

W是芳基或杂芳基；或者

W和R₁与它们所连接的碳原子一起联合构成6-元芳族环，该环是未取代的或者被烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、卤素、-NR₅Z、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇取代，其中

Z是-C(O)R₆、-C(O)OR₆、-C(O)NR₆R₇、-C(S)NR₆R₇、-S(O)₂R₆或-R₈；

R₅和R₇独立地是氢或甲基；

R₆是未取代或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₈是未取代或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₉是氢、未取代或取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基或烷酰基；

R₁₃和R₁₄独立地是氢、羟基或者未取代或取代的低级烷基。

在C组中还优选式(If)化合物或其可药用盐：

其中，

R₂是氢、卤素或低级烷基；

R₁₃和R₁₄独立地是氢、羟基或者未取代或取代的低级烷基；

R₁₆是氢、卤素、烷基、芳基、杂芳基或-NR₅Z，其中

Z是-C(O)R₆、-C(O)OR₆、-C(O)NR₆R₇、-C(S)NR₆R₇、-S(O)₂R₆或-R₈；

R₅和R₇独立地是氢或甲基；

R₆是未取代或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₈是未取代或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基。

在C组中还优选式(Ig)化合物或其可药用盐：

其中，

R₂是氢、卤素或低级烷基；

R₁₀是氢或甲基；

R₁₃和R₁₄独立地是氢、羟基或者未取代或取代的低级烷基；

R₁₆是氢、卤素、烷基、芳基、杂芳基或-NR₅Z，其中

Z是-C(O)R₆、-C(O)OR₆、-C(O)NR₆R₇、-C(S)NR₆R₇、-S(O)₂R₆或-R₈；

R₅和R₇独立地是氢或甲基；

R₆是未取代或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₈是未取代或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基。

在A组中还优选式(Ih)化合物或其可药用盐，称为D组：

其中，

R₁和R₂独立地是氢、卤素、未取代或取代的氨基、低级烷基或低级烷氧基；或者

R₁和R₂一起联合构成未取代或取代的6-元芳族环；

W是-NR₅C(O)R₆、-NR₅C(O)OR₆、-NR₅C(O)NR₆R₇、-NR₅C(S)NR₆R₇、-NR₅S(O)₂R₆、-NR₅R₈、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇，其中

R₅和R₇独立地是氢或甲基；或者

R₅和R₁是亚烷基，它与R₅所连接的氮原子及W和R₁所连接的碳原子一起联合构成5-元环；

R₆是未取代或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₈是未取代或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₉是氢、未取代或取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基或烷酰基；或者

W是芳基或杂芳基；或者

W和R₁与它们所连接的碳原子一起联合构成6-元芳族环，该环是未取代的或者被烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、卤素、-NR₅Z、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇取代，其中

Z是-C(O)R₆、-C(O)OR₆、-C(O)NR₆R₇、-C(S)NR₆R₇、-S(O)₂R₆或-R₈；

R₁₃和R₁₄独立地是氢、羟基或者未取代或取代的低级烷基；

X是CH；

Y是CH或氮；或者

-X＝Y-是-CH₂-、氧、硫或-NR₁₀-，其中R₁₀是氢或甲基。

D组中的式(Ih)化合物可以含有十氢异喹啉部分的反式或顺式构型。本发明还涵盖任意旋光异构体或其旋光异构体的混合物。

优选如下定义的式(Ih)化合物或其可药用盐，其中：

R₁是氢；

R₂是氢、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基或未取代或取代的氨基；

W是-NR₅C(O)R₆、-NR₅C(O)OR₆、-NR₅C(O)NR₆R₇、-NR₅C(S)NR₆R₇、-NR₅S(O)₂R₆、-NR₅R₈、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇，其中

R₅和R₇独立地是氢或甲基；

R₆是未取代或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₈是未取代或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₉是氢、未取代或取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基或烷酰基；

X是CH；

Y是CH；

R₁₃和R₁₄独立地是氢、羟基或者未取代或取代的低级烷基。

还优选如下定义的式(Ih)化合物或其可药用盐，其中：

R₁是甲基、甲氧基或未取代或取代的氨基；

R₂是氢；

W是-NR₅C(O)R₆、-NR₅C(O)OR₆、-NR₅C(O)NR₆R₇、-NR₅C(S)NR₆R₇、-NR₅S(O)₂R₆、-NR₅R₈、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇，其中

R₅和R₇独立地是氢或甲基；

R₆是未取代或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₈是未取代或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₉是氢、未取代或取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基或烷酰基；

X是CH；

Y是CH；

R₁₃和R₁₄独立地是氢、羟基或者未取代或取代的低级烷基。

还优选如下定义的式(Ih)化合物或其可药用盐，其中：

R₁和R₂是氢； 

W是-NR₅C(O)R₆、-NR₅C(O)OR₆、-NR₅C(O)NR₆R₇、-NR₅C(S)NR₆R₇、-NR₅S(O)₂R₆、-NR₅R₈、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇，其中

R₅和R₇独立地是氢或甲基；

R₆是未取代或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₈是未取代或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₉是氢、未取代或取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基或烷酰基；

X是CH；

Y是氮；

R₁₃和R₁₄独立地是氢、羟基或者未取代或取代的低级烷基。

在D组中还优选式(Ii)化合物或其可药用盐：

其中，

W是-NR₅C(O)R₆、-NR₅C(O)OR₆、-NR₅C(O)NR₆R₇、-NR₅C(S)NR₆R₇、-NR₅S(O)₂R₆、-NR₅R₈、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇，其中

R₅和R₇独立地是氢或甲基；

R₆是未取代或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₈是未取代或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₉是氢、未取代或取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基或烷酰基；

Y是CH；

R₁₃和R₁₄独立地是氢、羟基或者未取代或取代的低级烷基。

在D组中还优选式(Ij)化合物或其可药用盐：

其中，

R₂是氢；

Z是-C(O)R₆、-C(O)OR₆、-C(O)NR₆R₇、-C(S)NR₆R₇、-S(O)₂R₆或-R₈，其中

R₆是未取代或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₇是氢或甲基；

R₈是氢、未取代或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基；

Y是CH；

R₁₃和R₁₄独立地是氢、羟基或者未取代或取代的低级烷基。

在A组中还优选式(Ik)化合物或其可药用盐：

其中，

R₁是氢；

R₄是-(CHR₁₁)_nR₁₂，其中

n是零或整数1至2；

R₁₁是氢；

R₁₂是芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；

W是-NR₅C(O)R₆、-NR₅C(O)OR₆、-NR₅C(O)NR₆R₇、-NR₅C(S)NR₆R₇、-NR₅S(O)₂R₆、-NR₅R₈、-C(O)NR₆R₇、-OR₉或-OC(O)NR₆R₇，其中

R₅和R₇独立地是氢或甲基；

R₆是未取代或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₈是未取代或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R₉是(C_1-6)烷基，被环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、芳氧基、杂环氧基、芳硫基、芳基或杂芳基取代；

Y是CH；

m是零或整数1至2。

本发明的任意酸性化合物的可药用盐是与碱生成的盐，即阳离子盐，例如碱金属与碱土金属盐，例如钠、锂、钾、钙、镁以及铵盐，例如铵盐、三甲基铵盐、二乙基铵盐和三(羟甲基)甲基铵盐。

类似地，酸加成盐如矿物酸、有机羧酸和有机磺酸、例如盐酸、甲磺酸、马来酸的酸加成盐是可能的，其前提是碱性基团如吡啶基构成结构的一部分。

式(I)化合物可如下制备：使式(II)羧酸的活化衍生物

其中R₁、R₂、X和Y如本文定义，W’代表如本文所定义的W，或者W’是可转化为W的基团，

与式(III)的胺或其酸加成盐反应，

其中R₄如本文定义，R₃’代表如本文所定义的R₃，或者R₃’是可转化为R₃的基团，

生成式(I’)化合物：

其中R₁、R₂、R₄、X和Y如本文定义，R₃’和W’分别代表如本文所定义的R₃和W，或者R₃’和W’分别是可转化为R₃和W的基团。式(II)羧酸和式(III)胺可以利用本文所述方法或其变通方法或者利用本领域熟知的方法加以制备。

在本文所引用的方法中，羧酸活化衍生物，例如式(II)的那些，包括酰基氯、酰基溴与酰基氟、混合酸酐、低级烷基酯及其活化酯，以及与偶联剂生成的加合物，所述偶联剂例如是盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺、四氟硼酸O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓等。混合酸酐优选来自新戊酸，或者碳酸的低级烷基半酯，例如乙基或异丁基类似物。活化酯例如包括琥珀酰亚氨基、苯二酰亚氨基或4-硝基苯基酯。羧酸的活化衍生物如式(II)的那些与胺如式(III)的那些的反应可以在碱如三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下于惰性溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。式(II)羧酸可以利用本文所述方法或其变通方法或者利用本领域熟知的方法转化为它们的活化衍生物。

可转化为W的基团包括硝基、三氟甲磺酸酯、溴和氯。例如，其中W’是硝基的式(I’)化合物可按照本领域公知的方法，例如用氢在催化剂如披钯碳的存在下于极性溶剂如乙酸乙酯、甲醇或乙醇中首先被还原为相应的式(IV)胺：

其中R₁、R₂、R₄、X和Y如本文定义，R₃’代表R₃。其中R₁、R₂、R₃’、

R₄、X和Y如本文定义且W’是硝基的式(I’)化合物可以如本文所述或其变通方法或者利用本领域熟知的方法加以制备。

作为替代选择，其中R₁、R₂、R₄、X和Y如本文定义且R₃’代表R₃的式(IV)化合物可如下制备：使其中W’是三氟甲磺酸酯、溴或氯，R₁、

R₂、R₄、X和Y如本文定义且R₃’代表R₃的式(I’)化合物与二苯酮亚胺在Buchwald缩合条件下或者利用本领域熟知的其它方法进行反应。其中R₁、R₂、R₃’、R₄、X和Y如本文定义且W’是三氟甲磺酸酯、溴或氯的式(I’)化合物可以如本文所述或其变通方法或者利用本领域已知的方法加以制备。

然后可以将式(IV)化合物用N-衍生化剂如羧酸的活化衍生物、氯甲酸酯、磺酰氯、异氰酸酯或硫代异氰酸酯(thioisocyanate)处理，得到式(I’)化合物，其中R₁、R₂、R₄、X和Y如本文定义，R₃’代表R₃且W’是-NR₅C(O)R₆、-NR₅C(O)OR₆、-NR₅C(O)NR₆R₇、-NR₅C(S)NR₆R₇、-NR₅S(O)₂R₆，其中R₅、R₆和R₇如本文定义。生成式(I’)化合物的反应可以在惰性气氛碱如三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下于惰性溶剂或溶剂如乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃的混合物中进行。

式(I’)化合物，其中R₁、R₂、R₄、X和Y如本文定义，R₃’代表R₃且W’是-NR₅R₈，其中R₅和R₈和如本文定义，可利用本文所述方法或其变通方法，或者利用本领域熟知的方法如还原性胺化反应从式(IV)化合物得到。

式(I’)化合物，其中R₁、R₂、R₃’、R₄、X和Y如本文定义且W’是-C(O)NR₆R₇，其中R₆和R₇如本文定义，可如下制备：使式(V)羧酸的活化衍生物：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、X和Y如本文定义，

与式(VI)胺或其酸加成盐反应，

                     HNR₆R₇       (VI)

其中R₆和R₇如本文定义。式(V)羧酸和式(VI)胺可以按照本文所述方法或其变通方法或者利用本领域熟知的方法加以制备。

按照本文所述方法或其变通方法，或者利用本领域熟知的方法，其中W’是羟基且R₁、R₂、R₃’、R₄、X和Y如本文定义的式(I’)化合物可以转化为其中W’是-OR₉或-OC(O)NR₆R₇且其中R₆、R₇和R₉如本文定义的式(I’)化合物，例如，可以将其中W’是羟基的式(I’)化合物用O-衍生化剂如烷基或酰基卤或异氰酸酯、在碱如碳酸钾或碳酸铯或者有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下、于惰性溶剂或溶剂如乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃的混合物中处理。作为替代选择，可以将其中W’是羟基的式(I’)化合物用式R₉OH醇在Mitsunobu条件下、例如在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下、于有机溶剂如四氢呋喃中处理，得到式(I’)化合物。

利用本文所述方法或其变通方法，或者利用本领域熟知的方法，其中R₁、R₂、R₄、X、Y和W’如本文定义且R₃’是可转化为R₃的基团的式(I’)化合物可以转化为其中R₃’代表R₃的式(I’)化合物，例如，可以将其中R₃’是氢的式(I’)化合物用烷基卤如碘代甲烷或溴代甲烷在碱如氢化钠的存在下于有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中处理，得到其中R₃’代表分别例如是甲基或乙基的R₃的式(I’)化合物。

其中R₁、R₂、R₁₀、R₁₃、R₁₄、R₁₆、W、X、Y、Z和m分别如本文定义的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ij)和(Ik)化合物可按照类似于本文所述或其变通方法或者利用本领域熟知的方法加以制备。

按照本文所述方式转化为本发明化合物的起始化合物和中间体、所存在的官能团如氨基、巯基、羧基和羟基任选被制备有机化学中常用的常规保护基团保护。被保护的氨基、巯基、羧基和羟基是能够在温和条件下转化为游离氨基、巯基、羧基和羟基且分子框架没有被破坏或没有发生其它不可取的副反应的那些。

引入保护基团的目的是保护官能团免于在用于进行所需化学转化作用的条件下与反应组分发生不可取的反应。特定反应对保护基团的需要和选择是本领域技术人员已知的，这取决于所要保护的官能团(羟基、氨基等)的属性、取代基是其一部分的分子的结构与稳定性，以及反应条件。

满足这些条件的熟知的保护基团以及它们的引入与除去例如在McOmie的“有机化学中的保护基团”(Protective Groups in OrganicChemistry)(Plenum出版社，伦敦，NY(1973))以及Greene和Wuts的“有机合成中的保护基团”(Protective Groups in Organic Synthesis)(John Wileyand Sons，Inc.，NY(1999))中有描述。

按照标准方法，分别在有或没有稀释剂(优选例如对反应物及其溶剂而言是惰性的)、催化剂、缩合剂或所述其它试剂和/或惰性气氛的存在下，在低温、室温或升高温度下(优选在所用溶剂的沸点或附近)，在大气压或超大气压下，进行上述反应。优选的溶剂、催化剂和反应条件列在随后的解释性实施例中。

本发明还包括这些方法的任意变体，其中使用可在其任意阶段得到的中间产物作为原料并进行剩余步骤，或者其中在反应条件下原位生成原料，或者其中使用盐形式或旋光纯对映体形式的反应组分。

本发明的化合物和中间体还可按照本身公知的方法相互转化。

本发明还涉及任意新的原料和它们的制造方法。

根据原料和方法的选择，新化合物可以是可能的异构体之一或其混合物的形式，例如基本纯的几何(顺式或反式)异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或它们的混合物。上述可能的异构体或其混合物属于本发明的范围。

任意所得的异构体混合物可根据成分的物理化学差异被分离为纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分步结晶。

任意所得的终产物或中间体的外消旋物可通过已知方法拆分为旋光对映体，例如通过分离其与旋光活性酸或碱所得到的非对映异构盐并释放旋光活性的酸性或碱性化合物。羧酸中间体因而可以被拆分为它们的旋光对映体，例如通过D-或L-(α-甲基苄胺、辛可尼丁、辛可宁、奎宁、奎尼丁、麻黄碱、脱氢枞胺、番木鳖碱或士的宁)-盐的分步结晶。外消旋产物还可以通过手性色谱法如采用手性吸附剂的高效液相色谱法加以拆分。

最后，本发明的化合物可以以游离形式或者其盐形式(如果存在成盐基团的话)获得。

酸性的本发明的化合物可以用可药用碱转化为盐，例如含水的碱金属氢氧化物，最好在含醚或醇溶剂如低级链烷醇的存在下进行。可以用醚如乙醚使盐从盐溶液中沉淀出。所得盐可以用酸处理转化为游离化合物。这些或其它盐还可以用于纯化所得的化合物。

具有碱性基团的本发明的化合物可以转化为酸加成盐，尤其是可药用盐。它们例如用无机酸形成，例如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸；用有机羧酸形成，例如未取代或被卤素取代的(C₁-C₄)-链烷羧酸(如乙酸)、饱和或不饱和的二元羧酸(如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸)、羟基羧酸(如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)；或者用有机磺酸形成，例如(C₁-C₄)-烷基磺酸(如甲磺酸)或芳基磺酸，它们是未取代的或取代的(例如被卤素取代)。优选与盐酸、甲磺酸和马来酸所生成的盐。

鉴于化合物与化合物盐形式之间的密切关系，无论何时本文提到化合物时，也表示相应的盐，其前提相应的盐在该环境中是可能的或适当的。

包括其盐在内的化合物还可以以水合物的形式获得，或者包括其它用于结晶的溶剂。

本发明的药物组合物为适于对哺乳动物、包括人经肠内(如口服或直肠)施用、透皮和经胃肠道外施用的组合物，用于治疗与11β-HSD1氧化还原酶活性增加有关的病症，所述活性增加可引起人的有激素活性的糖皮质激素如皮质醇的局部组织浓度升高。这类病症包括X综合征、血脂异常症、高血压、向心性肥胖和2型糖尿病中的胰岛素抵抗与血糖过多。所述组合物包含有效量的单独药理活性化合物或者与其它治疗药物组合，并且还含有一种或多种可药用载体。

本发明的药理活性化合物可用于制备包含有效量的所述化合物且联合或混合有适于肠内或肠胃道外应用的赋形剂或载体的药物组合物。优选的是包含活性成分和下述成分的片剂和明胶胶囊剂：a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；对于片剂还含有c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还可含有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾合剂；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。注射用组合物优选为水性等张溶液或悬浮液，栓剂最好由脂肪乳剂或悬浮液来制备。所述组合物可以是灭菌的和/或含有辅剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可含有其它具有治疗价值的物质。所述组合物可分别按照常规的混合、制粒或包衣方法来制备，且含有约0.1-75％、优选约1-50％的活性成分。

适于透皮施用的制剂包括有效量的本发明的化合物和载体。有利的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂以有助于穿透宿主皮肤。就特征而言，透皮装置为绷带剂形式，所述绷带剂包括背衬部分、含有化合物及任选载体的储库，还任选包括控速屏障以将活性成分在延长的时期内以控速和预定的速度传送至宿主皮肤，并且包括将所述装置固定在皮肤上的手段。

药物制剂仅含有治疗有效量的如上所定义的本发明的化合物，或者还组合地含有另一种治疗药物，例如各自为本领域所报道的治疗有效剂量。这类治疗药物包括胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌素，例如磺酰脲类，如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利阿玛尔；促胰岛素磺酰脲受体配体，例如氯茴苯酸类，如那格列奈和瑞格列奈；PPARα和/或PPARγ(过氧化物酶体增殖物激活受体)配体，例如MCC-555、MK767、L-165041、GW7282或噻唑烷二酮类，例如罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮；胰岛素敏化剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441、NN-57-05445或RXR配体如GW-0791、AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095，糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如二甲双胍；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物如Exendin-4，和GLP-1模拟物；DPP-IV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如LAF237；降血脂剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和rivastatin，角鲨烯合成酶抑制剂或FXR(法呢醇X受体)(farnesoid X receptor)与LXR(肝X受体)配体，考来烯胺，氯贝特类，烟酸和阿司匹林，抗肥胖剂，例如奥利司他；抗高血压剂、正性肌力药和降血脂剂，例如髓袢利尿剂，如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利(perinodopril)、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；β-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力药，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米。其它具体抗糖尿病化合物由Patel Mona(Expert Opin Investig Drugs.2003年4月；12(4)：623-33)在图1至7中有描述，此处引入作为参考。本发明的化合物可以分别通过相同或不同的给药途径或者一起在同一药物制剂中，与其它活性成分同时或者在其它活性成分之前或之后给药。

由代码、通用名或商品名所确定的活性成分的结构可以参见标准纲要“默克索引”的现行版本或数据库，如Patents International(例如IMS世界专利)。其相应的内容引入此处作为参考。

因而在另一方面，本发明涉及药物组合物，该组合物包含治疗有效量的本发明的化合物与一种或多种可药用的载体的组合。

另一方面，本发明涉及药物组合物，该组合物包含治疗有效量的本发明的化合物与治疗有效量的另一种治疗药物的组合，后者优选选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂、抗高血压剂或正性肌力药，最优选选自抗糖尿病剂或降血脂剂，如上所述。

用作药物的上述药物组合物。

上述药物组合物或组合在制备药物中的用途，该药物用于治疗与11β-HSD1氧化还原酶活性有关的病症，优选葡萄糖耐量降低、1型或2型糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常症、代谢性X综合征和向心性肥胖，更优选2型糖尿病、葡萄糖耐量降低和向心性肥胖。

上述药物组合物，用于治疗与11β-HSD1氧化还原酶活性有关的病症的，优选葡萄糖耐量降低、1型或2型糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常症、代谢性X综合征和向心性肥胖。

对约50至70kg哺乳动物的单位剂量可以含有约1mg至1000mg、最好约5至500mg的活性成分。活性化合物的治疗有效剂量依赖于温血动物(哺乳动物)的种属、体重、年龄与个体条件，以及给药方式和所牵涉的化合物。

本发明的化合物是11β-HSD1抑制剂，因而可以用于治疗与11β-HSD1氧化还原酶活性增加有关的病症。这类化合物因此可以用于治疗其中牵连有人的有激素活性的糖皮质激素如皮质醇的局部组织浓度升高的病症，例如X综合征、血脂异常症、高血压、向心性肥胖以及2型糖尿病中的胰岛素抵抗和血糖过多。

因而在另一实施方式中，本发明涉及：

用作药物的本发明的化合物；

本发明的化合物在制备药物组合物中的用途，该组合物用于预防和/或治疗与11β-HSD1氧化还原酶活性增加有关的病症；

药物组合物，用于与11β-HSD1氧化还原酶活性有关的病症，该组合物包含游离或可药用盐形式的式(I)化合物以及可药用的稀释剂或载体；

预防和/或治疗与11β-HSD1氧化还原酶活性有关的病症的方法，该方法包含给予治疗有效量的本发明的化合物。

按照上文，本发明在另一方面还提供了：

治疗组合，例如试剂盒、成套试剂盒，例如用于如本文所定义的任意方法，其包含游离或可药用盐形式的式(I)化合物，与至少一种包含至少一种其它治疗药物的药物组合物同时或依次使用，所述其它治疗药物优选选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂、抗高血压剂或正性肌力药。试剂盒可以包含给药指导；

成套试剂盒，包含：

(i)本发明的药物组合物，(ii)包含选自抗糖尿病剂、抗肥胖剂、抗高血压剂、正性肌力药或降血脂剂或它们的可药用盐的化合物的药物组合物，为组分

(i)至(ii)的两个独立单位形式；

如上所定义的方法，包含共同给予、例如同时或依次给予治疗有效量的游离或可药用盐形式的式(I)化合物和第二种药用物质，所述第二种药用物质是抗糖尿病剂、抗肥胖剂、抗高血压剂、正性肌力药或降血脂剂，例如如上所示。

优选本发明的化合物对需要其的哺乳动物施用。

优选本发明的化合物用于治疗对11β-HSD1氧化还原酶活性抑制有响应的疾病。

优选与11β-HSD1氧化还原酶活性增加有关的病症选自葡萄糖耐量降低、1型或2型糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常症、代谢性X综合征和向心性肥胖，最优选2型糖尿病、葡萄糖耐量降低和向心性肥胖。

本发明的方法或用途，所述方法或用途包含给予所述化合物与治疗有效量的抗糖尿病剂、抗肥胖剂、抗高血压剂、正性肌力药或降血脂剂的组合。

本发明的方法或用途，所述方法或用途包含给予如本文所述的药物组合物形式的所述化合物。

说明书和权利要求书全文所使用的术语“治疗”涵盖相关领域人员已知的所有不同的处理形式或方式，具体包括预防性、治愈性、延缓发展和缓解性处理。

上述性质可在体外和体内试验中得以证明，最好使用哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、猴或离体器官、组织及其制备物。所述化合物可以以溶液形式、例如优选水溶液形式应用于体外，以及经肠内、肠胃道外、最好是静脉内、如悬浮液或水溶液的形式应用于体内。体外剂量可以是约10^-3摩尔至10^-9摩尔浓度。体内治疗有效量可以因给药途径而异，为约1至500mg/kg，优选约5至100mg/kg。

本发明的化合物的活性可以借助下列方法或本领域公知的方法加以评估：

人重组11β-HSD1的体外抑制如下测定：

在巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)中表达重组人11β-HSD1。在甲醇存在下使培养物于30℃生长3天，以诱导酶的表达。从细胞匀浆中制备过表达11β-HSD1的微粒体部分，用作用于初筛的酶源。将所需浓度的供试化合物用3μg微粒体蛋白在50mM磷酸钠(pH7.5)中于RT预温育10分钟，总体积为80μL。加入20μL在相同缓冲液中含有5mM NADPH、500nM可的松和80,000dpm[³H]可的松的混合物引发反应，于37℃温育90分钟后用乙酸乙酯终止反应。通过配有放射性检测器的HPLC的C₁₈柱，与[³H]可的松分离并量化[³H]皮质醇的生成。使用甘草亭酸(Glycerrhetinic acid)作为标准，它是一种已知的11β-HSD1抑制剂。

人11β-HSD2的体外抑制如下测定：

从美国典型培养物保藏中心(ATCC)得到SW-620人结肠癌细胞系。将细胞按8-10×10⁴细胞/cm²密度铺在DMEM/F12中，其中含有5％BCS、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素和0.25μg/L两性霉素B。使培养物于37℃在5％CO₂的潮湿气氛中生长至80-90％汇合。在收获细胞前24小时，将培养基换为不含血清和不含酚红的DMEM/F12。

在无血清培养基中培养24小时后，在Kreb’s-Ringer缓冲液(pH7.4)中冲洗并刮取所培养的SW-620细胞，所述缓冲液中含有1mM EDTA、2μg/mL抑肽酶、10μM亮抑酶肽和1μM抑胃酶肽。超声处理(30秒)和低速离心(2,000rpm，5分钟)以除去细胞碎屑后，收集上清液，用于测定酶活性和蛋白质浓度(BCA，Pierce，Rockford，IL)。

使用SW-620细胞的溶解产物作为酶源，测量[³H]皮质醇向[³H]可的松的转化，从而量化脱氢酶活性。该试验在试管中进行，所述食管中含有Kreb’s-Ringer缓冲液(pH7.4)、0.20mM NAD、200,000dpm[³H]皮质醇和供试化合物，总体积1mL。将试管于37℃预培育10分钟，然后加入200μg细胞溶解产物以开始反应。于37℃振摇水浴中温育1小时后，将混合物用2体积乙酸乙酯萃取，并于2,000rpm离心10分钟。收集有机层，真空干燥，并重新悬浮在甲醇中。将所溶解的残余物定量转移至薄层板，用氯仿-甲醇(90∶10)展开。使用未标记的皮质醇和可的松作为参照标记。在Bioscan放射成像检测器(Bioscan，华盛顿，DC)上扫描TLC板，计算皮质醇向可的松的转化分数。酶活性以pmols所生成产物/mg蛋白质/小时表示。使用苷珀酸和甘草亭酸作为标准。

原代大鼠肝细胞中的细胞11β-HSD1活性的抑制如下测定：

将体重180-200g的雄性Sprague-Dawley大鼠用戊巴比妥钠(65mg/kg)麻醉。将肝脏就地用不含钙的Earl’s平衡盐溶液(EBSS)灌注，继之以含有100-150U/mL胶原酶、1.8mM CaCl₂和10mM HEPES的EBSS(pH7.4)灌注。取出经过灌注的肝脏，无菌置于温热的含有10％BCS的William’s培养基E中。剥除被膜后，将器官转移至新鲜培养基中，轻微振摇以促进组织离解和细胞释放。通过反复低速离心，从非实质细胞和死细胞中分离出肝细胞。借助台盼蓝排除法测定细胞成活力。

将肝细胞按1×10⁵细胞/cm²密度铺在涂有胶原的培养皿中的William’s培养基E中，所述培养基中含有10％BCS、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、0.25μg/mL两性霉素B、2mM L-谷酰胺、10mM HEPES、100nM胰岛素和1nM地塞米松。1小时后，将培养基换为如上所述经过补充的无血清William’s培养基E。然后，每24小时替换培养基。将培养物于37℃维持在5％CO₂的潮湿气氛中。

在细胞铺板48小时后，在大鼠肝细胞原代培养物的培养基中测量酶活性。抽吸出培养基，替换为无血清William’s培养基E，其中含有2nM[³H]11-脱氢皮质酮和供试化合物，温育2小时。在温育结束时取出培养基的等分试样，将混合物用2体积乙酸乙酯萃取，真空干燥，并重新悬浮在甲醇中。将所溶解的残余物定量转移至薄层板，用氯仿-甲醇(90∶10)展开。在Bioscan成像检测器上扫描TLC板，计算11-脱氢皮质酮向皮质酮的转化分数。细胞层用冷的磷酸盐缓冲盐水冲洗，溶于0.1N NaOH/5％SDS中，供测定细胞蛋白质(BCA，Pierce，Rockford，IL)。酶活性以pmols所生成的产物/mg蛋白质/小时表示。

切除肾上腺的(ADX)小鼠中皮质酮生成的抑制如下测定：

在CD1品系雄性小鼠(6至8周龄，体重25-30g)中通过腰部剖腹术进行双侧肾上腺切除术。10天后，使动物禁食24小时。在2和4小时各自口服给予25mg/kg化合物，之后处死。第二组动物接受相同剂量的甘珀酸，第三组接受载体(玉米淀粉)。使用匀浆化肝脏样品通过放射免疫分析法测量皮质酮浓度，以pg皮质酮/mg肝脏蛋白质表示。

本发明以下列实施例的化合物为例：

   实施例 11β-HSD1 IC₅₀(nM)  11β-HSD2  ％抑制@10μM 细胞11β-HSD1 ％抑制@1μM  ADX小鼠  皮质酮变化％  3-11  8-6  8-9  11-13  13-4  23-47  33-21  35-15  38  48-37  48-65 1000 6.5 543 563 42 2120 262 7.7 180 770 560  26  11  30  2  44  49  45  34  10  29  30 80 54 75 90 53 71 84 76 49 75 67  -69  -57  -53  -73  -70  -61  -71  -67  -62  -69  -73

下列实施例意欲阐述本发明，而不应被解释为对本发明的限制。温度以摄氏度给出。如果没有另有提到，所有蒸发均在减压下进行，优选在约15至100mmHg(＝20-133mbar)下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法的确认，例如微量分析、熔点(mp)和光谱鉴定(例如MS、IR、NMR)。所用缩写是本领域常规的缩写。

实施例1

N-环己基甲基-4-氟苯甲酰氨基-N-甲基苯甲酰胺

A.4-(4-氟苯甲酰氨基)苯甲酸乙酯

向5.06g(30mmol)4-氨基苯甲酸乙酯与3.92g(30mmol)N，N-二异丙基乙胺的150mL 1，2-二氯乙烷溶液中滴加4.85g(30mmol)4-氟苯甲酰氯，同时在氮气和室温(RT)下搅拌。将混合物在RT下另外搅拌20小时。过滤收集所生成的沉淀，得到4-(4-氟苯甲酰氨基)苯甲酸乙酯。浓缩滤液，并将浓缩物悬浮在水中，搅拌直至发生结晶。过滤收集沉淀，用水洗涤，干燥，得到第二批产物：m.p.172-174℃；IR(KBr)1706，1655；API-MS 288[M+1]⁺；NMR(DMSO-d₆)1.32(t，3H)，4.30(q，2H)，7.39(dd，2H)，8.00(m，4H)，8.06(m，2H)，10.60(s，1H)。

B.4-(4-氟苯甲酰氨基)苯甲酸

向1.43g(5mmol)标题A的化合物4-(4-氟苯甲酰氨基)苯甲酸乙酯、50mL水和50mL EtOH的悬浮液中滴加5.5mL(5.5mmol)1N氢氧化钠(NaOH)水溶液，同时在RT和氮气下搅拌。将混合物回流1小时，然后冷却至RT，除去溶剂直至开始结晶。将浓缩物用50mL乙醚萃取，向水层加入5.5mL 1N盐酸(HCl)水溶液使之酸化。真空过滤收集沉淀，用水洗涤，干燥，得到4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯甲酸：m.p.＞300℃；IR(KBr)1679，1649；NMR(DMSO-d₆)7.40(dd，2H)，7.93(m，4H)，8.06(m，2H)，10.66(s，1H)，12.76(宽s，1H)；API-MS 260.0[M+1]⁺，258.0[M-1]^-。

C.4-(4-氟苯甲酰氨基)苯甲酰氯

向3.11g(12mmol)标题B的化合物4-(4-氟苯甲酰氨基)苯甲酸和300mL无水甲苯的悬浮液中加入0.19g(2.4mmol)无水吡啶，继之加入2.07g(17.5mmol)亚硫酰氯，同时在RT和氮气下搅拌。将混合物在55℃下搅拌21小时。冷却至0℃后，真空过滤收集沉淀，用甲苯和环己烷洗涤，干燥，得到4-(4-氟苯甲酰氨基)苯甲酰氯：IR(KBr)1773，1748，1675；NMR(DMSO-d₆)7.39(dd，2H)，7.93(m，4H)，8.07(m，2H)，10.60(s，1H)。

D.N-环己基甲基-4-氟苯甲酰氨基-N-甲基苯甲酰胺

向0.065g(0.51mmol)N-甲基环己基-甲胺、0.067g(0.51mmol)N，N-二异丙基乙胺和20mL 1，2-二氯乙烷的溶液中加入0.14g(0.51mmol)标题C的化合物4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-苯甲酰氯，同时在RT和氮气下搅拌。将混合物在RT下搅拌21小时。将混合物过滤，浓缩滤液至油状。将油状物在20mL水中悬浮和搅拌，直至发生结晶。过滤收集沉淀，干燥，得到N-环己基甲基-4-氟苯甲酰氨基-N-甲基苯甲酰胺：m.p.158-160℃；IR(KBr)1674.6，1604.1；API-MS 369[M+1]⁺，367[M-1]^-；NMR(DMSO-d₆)0.68(m，1H)，1.19(m，4H)，1.68(m，6H)，3.04(d，3H)，2.25(d，1H)，3.41(d，1H)，7.25(t，2H)，7.41(t，2H)，7.81(d，2H)，8.01(m，2H)。

作为替代选择，N-环己基甲基-4-氟苯甲酰氨基-N-甲基苯甲酰胺可以如下制备：

A′.N-环己基甲基-N-4-硝基苯甲酰胺

将4-硝基苯甲酰氯(8.00g，43.08mmol)的50mL四氢呋喃(THF)溶液冷却至0℃，依次用环己基甲胺(7.3mL，56.00mmol)和N-甲基吗啉(NMM，7.1mL，64.62mmol)处理。将悬浮液在RT下搅拌17小时。真空过滤收集产物N-环己基甲基-4-硝基苯甲酰胺，得到灰白色固体：NMR(DMSO-d₆)0.86-1.08(m，2H)，1.12-1.26(m，3H)，1.51-1.74(m，6H)，3.13(t，2H，J＝6.4)，8.17(d，2H，J＝73.8)，8.20(d，2H，J＝73.8)，8.77(宽t，1H，J＝5.3)。

B′.N-环己基甲基-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺

将标题A’的化合物N-环己基甲基-4-硝基苯甲酰胺(2.62g，10.0mmol)的50mL THF溶液用氢化钠(720mg，18.0mmol)处理。在RT下搅拌20分钟后，加入碘代甲烷(1.87mL，30.0mmol)，将反应物在RT下搅拌16小时。用水淬灭反应，产物溶于乙酸乙酯(EtOAc)中。将有机层依次用饱和氯化锂水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠(Na₂SO₄)干燥，浓缩。将残余物悬浮在己烷中使产物固化。真空过滤收集产物，得到N-环己基甲基-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺，为黄色固体：NMR(CDCl₃)0.55-0.67(m，1H)，1.01-1.33(m，4H)，1.56-1.77(m，6H)，2.91(s，1H)，3.04-3.09(m，3H)，3.42(d，1H，J＝7.2)，7.52-7.58(m，2H)，8.28(d，2H，J＝8.7)。

C′.4-氨基-N-环己基甲基-N-甲基苯甲酰胺

将标题B’的化合物N-环己基甲基-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺(2.20g，7.91mmol)与10％披钯碳(Pd/C，330mg)在100mL EtOH中的混合物在1atm氢气和RT下氢化16小时。通过celite真空过滤除去催化剂。使残余物穿过硅胶柱(EtOAc)，得到4-氨基-N-环己基甲基-N-甲基苯甲酰胺，为浓稠黄色油状物：NMR(DMSO-d₆)0.68-0.90(宽m，2H)，1.07-1.27(m，3H)，1.50-1.70(宽m，6H)，2.90(s，3H)，3.22(d，2H，J＝7.2)，5.45(s，1H)，6.52(d，2H，J＝8.7)，7.08(d，2H，J＝7.9)。

D′.N-环己基甲基-4-氟苯甲酰氨基-N-甲基苯甲酰胺

在多平行溶液相合成条件下，将NMM溶液(2.0M，在THF中，126μL，0.225mmol)和4-氟苯甲酰氯溶液(1.0M，在THF中，195μL，0.195mmol)依次加入含有标题C’的化合物4-氨基-N-环己基甲基-N-甲基苯甲酰胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液(DMF，0.30M，4500μL，0.15mmol)的小瓶中。将小瓶在RT下振摇5小时，然后向小瓶加入PS Trisamine(Argoscoop设定为0.5，Argonaut Technologies，Inc.)。将小瓶在RT下另外振摇16小时。将反应混合物过滤，用50μL三氟乙酸(TFA)酸化，经HPLC纯化，得到N-环己基甲基-4-氟苯甲酰氨基-N-甲基苯甲酰胺：API-MS 369[M+1]⁺。

实施例2

类似于实施例1，通过将实施例1中的标题C’的化合物用适当的羧酸活化衍生物处理，制备下列化合物。

实施例3

类似于实施例1和2，以2-氯-4-硝基苯甲酰氯和环己基甲胺为原料，将类似于实施例1标题C’的化合物的中间体4-氨基-2-氯苯甲酰胺衍生物用适当的N-衍生化剂如羧酸的活化衍生物、氯甲酸酯或异氰酸酯处理，制备下列化合物。

实施例4

类似于实施例1和2，从2-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯和环己基甲胺开始，将类似于实施例1标题C’的化合物的中间体4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺衍生物用适当的N-衍生化剂如羧酸活化衍生物处理，制备下列化合物。

实施例5

4-(4-氯苄基氨基)-N-环己基甲基-N-甲基苯甲酰胺

A.{4-[(环己基甲基)甲基氨基甲酰基]苯基}氨基甲酸烯丙酯

在0℃下，将实施例1标题C’的化合物4-氨基-N-环己基甲基-N-甲基苯甲酰胺(500mg，2.03mmol)的20mL THF溶液依次用NMM(0.29mL，2.64mmol)和氯甲酸烯丙酯(0.24mL，2.24mmol)处理。将反应物在0℃下搅拌4小时，然后在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到{4-[(环己基甲基)甲基氨基甲酰基]苯基}氨基甲酸烯丙酯，为黄色油状物：NMR(CDCl₃)0.55-0.72(宽m，2H)，1.00-1.32(宽m，4H)，1.55-1.80(宽m，6H)，2.96-3.03(m，3H)，3.10-3.45(宽m，2H)，4.68(d，2H，J＝5.9)，5.26-5.40(m，2H)，5.91-6.04(m，1H)，6.83(s，1H)，7.35-7.43(m，4H)。

B.4-(4-氯苄基氨基)-N-环己基甲基-N-甲基苯甲酰胺

在3mL容量瓶中将标题A化合物(330mg，1.00mmol)溶于2mL THF中，加入NaH(60％矿物油悬浮液，44mg，1.1mmol)，并将混合物用DMF稀释至总体积为3mL，制备标题A化合物{4-[(环己基甲基)甲基氨基甲酰基]-苯基}氨基甲酸烯丙酯的钠盐。将混合物振摇10分钟，立即使用。

在多平行溶液相合成条件下，将钠盐溶液(0.33M，450μL，0.15mmol)和4-氯苄基溴溶液(2.0M THF溶液，98μL，0.195mmol)依次加入小瓶中。将小瓶在RT下振摇16小时，然后向小瓶中加入吗啉(40μL，0.45mmol)、3，3’，3”-次膦基三(苯磺酸)三钠盐溶液(0.15M水溶液，200μL，0.03mmol)和乙酸钯(II)的乙腈溶液(0.10M，150μL，0.15mmol)，将小瓶振摇30分钟。将反应混合物过滤，用50μL TFA酸化，经HPLC纯化，得到4-(4-氯苄基氨基)-N-环己基甲基-N-甲基苯甲酰胺：API-MS 371[M+1]⁺。

实施例6

类似于实施例5，通过将实施例5标题A的化合物转化为其钠盐，将钠盐用适当的烷基化剂处理，继之以去烯丙基化，制备下列化合物。

实施例7

类似于实施例1和2制备下列化合物。

实施例8

类似于实施例1制备下列化合物。

实施例9

2，4-二氯-N-{4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]苯基}-苯甲酰胺

A.(4-硝基苯基)-(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮

向在冰浴中冷却的、10.0g(71.8mmol)十氢喹啉与18.6g(144mmol)二异丙基乙胺的150mL二氯甲烷溶液中滴加13.33g(71.8mmol)4-硝基苯甲酰氯的溶液。将混合物在RT下搅拌18小时，然后用1N HCl水溶液洗涤两次。有机相经无水Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂。使残余物从乙醚/己烷中结晶三次，然后最后从乙醚中结晶一次，得到反式产物(4-硝基苯基)-(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮：m.p.84-87℃；NMR(CDCl₃)8.26(d，2H，J＝7)，7.55(d，2H，J＝7)，3.55-3.45(m，1H)，3.43-3.24(m，2H)，2.27(m，1H)，1.87-1.04(m，12H)。

作为替代选择，如果残余物粗品使用己烷/EtOAc(60∶40)作为洗脱剂经色谱法处理四次，可以从顺式异构体(4-硝基苯基)-(4aR^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮中分离出反式异构体：m.p.103-106℃；NMR(CDCl₃)8.28(m，2H)，7.53(d，2H，J＝7)，4.82-4.51(m，1H)，3.54-3.25(m，1H)，3.22-2.77(m，1H)，2.08-0.90(m 13H)。

B.(4-氨基苯基)-(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮

将标题A化合物(4-硝基苯基)-(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮(2.0g)与10％Pd/C(200mg)在100mL乙醇(EtOH)中的混合物在1atm下氢化18小时。通过celite真空过滤除去催化剂，浓缩滤液，得到(4-氨基苯基)-(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮。产物原样用于下一步骤。

C.2，4-二氯-N-{4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]苯基}-苯甲酰胺

向标题B化合物(4-氨基苯基)-(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮(1.8g，6.9mmol)与1.8g(13.8mmol)二异丙基乙胺的10mL二氯甲烷溶液中滴加1.4g(6.9mmol)2，4-二氯苯甲酰氯的溶液。将混合物在RT下搅拌24小时后，倒入EtOAc中。将混合物用1N HCl水溶液洗涤两次，用8％碳酸氢钠(NaHCO₃)水溶液洗涤一次，用饱和氯化钠洗涤一次。有机相经硫酸钠干燥，除去溶剂，使所得固体从冷EtOH中重结晶，得到2，4-二氯-N-{4-[(4aR^*，8aS^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基]苯甲酰胺：m.p.212-214℃；NMR(DMSO-d₆)10.69(s，1H)，7.79(d，1H，J＝1.8)，7.73(d，2H，J＝8.4)，7.65(d，1H，J＝8.4)，7.57(m，1H)，7.36(d，2H，J＝8.4)，3.34(m，3H)，2.10(m，1H)，1.77-0.98(m，12H)。

实施例10

2，4-二氯-N-{4-[(4aR^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]苯基]-苯甲酰胺

A.(4-氨基苯基)-(4aR^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮

将在实施例9步骤A中制备的(4-硝基苯基)-(4aR^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮(200mg，0.69mmol)的75mL EtOH溶液在1atm下用10％Pd/C(20mg)氢化18小时。真空过滤除去催化剂，在减压下浓缩滤液，得到(4-氨基苯基)-(4aR^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮。

B.4-氟-N-{4-[(4aR^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]苯基}-苯甲酰胺

向标题A化合物(4-氨基苯基)-(4aR^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮(120mg，0.46mmol)与120mg(0.92mmol)二异丙基乙胺的25mL二氯甲烷溶液中加入74mg(0.47mmol)4-氟苯甲酰氯。将混合物在RT下搅拌18小时，然后用1N HCl水溶液和水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到无定形固体。使其从EtOAc中重结晶，得到4-氟-N-{4-[(4aR^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基]苯甲酰胺：m.p.134-136℃；NMR(CDCl₃)8.40(m，1H)，7.97(m，2H)，7.56(m，2H)，7.31(m，2H)，7.17(t，2H)，4.80-4.46(m，1H)，3.79-3.50(m，1H)，3.15-2.72(m，1H)，2.09-0.99(m，13H)。

实施例11

类似于实施例9和10，使用实施例9标题B化合物或实施例10标题A化合物以及适当的n-衍生化剂如羧酸活化衍生物、氯甲酸酯、磺酰氯、异氰酸酯或硫代异氰酸酯，制备下列化合物。

实施例12

类似于实施例9，从2-氯-4-硝基苯甲酰氯和十氢喹啉开始，将类似于实施例9标题B化合物的中间体4-氨基-2-氯苯甲酰胺衍生物用适当的N-衍生化剂如羧酸活化衍生物、氯甲酸酯或异氰酸酯处理，制备下列化合物。

实施例13

类似于实施例9，从2-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯或3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯和十氢喹啉开始，将类似于实施例9标题B化合物或实施例10标题A化合物的中间体4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺或4-氨基-3-甲氧基苯甲酰胺衍生物用适当的N-衍生化剂如羧酸活化衍生物、氯甲酸酯或异氰酸酯处理，制备下列化合物。

实施例14

{3-氯-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]苯基}甲基-氨基甲酸4-甲氧基苯基酯

A.{3-氯-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]苯基}甲基-氨基甲酸烯丙酯

将如实施例12所举例说明制备的(4-氨基-2-氯苯基)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮(730mg，2.50mmol)的20mL THF溶液依次用NMM(0.41mL，3.75mmol)和氯甲酸烯丙酯(0.37mL，3.25mmol)处理。将反应物在RT下搅拌16小时，然后在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到黄色泡沫。将残余物溶于20mL DMF中，用氢化钠(150mg，3.75mmol)处理。在RT下搅拌10分钟后，加入碘代甲烷(0.20mL，3.25mmol)。将反应物在RT下另外搅拌4小时，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭。将产物溶于EtOAc中，将有机层依次用饱和氯化锂水溶液和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到{3-氯-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基}甲基氨基甲酸烯丙酯：API-MS 391[M+H]⁺。产物无需纯化即可使用。

B.(2-氯-4-甲氨基-苯基)-(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮

将标题A化合物{3-氯-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基}甲基氨基甲酸烯丙酯(975mg，2.50mmol)的22mL乙腈/水(10∶1)溶液依次用吗啉(0.65mL，7.5mmol)、3，3’，3”-次膦基三(苯磺酸)三钠盐(284mg，0.50mmol)和乙酸钯(II)(561mg，2.5mmol)处理。将混合物在RT下搅拌3h，然后在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩。经色谱法纯化(洗脱剂为含30％EtOAc的己烷)，得到(2-氯-4-甲氨基-苯基)-(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮，为黄色油状物：NMR(DMSO-d₆)1.00-1.44(m)，1.55-1.76(m)，2.33(宽s，1H)，2.67(d，3H，J＝5.1)，2.92(d，1H，J＝6.4)，3.26(宽s)，3.56(t，2H，J＝4.5)，5.15-5.21(m，1H)，5.73-5.86(m，1H)，6.16(app q，1H，J＝4.7)，6.48-6.51(m，2H)，6.89(宽s，1H)；API-MS 307[M+H]⁺。

C.{3-氯-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-喹啉-1-羰基]-苯基}甲基-氨基甲酸4-甲氧基苯基酯

在多平行溶液相合成条件下，将NMM溶液(2.0M THF溶液，150μL，0.30mmol)和氯甲酸对甲氧基苯基酯溶液(1.0M THF溶液，225μL，0.225mmol)依次加入含有标题B化合物(2-氯-4-甲氨基-苯基)-(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮溶液(0.43M DMF溶液，349μL，0.15mmol)的小瓶中。将小瓶在RT下振摇16小时，然后向小瓶中加入氢氧化锂水溶液(1.5N，150μL，0.225mmol)，将小瓶另外振摇15分钟。将反应混合物用50μLTFA酸化，经HPLC纯化，得到3-氯-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基}-甲基氨基甲酸4-甲氧基苯基酯：API-MS 458[M+H]⁺。

实施例15

1-{3-氯-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]苯基}-3-(3-甲氧基苯基)-1-甲基脲

类似于实施例14制备标题化合物：API-MS 457[M+H]⁺。

实施例16

1-{3-氯-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基}-3-(2，4-二氯-苄基)-1-甲基脲

类似于实施例14制备标题化合物：API-MS 510[M+H]⁺。

实施例17

2，4-二氯-N-[4-((4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-3-丙氧基-苯基]苯甲酰胺

A.2-羟基-4-硝基苯甲酸

将2-甲氧基-4-硝基苯甲酸(5.00g，25.38mol)、25mL 48％HBr与25mL冰乙酸的混合物在90℃下加热72小时。将混合物冷却至RT，倒入冰水中。真空过滤收集产物，用水洗涤，在50℃真空干燥箱中干燥16小时，得到2-羟基-4-硝基苯甲酸，为淡黄色固体：NMR(DMSO-d₆)7.69-7.73(m，2H)，7.99-8.02(m，1H)，12.55(宽s，1H)；API-MS 182[M-H]^-。

B.2-烯丙氧基-4-硝基苯甲酸烯丙酯

将标题A化合物2-羟基-4-硝基苯甲酸(1.937g，10.58mmol)的40mLDMF溶液用氢化钠(931mg，23.28mmol)处理。在RT下搅拌20分钟后，加入烯丙基溴(2.61mL，23.28mmol)，将反应物在RT下搅拌16小时。用1N HCl水溶液淬灭反应，将产物溶于EtOAc中。将有机层依次用饱和氯化锂水溶液和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩。经快速色谱法纯化(含10％EtOAc的己烷)，得到2-烯丙氧基-4-硝基苯甲酸烯丙酯，为黄色油状物：NMR(CDCl₃)4.72-4.74(m，2H)，4.83-4.86(m，2H)，5.29-5.57(m，4H)，5.97-6.13(m，2H)，7.80-7.94(m，3H)。

C.2-烯丙氧基-4-硝基苯甲酸

将氢化钠(1.13g，28.23mmol)的10mL水溶液加入到标题B化合物2-烯丙氧基-4-硝基苯甲酸烯丙酯(1.49g，5.65mmol)的40mL THF溶液中。将反应物在RT下搅拌16小时，然后用1N HCl水溶液酸化。将产物溶于EtOAc中，将有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到2-烯丙氧基-4-硝基苯甲酸，为淡黄色固体：NMR(CDCl₃)4.89(d，2H，J＝5.3)，5.48-5.61(m，2H)，6.05-6.18(m，1H)，7.84-7.98(m，2H)，8.29-8.33(m，1H)。

D.(2-烯丙氧基-4-硝基苯基)-[八氢-1(2H)-喹啉-1-基]-甲酮

在0℃下，将草酰氯(0.65mL，7.47mmol)滴加到标题C化合物2-烯丙氧基-4-硝基苯甲酸(1.11g，4.98mmol)在0.50mL DMF与40mL CH₂Cl₂中的溶液中。将反应物在0℃下搅拌1小时，然后依次加入NMM(1.37mL，12.45mmol)和十氢喹啉(832mg，5.97mmol)。将反应物温热至RT，搅拌3小时。使混合物在EtOAc与1N NaOH水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩。经快速色谱法纯化(含25％EtOAc的己烷)，得到(2-烯丙氧基-4-硝基苯基)-[八氢-1(2H)-喹啉-1-基]-甲酮，为黄色油状物：NMR(CDCl₃)1.24-1.76(m，13H)，2.42(宽s，1H)，3.01-3.58(m，2H)，4.64(宽s，2H)，5.38(app dd，2H，J＝30.1，9.8)，5.96-5.99(m，1H)，7.33-7.42(m，1H)，7.73-7.89(m，2H)；API-MS 345[M+H]⁺。

E.(4-氨基-2-丙氧基苯基)-[八氢-1(2H)-喹啉-1-基]-甲酮

将标题D化合物(2-烯丙氧基-4-硝基苯基)-[八氢-1(2H)-喹啉-1-基]-甲酮(1.15g，3.43mmol)与10％Pd/C(50mg)在15mL EtOAc与15mL EtOH的混合物中的混合物在1atm氢气和RT下氢化16小时。通过celite真空过滤除去催化剂。残余物经快速色谱法纯化(含50％EtOAc的己烷)，得到(4-氨基-2-丙氧基-苯基)-[八氢-1(2H)-喹啉-1-基]-甲酮，为黄色泡沫：NMR(DMSO-d₆)0.95(t，3H，J＝7.3)，1.15-1.72(m，15H)，3.20(宽s，3H)，3.80(t，2H，J＝6.4)，5.31(宽s，2H)，6.10-6.17(m，2H)，6.71-6.79(m，1H)；API-MS317[M+H]⁺。

F.2，4-二氯-N-[4-(八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-3-丙氧基苯基]-苯甲酰胺

在多平行溶液相合成条件下，将NMM溶液(2.0M THF溶液，135μL，0.27mol)和2，4-二氯苯甲酰氯溶液(1.0M THF溶液，225μL，0.225mmol)依次加入含有标题E化合物(4-氨基-2-丙氧基苯基)-[八氢-1(2H)-喹啉-1-基]-甲酮溶液(0.60M DMF溶液，250μL，0.15mmol)的小瓶中。将小瓶在RT下振摇16小时。将氢氧化锂水溶液(1.5N，100μL，0.15mmol)加入小瓶中，将小瓶振摇20分钟。将反应混合物用50μL TFA酸化，经HPLC纯化，得到2，4-二氯-N-[4-(八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-3-丙氧基苯基]苯甲酰胺：API-MS 489[M+H]⁺。

实施例18

类似于实施例17，将实施例17标题E化合物用适当的N-衍生化剂如羧酸活化衍生物或氯甲酸酯处理，制备下列化合物。

实施例19

N-{2-乙酰氨基-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-喹啉-1-羰基]-苯基}-2，4-二氯-苯甲酰胺

A.(4-氨基-3-硝基苯基)-(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮

向8.5g(59.2mmol)十氢喹啉、10.8g(59.2mmol)4-氨基-3-硝基苯甲酸与8.0g(59.2mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)的100mL DMF溶液中加入11.4g(59.2mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。将混合物在RT下搅拌18小时，然后缓慢加入水。过滤所得沉淀，用水洗涤，在真空下干燥。从甲醇(MeOH)中重结晶，得到(4-氨基-3-硝基苯基)-(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮：m.p.212-215℃；NMR(DMSO-d₆)7.97(s，1H)，7.69(s，2H)，7.43(d，1H，J＝8.7)，7.03(d，1H，J＝9.0)，3.52-3.14(m，3H)，2.06(d，1H，J＝12.1)，1.81-0.93(m，12H)。

B.2，4-二氯-N-{2-硝基-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基}-苯甲酰胺

向6.06g(20mmol)标题A化合物(4-氨基-3-硝基苯基)-(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮与0.7g 4-二甲基-氨基吡啶(DMAP)的70mL吡啶溶液中加入4.6g(21mmol)2，4-二氯苯甲酰氯。将混合物在70℃下加热1小时，然后在RT下搅拌18小时。另外加入2.1g酰氯，将反应混合物在85℃下加热16小时。在减压下除去吡啶，得到浓稠油状物，将其溶于二氯甲烷中，连续用水、3N HCl水溶液和稀氢氧化铵洗涤。有机相经无水Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂，残余物进行快速色谱法，使用含1％MeOH的二氯甲烷作为洗脱剂，得到2，4-二氯-N-{2-硝基-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基}-苯甲酰胺。使分析样本从乙醚/己烷中结晶：m.p.165-166℃；NMR(CDCl₃)10.95(s，1H)，8.96(d，1H，J＝8.8)，8.34(m，1H)，7.76(m，1H)，7.69(d，1H，J＝8.1)，7.54(m，1H)，7.41(m，1H)，3.55-3.34(m，3H)，2.27(m，1H)，1.86-1.04(m，12H)。

C.N-{2-氨基-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基}-苯基}-2，4-二氯-苯甲酰胺

将2.4g(5mmol)标题B化合物2，4-二氯-N-{2-硝基-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基}-苯甲酰胺与0.7g 5％披钯碳(硫化物)在150mLMeOH/二氯甲烷(1∶1)中的混合物在50psi下氢化3小时。过滤除去催化剂，减压除去溶剂，得到泡沫。从乙醚中重结晶，得到N-{2-氨基-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基}-苯基}-2，4-二氯-苯甲酰胺：mp 208-210℃；NMR(CDCl₃)9.56(s，1H)，7.67(d，1H，J＝8.3)，7.46(m，1H)，7.35(m，1H)，7.03(d，1H，J＝8.3)，6.66(s，1H)，6.55(m，1H)，3.39-3.15(m，3H)，1.98(m，1H)，1.84-0.97(m，14H)。

D.N-{2-乙酰氨基-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基}-2，4-二氯-苯甲酰胺

向178mg(0.4mmol)标题C化合物N-{2-氨基-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基}-2，4-二氯-苯甲酰胺与111mg(1.1mmol)三乙胺的4mL二氯甲烷溶液中加入102mg(1.0mmol)乙酸酐。将混合物在RT下搅拌18小时，然后用水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。残余物进行快速色谱法，使用含2％MeOH的二氯甲烷作为洗脱剂。使产物从乙醚中结晶，得到N-{2-乙酰氨基-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基}-2，4-二氯-苯甲酰胺：m.p.187-188℃；NMR(CDCl₃)9.96(s，1H)，8.53(s，1H)，7.63(d，1H，J＝8.3)，7.48(m，2H)，7.37(m，1H)，7.27(m，1H)，6.87(m，1H)，3.33-3.17(m，3H)，2.17(s，3H)，2.00(m，1H)，1.82-0.99(m，14H)。

实施例20

N-{2-苯甲酰氨基-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基}-2，4-二氯-苯甲酰胺

类似于实施例19制备标题化合物：API-MS 551[M+1]⁺。

实施例21

(4aS^*，8aR^*)-八氢-喹啉-1-基-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-甲酮

A.4-((4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯甲酸甲酯

向2.8g(20mmol)十氢喹啉与2.25g(22mmol)三乙胺的100mL二氯甲烷溶液中滴加4.0g(20mmol)4-甲酯基苯甲酰氯在10mL二氯甲烷中的溶液。将混合物在RT下搅拌18小时后，用1N HCl水溶液、1N NaOH水溶液和水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。残余物进行快速色谱法，用己烷/EtOAc(3∶2)洗脱，得到4-((4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯甲酸甲酯：m.p.109-110℃；NMR(CDCl₃)8.06(d，2H，J＝8.4)，7.45(d，2H，J＝8.4)，3.93(s，3H)，3.49(m，1H)，3.36-3.30(m，2H)，2.28(m，1H)，1.87-1.00(m，12H)。

B.4-((4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯甲酸

向3.0g(10mmol)标题A化合物4-((4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯甲酸甲酯的50mL MeOH溶液中加入30mL(30mmol)1N NaOH水溶液。将混合物在RT下搅拌18小时后，在减压下除去MeOH。将水溶液用1N HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取。有机相经硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到4-((4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯甲酸：m.p.194-195℃；NMR(CDCl₃)8.12(d，2H，J＝8.1)，7.48(d，2H，J＝8.1)，4.29(s，1H，宽)，3.52(m，1H)，3.40-3.30(m，2H)，2.30(m，1H)，1.85-1.00(m，12H)。

C.(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]甲酮

向0.2g(0.7mmol)标题B化合物4-((4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯甲酸、0.28g(1.4mmol)EDCl与0.12g(0.84mmol)HOBt的3mL二氯甲烷溶液中加入0.1g(0.7mmol)哌啶，将所得混合物在RT下搅拌18小时。加入EtOAc，将混合物用1N HCl水溶液洗涤。有机相经无水硫酸镁(MgSO₄)干燥，减压除去溶剂。残余物进行快速色谱法，使用EtOAc作为洗脱剂，得到(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-甲酮，为白色固体：m.p.136-137℃；NMR(CDCl₃)7.41(s，4H)，3.71(m，2H，宽)，3.52(m，1H)，3.40-3.26(m，4H)，2.28(m，1H)，1.84-1.02(m，18H)。

实施例22

4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-N-对甲苯基苯甲酰胺

A.4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯甲酰氯

向100mg(0.35mmol)实施例21标题B化合物4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯甲酸的10mL二氯甲烷溶液中加入178mg(1.4mmol)草酰氯和一滴DMF。将混合物在RT下搅拌18小时，然后减压除去溶剂。向残余物中加入二氯甲烷，减压除去溶剂。重复三次。所得产物4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯甲酰氯直接用于下一反应。

B.4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-N-对甲苯基苯甲酰胺

向标题A化合物4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯甲酰氯与94mg(0.7mmol)二异丙基乙胺的10mL二氯甲烷溶液中加入38mg(0.35mmol)对甲苯胺。将混合物在RT下搅拌18小时，然后减压除去溶剂。残余物进行快速色谱法，用二氯甲烷/EtOH(69∶4)洗脱，得到4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-N-对甲苯基苯甲酰胺：m.p.199-203℃；NMR(CDCl₃)8.43(s，1H)，7.83(d，J＝8.1，2H)，7.61(d，J＝8.4，2H)，7.34(d，J＝8.1，2H)，7.17(d，J＝8.4，2H)，3.51(m，1H)，3.39-3.27(m，2H)，2.35(s，3H)，2.27(m，1H)，1.87-1.54(m，6H)，1.50-0.99(m，6H)。

实施例23

类似于实施例21和22，通过使实施例21标题B化合物或实施例22标题A化合物分别与适当的胺反应，制备下列化合物。

实施例24

2-乙酰氨基-N-异丁基-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯甲酰胺

A.2-硝基对苯二甲酸4-甲酯

向80g(379mmol)2-硝基对苯二甲酸的400mL MeOH溶液中缓慢加入40mL浓硫酸。将混合物回流1小时，然后冷却至RT。缓慢加入水直至发生结晶。过滤所得固体，用水洗涤，干燥，得到2-硝基对苯二甲酸4-甲酯：NMR(CDCl₃)9.22(s，宽，1H)，8.55(m，1H)，8.37(dd，1H)，7.96(d，J＝7.9，1H)，4.02(s，3H)。

B.4-氯羰基-3-硝基苯甲酸甲酯

将30.0g(119mmol)标题A化合物2-硝基对苯二甲酸4-甲酯在45mL亚硫酰氯中的混合物回流1小时。在减压下除去过量的亚硫酰氯，4-氯羰基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品原样用于下一步骤。

C.N-异丁基-3-硝基对氨甲酰苯甲酸甲酯

在10℃下，向29.4g(402mmol)异丁胺的500mL二氯甲烷溶液中滴加标题B化合物4-氯羰基-3-硝基苯甲酸甲酯的100mL二氯甲烷溶液。使混合物温热至室温，然后用水洗涤。将有机相用1N HCl水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，使残余固体从乙醚/己烷中结晶，得到N-异丁基-3-硝基对氨甲酰苯甲酸甲酯：m.p.90-91℃；NMR(CDCl₃)8.65(s，1H)，8.29(dd，1H)，7.59(d，J＝7.9，1H)，3.99(s，3H)，3.30(m，2H)，1.95(m，1H)，1.00(d，J＝6.8，6H)。

D.N-异丁基-3-硝基对氨甲酰苯甲酸

向14.0g(50mmol)标题C化合物N-异丁基-3-硝基-对氨甲酰苯甲酸甲酯的100mL MeOH溶液中加入60.0mL 1N NaOH水溶液。将混合物在RT下搅拌18小时后，将混合物在冰浴中冷却，加入21mL 3N HCl水溶液。过滤所得固体，用水洗涤，干燥，得到N-异丁基-3-硝基对氨甲酰苯甲酸：m.p.255-257℃；NMR(DMSO-d₆)8.78(m，1H)，8.43(s，1H)，8.27(dd，1H)，7.71(d，J＝7.9，1H)，3.06(m，2H)，1.82(m，1H)，0.91(d，J＝6.8，6H)。

E.N-异丁基-2-硝基-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯甲酰胺

向1.06g(4mmol)标题D化合物N-异丁基-3-硝基-对氨甲酰苯甲酸、570mg(4.2mmol)HOBt与810mg(4.2mmol)EDCl的10mL DMF溶液中加入575mg(4.0mmol)十氢喹啉。将混合物在RT下搅拌18小时后，加入水。过滤所得沉淀，用水洗涤，干燥，得到N-异丁基-2-硝基-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯甲酰胺：m.p.127-129℃；NMR(CDCl₃)8.00(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.52(d，J＝7.7，1H)，6.25(m，1H)，3.55-3.22(m，5H)，2.25(m，1H)，1.96(m，1H)，1.89-1.59(m，7H)，1.51-1.00(m，5H)，1.01(d，J＝6.6，6H)。

F.2-氨基-N-异丁基-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-喹啉-1-羰基]-苯甲酰胺

将650mg(1.7mmol)标题E化合物N-异丁基-2-硝基-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯甲酰胺的25mL EtOH溶液在50psi下用100mg5％Pd/C氢化16小时。通过celite过滤催化剂，减压除去溶剂。将所得泡沫溶于二氯甲烷中，用稀氢氧化铵洗涤。有机相经无水Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂。使残余固体从乙醚中结晶，得到2-氨基-N-异丁基-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-喹啉-1-羰基]-苯甲酰胺：m.p.153-155℃；NMR(CDCl₃)7.30(d，J＝7.9，1H)，6.67-6.56(m，2H)，6.15(s，1H)，5.54(s，2H)，3.51-3.26(m，2H)，3.24(M，2H)，2.27(m，1H)，1.89(m，1H)，1.85-1.00(m，13H)，0.98(d，J＝6.8，6H)。

G.2-乙酰氨基-N-异丁基-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯甲酰胺

向125mg(0.35mmol)标题F化合物2-氨基-N-异丁基-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-喹啉-1-羰基]-苯甲酰胺与71mg(0.7mmol)三乙胺的3mL二氯甲烷溶液中加入70mg(0.68mmol)乙酸酐。将混合物在RT下搅拌18小时，然后用水洗涤。有机相经无水Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂。使残余固体从乙醚/己烷中结晶，得到2-乙酰氨基-N-异丁基-4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯甲酰胺：m.p.109-111℃；NMR(CDCl₃)11.09(s，1H)，8.57(s，1H)，7.49(d，J＝7.9，1H)，7.01(m，1H)，6.96(dd，1H)，3.49(m，1H)，3.40-3.30(m，1H)，3.26(m，2H)，2.28(m，1H)，2.18(s，3H)，1.95(m，1H)，1.87-1.06(m，13H)，1.00(d，J＝6.8，6H)。

实施例25

2，4-二氯-N-{5-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-吡啶-2-基}-苯甲酰胺

A.6-氨基烟酸甲酯盐酸盐

在50℃下，将亚硫酰氯滴加到搅拌的6-氨基烟酸(7.5g，54.3mmol)的MeOH(100mL)悬浮液中。加入后，将反应混合物回流2小时，冷却，然后在RT下搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物，将固体残余物用乙醚研制，过滤，得到6-氨基烟酸甲酯盐酸盐，为白色固体：m.p.183-185℃；NMR(MeOH-d₄)3.98(3H，S)，7.09(1H，d)，8.38(1H，dd)，8.51(1H，d)。

B.6-(2，4-二氯苯甲酰氨基)-烟酸甲酯

在0℃下，向搅拌的标题A化合物6-氨基烟酸甲酯盐酸盐(1g，5.31mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(1.4g，13.3mmol)和2，4-二氯苯甲酰氯(1.67g，7.97mmol)。将混合物在RT下搅拌4小时，用乙醚(50mL)稀释，过滤，在减压下浓缩。残余物经过二氧化硅快速色谱法纯化(含33％EtOAc的己烷)，得到6-(2，4-二氯苯甲酰氨基)-烟酸甲酯：API-MS 325[M+1]⁺。

C.6-(2，4-二氯苯甲酰氨基)-烟酸

将4N NaOH水溶液(3mL，12mmol)加入到搅拌的标题B化合物6-(2，4-二氯苯甲酰氨基)-烟酸甲酯(1.2g，3.68mmol)在THF(4mL)与MeOH(2mL)中的混合物中的溶液中。搅拌10小时后，将反应混合物倒入25mL水中，然后连续用乙醚萃取。水层用6N HCl水溶液酸化，将产物溶于EtOAc中，经无水MgSO₄干燥，在减压下浓缩。收集所得固体，在高真空下干燥，得到6-(2，4-二氯苯甲酰氨基)-烟酸：NMR(DMSO-d₆)7.48-7.53(2H，m)，7.63-7.82(3H，m)，8.31(2H，q)，8.88(1H，s)；API-MS 311.3[M+1]⁺，309.5[M-1]^-。

D.2，4-二氯-N-{5-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-吡啶-2-基}-苯甲酰胺

向搅拌的标题C化合物6-(2，4-二氯苯甲酰氨基)-烟酸(1.1g，3.54mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入十氢喹啉(545mg，3.9mmol)，继之加入DMAP(50mg，0.41mmol)。将反应混合物在RT下搅拌，加入EDCl(1.2g，6.28mmol)。在RT下搅拌过夜后，将反应混合物倒入水中，然后用EtOAc萃取。合并有机萃取液，连续用1N HCl水溶液、水、饱和NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤。有机层经无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。将残余物用乙醚研制，得到2，4-二氯-N-{5-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-吡啶-2-基}-苯甲酰胺，为白色固体：m.p.202-203℃；IR(KBr)2925，1678，1613，1587，1310，855，796；NMR(CDCl₃)1.1-2.0(3H，m)，2.2-2.3(1H，m)，3.4-3.56(2H，m)，7.38(1H.dd)，7.49(1H，d)，7.72(2H，d)，7.81(2H，dd)，8.38(1H，s)，8.83(1H，s)；API-MS 432.4[M+1]⁺，430.6[M-1]^-

实施例26

4-氟-N-{5-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-吡啶-2-基}-苯甲酰胺

类似于实施例25制备标题化合物：m.p.144-145℃；API-MS 382[M+1]⁺。

实施例27

3，4-二甲氧基-N-{4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-萘-1-基}-苯甲酰胺

A.4-(3，4-二甲氧基-苯甲酰氨基)-萘-1-甲酸乙酯

向0.31g(1.0mmol)4-氨基-1-萘甲酸乙酯的甲磺酸盐(按照Chem.Pharm.Bull.，第32卷，第10期，第3977页(1984)的方法制备)与0.28g(2.2mmol)二异丙基乙胺的30mL 1，2-二氯乙烷溶液中加入0.20g(1.0mmol)3，4-二甲氧基苯甲酰氯，同时在RT和氮气下搅拌。将混合物在回流下搅拌20小时。将溶液冷却至RT，在真空中浓缩至油状。将油状物与水和乙醚搅拌直至发生结晶。收集固体，干燥，得到4-[(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)氨基]-1-萘甲酸乙酯：m.p.144-146℃；元素分析C₂₂H₂₁NO₅；理论值：C69.64 H5.58 N3.69；实测值：C69.36 H5.40 N3.60；IR(KBr)酯C＝O，1710；酰氨基C＝O1650；API-MS 380[M+1]⁺，378[M-1]^-；NMR(DMSO-d₆)：1.40(t，3H)，3.87(3，6H)，4.43(q，2H)，7.13(d，1H)，7.73(m，5H)，8.13(d，1H)，8.20(d，1H)，8.85(d，1H)，10.50(s，1H)。

B.4-[(3，4-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-1-萘甲酸

向0.10g(0.26mmol)标题A化合物4-[(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)氨基]-1-萘甲酸乙酯在3mL水和3mL EtOH中的悬浮液中滴加0.3mL(0.30mmol)1N NaOH水溶液，同时在RT和氮气下搅拌。将悬浮液在RT下搅拌30分钟，在80℃下加热1分钟。将所得溶液冷却至RT，浓缩所生成的悬浮液。使浓缩物在5mL水与5mL二氯甲烷之间分配。分离水层，加入1N HCl水溶液使之酸化。过滤收集沉淀，用水洗涤，干燥，得到4-[(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-1-萘甲酸：m.p.256-259℃；元素分析C₂₀H₁₇NO₅；理论值：C68.37 H4.88 N3.99；实测值：C68.36 H5.05 N3.96；IR(KBr)1682，1646；API-MS 351.9[M+H]⁺，350.0[M-H]^-；NMR(DMSO-d₆)3.87(s，6H)，7.13(d，1H)，7.70(m，5H)，8.11(d，1H)，8.21(d，1H)，8.97(d，1H)，10.49(s，1H)，13.10(宽s，1H)。

C.4-(3，4-二甲氧基-苯甲酰氨基)-萘-1-碳酰氯

向0.15g(0.43mmol)标题B化合物4-[(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)氨基]-1-萘甲酸在10mL无水甲苯中的悬浮液中加入0.0007g(0.65mmol)亚硫酰氯，同时在RT和氮气下搅拌。将混合物在45-55℃下搅拌20小时。冷却至RT后，过滤收集沉淀，用甲苯和环己烷洗涤，干燥，得到4-(3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)-萘-1-碳酰氯：m.p.167-171℃；NMR(DMSO-d₆)：3.87(s，6H)，7.13(d，1H)，7.70(m，5H)，8.11(d，1H)，8.21(d，1H)，8.97(d，1H)，10.50(s，1H)。

D.3，4-二甲氧基-N-{4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-萘-1-基}-苯甲酰胺

向0.13g(0.36mmol)标题C化合物4-[(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)氨基]-1-萘碳酰氯与0.047g(0.36mmol)二异丙基乙胺的15mL 1，2-二氯乙烷溶液中加入0.052g(0.36mmol)十氢喹啉，同时在RT和氮气下搅拌。将混合物在RT下搅拌64小时。将溶液用15mL水洗涤，有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到固体。从乙腈中重结晶，得到3，4-二甲氧基-N-[4-(八氢-1(2H)-喹啉-1(2H)-羰基)-萘-1-基]-苯甲酰胺：mp＝251-260℃；元素分析C₂₉H₃₂N₂O₄·0.25H₂O，理论值：C73.00 H6.87 N5.87，实测值：C72.90H6.87 N5.75；IR(KBr)C＝O 1655；API-MS 473[M+H]⁺；471[M-H]^-；NMR(DMSO-d₆)：0.90-2.00(宽m，16H)，3.86(s，6H)，7.13(d，1H)，7.61(m，1H)，7.72(m，6H)，8.30(m，1H)，10.40(s，1H)。

实施例28

类似于实施例27制备下列化合物。

实施例29

4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-萘-1-甲酸(4-氟苯基)-酰胺

A.1，4-萘二甲酸甲酯

将1，4-萘二甲酸(12g，55.5mmol)悬浮在200mL MeOH中。通入氯化氢气体达10分钟，将反应物回流过夜。将所得混合物冷却至RT，然后在减压下浓缩。进行二氧化硅快速色谱法(洗脱剂：含33％EtOAc的己烷)，得到1，4-萘二甲酸甲酯，为白色固体：NMR(CDCl₃)4.01(6H，s)，7.63(2H，dd)，8.09(2H，s)，8.82(2H，dd)。

B.1，4-萘一甲酸甲酯

将NaOH(990mg，24.5mmol)的5mL水溶液加入到搅拌的标题A化合物1，4-萘二甲酸甲酯(5.5g，22.5mmol)的MeOH(35mL)溶液中。将反应混合物回流半小时，然后在减压下减少至体积的1/3。将残余物用100mL水稀释，用乙醚洗涤(2×20mL)，用2N HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取。收集有机层，经无水Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，得到1，4-萘一甲酸甲酯，为白色固体：NMR(DMSO-d₆)3.98(3H，s)，7.71(2H，dd)，8.1(2H，s)，8.7(1H，dd)，8.78-8.86(1H，m)。

C.4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-萘-1-甲酸甲酯

将标题B化合物1，4-萘一甲酸甲酯(2.5g，10.9mmol)的亚硫酰氯(15mL)溶液搅拌并回流3小时，直至反应混合物变为澄清。浓缩混合物以除去过量亚硫酰氯，将残余物溶于二氯甲烷(20mL)中。将所得溶液冷却至0℃，加入十氢喹啉(1.5g，10.8mmol)，然后滴加三乙胺(1.5mL，10.9mmol)。加入后，将反应混合物在RT下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取。合并有机萃取液，连续用1N HCl水溶液、水、饱和NaHCO₃水溶液和水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。进行二氧化硅快速色谱法(洗脱剂：含25％EtOAc的己烷)，得到4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-萘-1-甲酸甲酯，为油状物：NMR(CDCl₃)1.12-1.93(12H，m)，2.61-2.92(1H，m)，3.1-3.29(1H，m)，3.7-3.79(2H，m)，4.0(3H，S)，7.49(1H，dd)，7.5-7.68(2H，m)，7.86(1H，dd)，8.12(1H，d)，8.91(1H，d)。

D.4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-萘-1-甲酸

向搅拌的标题C化合物4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-萘-1-甲酸甲酯(3g，8.5mmol)的10mL MeOH∶THF(1∶1)溶液中加入2N NaOH水溶液(5mL)。将反应混合物搅拌3小时，然后用水稀释，用乙醚洗涤。收集水层，用浓HCl酸化，然后用EtOAc萃取，将有机溶液经无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩，得到4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-萘-1-甲酸，为白色固体：NMR(DMSO-d₆)1.0-1.9(12H，m)，2.1-2.45(1H，m)，2.72-3.0(1H，m)，3.12-3.6(2H，m)，7.42(1H，dd)，7.59-7.82(3H，m)，8.1(1H，d)，8.82(1H，d)。

E.4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-萘-1-甲酸(4-氟苯基)-酰胺

将标题D化合物4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-萘-1-甲酸(199mg，0.59mmol)的亚硫酰氯(1mL)溶液搅拌并回流3小时，直至反应混合物变为澄清。浓缩混合物以除去过量亚硫酰氯，将残余物溶于二氯甲烷(3mL)中。将所得溶液冷却至0℃，加入4-氟苯胺(70mg，0.63mmol)，然后滴加三乙胺(88μL，0.63mmol)。加入后，将反应混合物在RT下搅拌4小时。将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取。合并有机萃取液，连续用1N HCl水溶液、水、饱和NaHCO₃水溶液和水洗涤，将有机溶液经无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。进行二氧化硅快速色谱法(洗脱剂：含33％EtOAc的己烷)，得到4-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-萘-1-甲酸(4-氟苯基)-酰胺：NMR(CDCl₃)1.0-1.13(2H，M)，1.3-1.78(8H，m)，1.8-1.92(2H，m)，2.4-2.48(1H，m)，2.62-3.12(3H，m)，3.63(1H，m)，6.8(1H，d)，7.03(2H，t)，7.33-7.5(3H，m)，7.59-7.7(1H，m)，7.79-7.88(2H，m)，8.08-8.15(1H，m)；API-MS 431.5[M+1]⁺，429.8[M-1]^-.

实施例30

类似于实施例29制备下列化合物。

实施例31

利用前面实施例所述工艺制备下列化合物。

实施例32

(4-氟-苯基)-{5-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-2，3-二氢-吲哚-1-基}-甲酮

A.5-溴-2，3-二氢-1H-吲哚

将1-乙酰基-5-溴-二氢吲哚(20.00g，83.3mmol)与氢氧化钾(23.33g，416.66mmol)在200mL THF与40mL MeOH中的溶液回流2小时。将溶液冷却，蒸发至接近干燥。将残余物溶于水中，用乙醚萃取三次。合并乙醚层，用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，浓缩。在真空下干燥产物，得到5-溴-2，3-二氢-1H-吲哚：NMR(CDCl₃)3.0(t，2H)，3.6(t，2H)，3.75(宽s，1H)，6.5(d，1h)，7.05(dd，1H)，7.2(s，1H)。

B.5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

将标题A化合物5-溴-2，3-二氢-1H-吲哚(15.75g，79.54mmol)在200mL乙腈与200mL二氯甲烷中的溶液用DMAP(0.971g，7.95mmol)和二碳酸二叔丁酯(19.14g，87.49mmol)处理。将溶液在RT下搅拌16小时。将混合物用300mL二氯甲烷稀释，用1N HCl水溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，经无水MgSO₄干燥，浓缩，得到5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯。

C.2，3-二氢-吲哚-1，5-二甲酸1-叔丁酯

将标题B化合物5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(15.86g，53.22mmol)的500mL THF溶液冷却至-73℃，用正丁基锂(1.6M己烷溶液，53.22mL，85.15mmol)处理。在-73℃下15分钟后，向溶液中通入干燥CO₂达40分钟。将反应物在-73℃下保持1小时，温热至0℃达1小时，然后温热至RT达1小时。将混合物倒入1N HCl水溶液中，用乙醚萃取两次。合并乙醚层，用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，浓缩，得到2，3-二氢-吲哚-1，5-二甲酸1-叔丁酯，为白色固体：NMR(DMSO-d₆)1.51(s，9H)，3.10(t，2H，J＝8.75)，3.69(t，2H，J＝8.80)，7.73-7.79(m，3H)，12.62(宽s，1H)。

D.5-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

将标题C化合物2，3-二氢-吲哚-1，5-二甲酸1-叔丁酯(2.63g，10mmol)在40mL二氯甲烷与5mL DMF中的溶液冷却至0℃，用草酰氯(1.13mL，13.0mmol)处理。将混合物搅拌30分钟，然后依次加入NMM(2.20mL，20.0mmol)和十氢喹啉(1.81g，13.0mmol)。将反应物温热至RT，搅拌16小时。使混合物在EtOAc与饱和NaHCO₃水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩。进行二氧化硅色谱法(洗脱剂：1/3-EtOAc/己烷)，得到5-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯：NMR(DMSO-d₆)1.00-1.71(m，21H)，2.07(宽d，2H)，3.07(t，2H)，3.28-3.37(m，2H)，3.92(t，2H)，7.14-7.19(m，3H)。

E.(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮

将标题D化合物5-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.10g，2.86mmol)溶于30mL二氯甲烷中，向溶液通入HCl(气体)达10分钟。用塞子塞住烧瓶，将反应物在RT下搅拌16小时。将有机层用饱和NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮，为灰白色固体：NMR(CDCl₃)1.05-1.41(m，5H)，1.62-1.74(m，7H)，2.25-2.27(m，1H)，3.00-3.06(m，2H)，3.36-3.61(m，5H)，3.89(宽s，1H)，6.56(d，1H)，7.08-7.26(m，2H)；API-MS 285[M+H]⁺。

F.(4-氟-苯基)-{5-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-2，3-二氢-吲哚-1-基}-甲酮

在平行反应合成条件下，将NMM溶液(2.0M THF溶液，98μL，0.195mmol)和4-氟苯甲酰氯溶液(1.0M THF溶液，195μL，0.195mmol)依次加入含有标题E化合物(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮溶液(0.23M DMF溶液，565μL，0.13mmol)的小瓶中。将小瓶在RT下搅拌16小时。向小瓶中加入氢氧化锂水溶液(1.5N，100μL，0.15mmol)，将小瓶搅拌20分钟。将反应混合物用500μL DMF稀释，用50μL TFA酸化，经HPLC纯化，得到(4-氟-苯基)-{5-[(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基]-2，3-二氢-吲哚-1-基}-甲酮：API-MS 408[M+H]⁺。

实施例33

类似于实施例32，将实施例32标题E化合物用适当的N-衍生化剂如羧酸活化衍生物、磺酰氯、氯甲酸酯或异氰酸酯处理，制备下列化合物。

实施例34

N-{3-[5-((4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺

A.[5-(3-硝基苯基)-呋喃-2-基]-(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮

将十氢喹啉(2.39g，17.15mmol)、5-(3-硝基苯基)-2-糠酸(4.0g，17.15mmol)、EDCl(3.29g，17.15mmol)与HOAt(2.33g，17.15mmol)在DMF(40mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。然后使混合物在EtOAc与水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到产物粗品。产物粗品经过硅胶色谱法处理，使用EtOAc/己烷混合物(20∶80)作为洗脱剂，得到[5-(3-硝基苯基)-呋喃-2-基]-(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮。

B.[5-(3-氨基苯基)-呋喃-2-基]-(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮

将标题A化合物[5-(3-硝基苯基)-呋喃-2-基]-(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮(1.3g，3.67mmol)溶液与含130mg 10％Pd/C的30mLEtOAc在40psi氢气和RT下搅拌过夜。然后将混合物过滤，浓缩，得到[5-(3-氨基苯基)-呋喃-2-基]-(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮，为白色泡沫。

C.N-{3-[5-((4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺

在RT下，将苯甲酰氯(104mg，0.74mmol)加入到标题B化合物[5-(3-氨基苯基)-呋喃-2-基]-(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮(200mg，0.61mmol)与三乙胺(125mg，1.23mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。将反应物搅拌过夜，浓缩，经过硅胶色谱法处理，使用EtOAc/己烷混合物(25/75)作为洗脱剂，得到N-{3-[5-((4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺，为白色泡沫：m.p.62-64℃；API-MS 429.5[M+1]⁺，427.8[M-1]^-。

实施例35

类似于实施例34制备下列化合物。

实施例36

(3-甲基-1H-茚-2-基)-(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮

按照前面实施例所述方法制备标题化合物：m.p.98-100℃；API-MS296[M+1]⁺。

实施例37

(3-甲基-1H-茚-2-基)-(4aR^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮

按照前面实施例所述方法制备标题化合物：API-MS 296[M+1]⁺。

实施例38

(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4aS^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮

按照前面实施例所述方法制备标题化合物：m.p.87-90℃；API-MS 311[M+1]⁺。

实施例39

(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4aR^*，8aR^*)-八氢-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮

按照前面实施例所述方法制备标题化合物：API-MS 311[M+1]⁺。

实施例40

类似于实施例9，从3-硝基苯甲酰氯和十氢喹啉开始，将类似于实施例9标题B化合物的中间体3-氨基-苯甲酰胺衍生物用适当的N-衍生化剂如羧酸活化衍生物、氯甲酸酯、异氰酸酯或硫代异氰酸酯处理，制备下列化合物。

实施例41

2，4-二氯-N-[4-((4aS^*，6S^*，8aS^*)-6-羟基-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺

A.(4aS^*，8aS^*)-八氢-1(2H)-喹啉-2，6-二酮乙二醇缩酮

(4aS^*，8aS^*)-八氢-喹啉-2，6-二酮乙二醇缩酮可以按照Kozikowski等人的J.Org.Chem.，第56卷，第4636页(1991)和Langlois等人的Bull.Soc.Chim.Fr.，第130卷，第655页(1993)中所述的方法制备。

B.(4aS^*，8aS^*)-八氢-1(2H)-喹啉-6-酮乙二醇缩酮

向2.89g(72mmol)LiAlH₄在50mL THF中的悬浮液中缓慢加入2.5g(12mmol)标题A化合物(4aS^*，8aS^*)-八氢-1(2H)-喹啉-2，6-二酮乙二醇缩酮。将混合物回流2小时，冷却至RT后，小心加入5mL饱和碳酸钠(Na₂CO₃)水溶液。将所得固体过滤，用二氯甲烷充分洗涤。蒸发滤液，得到(4aS^*，8aS^*)-八氢-1(2H)-喹啉-6-酮乙二醇缩酮，为油状物；NMR(CDCl₃)3.94(s，4H)，3.08(m，1H)，2.65(td，1H)，2.13(m，1H)，1.83-1.24(m，11H)，1.15-1.00(m，1H)。

C.(4aS^*，8aS^*)-1-(4-硝基-苯甲酰基)-八氢-1(2H)-喹啉-6-酮乙二醇缩酮

向4.0g(20mmol)标题B化合物(4aS^*，8aS^*)-八氢-1(2H)-喹啉-6-酮乙二醇缩酮与2.2g(22mmol)三乙胺的50mL二氯甲烷溶液中滴加4.0g(21mmol)4-硝基苯甲酰氯的5mL二氯甲烷溶液。将混合物在RT下搅拌18小时，然后加入水。将混合物用EtOAc萃取，有机相经无水MgSO₄干燥。减压除去溶剂，残余物进行快速色谱法，使用EtOAc/己烷(3∶2)作为洗脱剂，得到(4aS^*，8aS^*)-1-(4-硝基-苯甲酰基)-八氢-1(2H)-喹啉-6-酮乙二醇缩酮。D.(4aS^*，8aS^*)-1-(4-氨基-苯甲酰基)-八氢-1(2H)-喹啉-6-酮乙二醇缩酮

将6.0g(17mmol)标题C化合物(4aS^*，8aS^*)-1-(4-硝基-苯甲酰基)-八氢-1(2H)-喹啉-6-酮乙二醇缩酮的75mL EtOH溶液在50psi下经0.6g 10％Pd/C氢化18小时。通过celite过滤除去催化剂，减压除去溶剂，得到(4aS^*，8aS^*)-1-(4-氨基-苯甲酰基）-八氢-1(2H)-喹啉-6-酮乙二醇缩酮。

E.2，4-二氯-N-[4-((4aS^*，8aS^*)-6-氧代-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺乙二醇缩酮

向2.7g(8.5mmol)标题D化合物(4aS^*，8aS^*)-1-(4-氨基-苯甲酰基)-八氢-1(2H)-喹啉-6-酮乙二醇缩酮与1.0g(10mmol)三乙胺的40mL二氯甲烷溶液中滴加1.8g(8.5mmol)2，4-二氯苯甲酰氯的5mL二氯甲烷溶液。将混合物在RT下搅拌18小时，然后加入水。将混合物用EtOAc萃取，有机相经无水Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂，残余物进行快速色谱法，使用己烷/EtOAc(3∶2)作为洗脱剂，得到2，4-二氯-N-[4-((4aS^*，8aS^*)-6-氧代-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺乙二醇缩酮：m.p.211-212°；NMR(CDCl₃)8.18(s，宽，1H)，7.73，d，J＝8.3，1H)，7.62(d，J＝8.3，2H)，7.48(d，J＝1.5，1H)，7.43-7.34(m，3H)，3.97(s，4H)，3.62-3.30(m，3H)，2.32(m，1H)，2.02(m，1H)，1.88-1.51(m，6H)，1.43(t，1H)，1.26(m，1H)。

F.2，4-二氯-N-[4-((4aS^*，8aS^*)-6-氧代-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺

将0.72g(1.47mmol)标题E化合物2，4-二氯-N-[4-((4aS^*，8aS^*)-6-氧代-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺乙二醇缩酮的8mL TFA/水(1∶1)溶液在38℃下加热18小时。减压除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中。将溶液用NaHCO₃水溶液洗涤，经无水MgSO₄干燥。减压除去溶剂，使残余物从EtOAc/己烷中结晶，得到2，4-二氯-N-[4-((4aS^*，8aS^*)-6-氧代-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺：m.p.228-229℃；NMR(CDCl₃)8.07(s，宽，1H)，7.73(d，J＝8.3，1H)，7.68(d，J＝8.3，2H)，7.52-7.35(m，4H)，4.00(td，1H)，3.54(m，1H)，3.40(m，1H)，2.69-2.41(m，4H)，2.27-2.02(m，2H)，1.90-1.51(m，5H)，1.38(m，1H)。

G.2，4-二氯-N-[4-((4aS^*，6S^*，8aS^*)-6-羟基-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺

向100mg(0.22mmol)标题F化合物2，4-二氯-N-[4-((4aS^*，8aS^*)-6-氧代-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺的10mL THF溶液中加入430mg(11mmol)硼氢化钠。将混合物在RT下搅拌18小时，然后加入EtOAc。将混合物用水洗涤，有机相经无水MgSO₄干燥。减压除去溶剂，得到2，4-二氯-N-[4-((4aS^*，6S^*，8aS^*)-6-羟基-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺：m.p.183-184℃；NMR(DMSO-d₆)7.77(d，J＝2，1H)，7.72(d，J＝8.6，2H)，7.63(d，J＝8.3，1H)，7.56(dd，1H)，7.35(d，J＝8.6，2H)，4.56(d，J＝4.6，1H)，3.47(m，1H)，3.39-3.19(m，4H)，2.07(m，1H)，1.84(m，2H)，1.70(m，1H)，1.64-1.44(m，4H)，1.26-1.12(m，2H)，1.03-0.93(m，1H)。

实施例42

2，4-二氯-N-[4-((4aS^*，6R^*，8aS^*)-6-羟基-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺

向200mg(0.42mmol)实施例41的标题F化合物2，4-二氯-N-[4-((4aS^*，8aS^*)-6-氧代-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺的2mL THF溶液中滴加0.45mL K-selectride(1M THF溶液)。将混合物搅拌90分钟，然后用水淬灭。将混合物用EtOAc萃取，有机相经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，使残余固体从EtOAc/己烷中结晶，得到2，4-二氯-N-[4-((4aS^*，6R^*，8aS^*)-6-羟基-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺：m.p.248-250℃；NMR(DMSO-d₆)10.67(s，1H)，7.76(d，J＝2，1H)，7.72(d，J＝8.6，2H)，7.64(d，J＝8.3，1H)，7.56(dd，1H)，7.35(d，J＝8.6，2H)，4.41(d，J＝3，1H)，3.86(m，1H)，3.40-3.24(m，2H)，2.11(m，1H)，1.86(m，1H)，1.79-1.39(m，7H)，123-1.05(m，2H)。

实施例43

2，4-二氯-N-[4-((4aS^*，6S^*，8aS^*)-6-羟基-6-甲基-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺

在0℃下，向500mg(1.1mmol)实施例41的标题F化合物2，4-二氯-N-[4-((4aS^*，8aS^*)-6-氧代-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺的5mL THF溶液中缓慢加入2.25mmol甲基锂(1.4M乙醚溶液)。加入后，将混合物在RT下搅拌2小时。加入水，混合物用EtOAc萃取。将有机相经无水MgSO₄干燥，减压除去溶剂，得到2，4-二氯-N-[4-((4aS^*，6S^*，8aS^*)-6-羟基-6-甲基-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺，为固体：m.p.233-234℃；NMR(DMSO-d₆)10.68(s，1H)，7.76(d，J＝2，1H)，7.72(d，J＝8.6，2H)，7.64(d，J＝8.3，1H)，7.55(dd，1H)，7.36(d，J＝8.6，2H)，4.34(s，1H)，3.43(m，1H)，3.35-3.16(m，2H)，1.99(m，1H)，1.83-1.72(m，1H)，1.69-1.46(m，6H)，1.42(m，1H)，1.31-1.04(m，3H)，1.18(s，3H)。

实施例44

2，4-二氯-N-[4-((4aS^*，8aS^*)-6，6-二甲基-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺

A.1-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-吡咯烷

向9.36g(74mmol)4，4-二甲基环己酮的300mL甲苯溶液中加入12g(169mmol)吡咯烷，然后加入0.6g对甲苯磺酸。将混合物回流5小时，然后减压除去溶剂，得到1-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-吡咯烷，为褐色的油状物。

B.(4aS^*，8aS^*)-6，6-二甲基-八氢-1(2H)-喹啉-2-酮

将标题A化合物1-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-吡咯烷与14g丙烯酰胺的300mL二噁烷溶液回流18小时。加入水，混合物用二氯甲烷萃取。将有机相经无水MgSO₄干燥，减压除去溶剂。残余物进行快速色谱法，使用含10％EtOAc的己烷作为洗脱剂，得到6，6-二甲基-3，4，5，6，7，8-六氢-1H-喹啉-2-酮与6，6-二甲基-3，4，4a，5，6，7-六氢-1H-喹啉-2-酮的混合物。向前述产物(7.0g，39mmol)的150mL乙酸溶液中加入25g(400mmol)氰基硼氢化钠，将混合物在RT下搅拌18小时。小心加入饱和Na₂CO₃水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。将有机相经无水MgSO₄干燥，减压除去溶剂，得到(4aS^*，8aS^*)-6，6-二甲基-八氢-1(2H)-喹啉-2-酮：NMR(CDCl₃)6.80(s，宽，1H)，2.82(m，1H)，2.42(m，2H)，1.67(m，2H)，1.57-1.14(m，7H)，0.96(s，3H)，0.95(s，3H)。

C.(4aS^*，8aS^*)-6，6-二甲基-十氢-喹啉

向8.6g(228mmol)LiAlH₄的150mL THF溶液中加入7.0g(38mmol)标题B化合物(4aS^*，8aS^*)-6，6-二甲基-八氢-1(2H)-喹啉-2-酮的50mL THF溶液。将混合物回流4小时，然后小心地用饱和NaOH水溶液淬灭。将混合物用乙醚萃取，有机相经无水MgSO₄干燥。减压除去溶剂，得到(4aS^*，8aS^*)-6，6-二甲基-十氢-喹啉，为油状物：NMR(CDCl₃)3.03(m，1H)，2.63(m，1H)，2.05-1.80(m，2H)，1.69-1.11(m，9H)，1.04-0.87(m，2H)，0.93(s，3H)，0.90(s，3H)。

D.[(4aS^*，8aS^*)-6，6-二甲基-八氢-1(2H)-喹啉-1-基]-(4-硝基-苯基)-甲酮

向2.5g(15mmol)标题C化合物(4aS^*，8aS^*)-6，6-二甲基-十氢-喹啉与1.7g(17mmol)三乙胺的50mL二氯甲烷溶液中滴加2.8g(15mmol)4-硝基苯甲酰氯的10mL二氯甲烷溶液。将混合物在RT下搅拌18小时，然后加入水。将混合物用EtOAc萃取，有机相经无水MgSO₄干燥。减压除去溶剂，使残余物从EtOAc/己烷中结晶，得到[(4aS^*，8aS^*)-6，6-二甲基-八氢-1(2H)-喹啉-1-基]-(4-硝基-苯基)-甲酮：m.p.124-125℃；NMR(CDCl₃)8.26(d，J＝8.3，2H)，7.55(d，J＝8.7，2H)，3.48-3.20(m，3H)，2.12(m，1H)，1.90(m，1H)，1.73-1.59(m，4H)，1.53-1.32(m，3H)，1.20(m，1H)，1.04(t，1H)，1.00(s，3H)，0.94(s，3H)。

E.(4-氨基-苯基)-((4aS^*，8aS^*)-6，6-二甲基-八氢-喹啉-1-基)-甲酮

将2.2g(7mmol)标题D化合物[(4aS^*，8aS^*)-6，6-二甲基-八氢-1(2H)-喹啉-1-基]-(4-硝基-苯基)-甲酮的30mL EtOH溶液在50psi下经0.22g 10％Pd/C氢化18小时。通过celite过滤除去催化剂，在减压下浓缩溶剂，得到(4-氨基-苯基)-((4aS^*，8aS^*)-6，6-二甲基-八氢-喹啉-1-基)-甲酮，为浓稠的油状物；NMR(CDCl₃)7.27(d，J＝8.7，2H)，6.64(d，J＝8.3，2H)，3.83(s，宽，2H)，3.47(m，2H)，3.32(dt，1H)，2.10(m，1H)，1.87(m，1H)，1.76-1.52(m，5小时)，1.47-1.32(m，3H)，1.18-1.03(m，1H)，0.99(s，3H)，0.92(s，3H)。

F.2，4-二氯-N-[4-((4aS^*，8aS^*)-6，6-二甲基-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺

向0.5g(1.7mmol)标题E化合物(4-氨基-苯基)-((4aS^*，8aS^*)-6，6-二甲基-八氢-喹啉-1-基)-甲酮与0.2g(2mmol)三乙胺的10mL二氯甲烷溶液中滴加0.37g(1.8mmol)2，4-二氯苯甲酰氯的2mL二氯甲烷溶液。将混合物在RT下搅拌18小时，然后加入水。将混合物用EtOAc萃取，有机相经无水MgSO₄干燥。减压除去溶剂，使残余物从EtOAc/己烷中结晶，得到2，4-二氯-N-[4-((4aS^*，8aS^*)-6，6-二甲基-八氢-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺：m.p.220-221℃；NMR(CDCl₃)8.22(s，宽，1H)，7.73(d，J＝8.3，1H)，7.60(d，J＝8.3，2H)，7.48(d，J＝2，1H)，7.43-7.34(m，3H)，3.41(m，2H)，3.32(dt，1H)，2.08(m，1H)，1.87(m，1H)，1.74-1.50(m，4H)，1.50-1.29(m，3H)，1.16(m，1H)，1.02(t，1H)，0.99(s，3H)，0.94(s，3H)。

实施例45

2，4-二氯-N-[4-((4aS^*，8aS^*)-八氢-1，4-苯并噁嗪-4-羰基)-苯基]-苯甲酰胺

类似于前面实施例，从(4aS^*，8aS^*)-八氢-1，4-苯并噁嗪(按照Bettoni等人的Tetrahedron，第36卷，第409页(1980)中所述方法制备)和4-硝基苯甲酰氯开始，制备标题化合物：m.p.227-230℃；NMR(DMSO-d₆)10.74(s，1H)，7.80-7.75(m，3H)，7.65(d，J＝8.3，1H)，7.57(dd，1H)，7.45(d，J＝8.3，2H)，3.84-3.68(m，3H)，3.62(m，1H)，3.49-3.32(m，2H)，2.33(d，宽，J＝13，1H)，1.88(m，1H)，1.75-1.68(m，2H)，1.48-1.15(m，4H)。

实施例46

类似于实施例9，从4-硝基苯甲酰氯和反式或顺式十氢异喹啉开始，将中间体4-氨基苯甲酰胺衍生物用适当的N-衍生化剂如羧酸活化衍生物、氯甲酸酯或异氰酸酯处理，制备下列化合物。

实施例47

类似于实施例9，从2-氯-4-硝基苯甲酰氯和反式或顺式十氢异喹啉开始，将中间体4-氨基-2-氯苯甲酰胺衍生物用适当的N-衍生化剂如羧酸活化衍生物、氯甲酸酯或异氰酸酯处理，制备下列化合物。

实施例48

类似于实施例9，从2-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯和反式或顺式十氢异喹啉开始，将中间体4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺衍生物用适当的N-衍生化剂如羧酸活化衍生物、氯甲酸酯或异氰酸酯处理，制备下列化合物。

实施例49

类似于实施例17制备下列化合物。

实施例50

类似于实施例17制备下列化合物。

实施例51

5-((4aS，8aR)-八氢-异喹啉-2-羰基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

类似于实施例32制备标题化合物：API-MS 385[M+1]⁺。

实施例52

5-((4aR，8aR)-八氢-异喹啉-2-羰基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

类似于实施例32制备标题化合物：API-MS 385[M+1]⁺。

实施例53

2，4-二氯-N-(2-环己基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-苯甲酰胺

A.4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯

将4-溴-2-甲基苯甲酸(16.0g，74.4mmol)、1mL浓H₂SO₄与100mLMeOH的混合物加热至回流达5小时。将反应物冷却至RT，借助旋转蒸发除去溶剂。将残余物溶于EtOAc中，依次用水、饱和Na₂CO₃水溶液、水和盐水洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，浓缩。经二氧化硅色谱法纯化(洗脱剂：含15％EtOAc的己烷)，得到4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯，为无色的油状物：NMR(CDCl₃)2.58(s，3H)，3.88(s，3H)，7.36-7.42(m，2H)，7.77(d，1H，J＝8.3)。

B.4-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯

将标题A化合物4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(1.14g，15.0mmol)的20mL四氯化碳溶液依次用N-溴琥珀酰亚胺(1.06g，18.0mmol)和过氧苯甲酰(100mg)处理。将反应物在回流下加热4.5小时，然后冷却至RT，在水与EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩。经二氧化硅色谱法纯化(洗脱剂：含5％EtOAc的己烷)，得到4-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯，为白色固体：NMR(CDCl₃)3.94(s，3H)，4.90(s，2H)，7.51(dd，1H，J＝8.7，1.9)，7.63(d，1H，J＝1.9)，7.85(d，1H，J＝8.7)。

C.5-溴-2-环己基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮

将标题B化合物4-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯(700mg，2.27mmol)的20mL DMF溶液依次用环己胺(0.31mL，2.72mmol)和二异丙基乙胺(0.79mL，4.54mmol)处理。将反应物在50℃下加热4小时，冷却至RT，在EtOAc与水之间分配。将有机层依次用饱和氯化锂水溶液和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩。经二氧化硅色谱法纯化(洗脱剂：含30％EtOAc的己烷)，得到5-溴-2-环己基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，为黄色固体：NMR(CDCl₃)1.14-1.19(m，1H)，1.43-1.50(m，4H)，1.71-1.75(宽d，1H，J＝12.8)，1.85-1.88(m，4H)，4.22-4.25(m，1H)，4.33(s，2H)，7.65(dd，3H，J＝34.6，7.4)。

D.5-氨基-2-环己基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮

向烧瓶中装入标题C化合物5-溴-2-环己基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(350mg，1.195mmol)、三(二亚苄基(benzylidine)丙酮)二钯(O)(27mg，0.0299mmol)和(R)-(+)-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(56mg，0.0896mmol)，然后用氮气净化。将内容物溶于10mL甲苯，加入二苯酮亚胺(0.24mL，1.43mmol)和叔丁醇钠(139mg，1.43mmol)。将反应混合物脱气，然后在100℃下加热2小时。借助旋转蒸发除去甲苯，将残余物溶于10mL THF中。将溶液用1N HCl水溶液(5mL，5.00mmol)处理，在RT下搅拌2小时。将反应物用1N NaOH水溶液调至碱性，在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩。经二氧化硅色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc)，得到5-氨基-2-环己基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，为黄色固体：NMR(CDCl₃)1.22-1.26(m，1H)，1.41-1.51(m，4H)，1.71(宽d，1H，J＝13.6)，1.83-1.85(m，4H)，3.97(s，2H)，4.16-4.23(m，3H)，6.67-6.72(m，2H)，7.61(d，1H，J＝8.3)。

E.2，4-二氯-N-(2-环己基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-苯甲酰胺

在平行反应合成条件下，将NMM溶液(2.0M THF溶液，126μL，0.252mmol)和2，4-二氯苯甲酰氯(1.0M THF溶液，222μL，0.220mmol)依次加入含有标题D化合物5-氨基-2-环己基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮溶液(0.387M3∶1THF/DMF溶液，400μL，0.148mmol)的小瓶中。将小瓶在RT下振摇16小时。将反应混合物用50μL TFA酸化，经HPLC纯化，得到2，4-二氯-N-(2-环己基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-苯甲酰胺：API-MS 403[M+1]⁺。

实施例54

类似于实施例53制备下列化合物。

实施例55

N-(2-苄基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-2，4-二氯-苯甲酰胺

A.6-溴-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮

在RT下，将5-溴-二氢茚-1-酮(4.22g，20mmol)的50mL TFA溶液用三甲代甲硅烷基叠氮化物(4mL，30mmol)处理。7天后，将反应物用冰淬灭，然后用水稀释，同时搅拌。真空过滤收集所沉淀的固体，借助二氧化硅色谱法分离6-溴-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(洗脱剂：EtOAc/己烷-3/2→EtOAc)。

B.2-苄基-6-溴-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮

向标题A化合物6-溴-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(570mg，2.52mmol)与苄基溴(390μL，3.28mmol)的10mL DMF溶液中加入氢化钠(131mg，3.28mmol)，将反应物在RT下搅拌3小时。用1N HCl水溶液淬灭反应，将产物溶于EtOAc中。将有机溶液用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩。进行二氧化硅色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷-)，得到2-苄基-6-溴-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。

C.6-氨基-2-苄基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮

向烧瓶装入标题B化合物2-苄基-6-溴-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(740mg，2.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(5mg，0.0059mmol)和(R)-(+)-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(11mg，0.0173mmol)，然后用氮气净化。将内容物溶于15mL甲苯中，加入二苯酮亚胺(0.24mL，1.43mmol)和叔丁醇钠(309mg，3.22mmol)。将反应混合物脱气，然后在90℃下加热3小时。借助旋转蒸发除去甲苯，将残余物溶于15mL THF/水-4/1中。将溶液用1NHCl水溶液(10mL，10mmol)处理，在RT下搅拌1小时。用1N NaOH水溶液淬灭反应，在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩。经二氧化硅色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷-3/2)，得到6-氨基-2-苄基-3，4-二氢-2H-异喹啉-l-酮，为浅灰色固体：NMR(CDCl₃)1.22-1.26(m，1H)，1.41-1.51(m，4H)，1.71(宽d，1H，J＝13.6)，1.83-1.85(m，4H)，3.97(s，2H)，4.16-4.23(m，3H)，6.67-6.72(m，2H)，7.61(d，1H，J＝8.3)。

D.N-(2-苄基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-2，4-二氯-苯甲酰胺

在平行反应合成条件下，将NMM溶液(2.0M THF溶液，126μL，0.252mmol)和2，4-二氯苯甲酰氯(1.0M THF溶液，222μL，0.220mmol)依次加入含有标题C化合物6-氨基-2-苄基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮溶液(0.387M 3∶1THF/DMF溶液，400μL，0.148mmol)的小瓶中。将小瓶在RT下振摇16小时。将反应混合物用50μL TFA酸化，经HPLC纯化，得到N-(2-苄基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-2，4-二氯-苯甲酰胺：API-MS425[M+1]⁺。

实施例56

类似于实施例55制备下列化合物。

实施例57

环己基甲基-7-(2-氟-苄氧基)-2，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂-1-酮

A.7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂-1-酮

在RT下，将6-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(5.28g，30mmol)的50mLTFA溶液用三甲代甲硅烷基叠氮化物(5.2mL，39mmol)处理。7天后，将反应物用冰淬灭，然后用水稀释，同时搅拌。将产物溶于EtOAc中，将有机溶液用饱和Na₂CO₃水溶液和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩。产物经二氧化硅色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷-2/3→EtOAc)，得到7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂-1-酮：API-MS 192[M+1]⁺。

B.2-环己基甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂-1-酮

向标题A化合物7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂-1-酮(1.6g，8.38mmol)与环己基甲基溴(1.8mL，12.57mmol)的20mL DMF溶液中加入氢化钠(470mg，11.73mmol)，然后加入碘化四乙铵(861mg，3.35mmol)，将反应物在RT下搅拌48小时。用1N HCl水溶液淬灭反应，将产物溶于EtOAc中。将有机溶液用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩。进行二氧化硅色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷-)，得到2-环己基-甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂-1-酮：API-MS 288[M+1]⁺。

C.2-环己基甲基-7-羟基-2，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂-1-酮

将标题B化合物2-环己基-甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂-1-酮(2.3g，8.01mmol)、20mL乙酸与20mL 48％氢溴酸水溶液的混合物在110℃下加热24小时。将反应物冷却至RT，用水(40mL)稀释，真空过滤收集所沉淀的产物，用水洗涤，干燥，得到2-环己基甲基-7-羟基-2，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂-1-酮：API-MS 274[M+1]⁺。

D.环己基甲基-7-(2-氟-苄氧基)-2，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂-1-酮

在平行反应合成条件下，将2-氟苄基溴溶液(1.0M THF溶液，222μL，0.220mmol)加入含有标题C化合物2-环己基甲基-7-羟基-2，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂-1-酮溶液(0.387M 3∶1THF/DMF溶液，400μL，0.148mmol)的小瓶中，然后加入碳酸铯(96mg，0.296mmol)。将小瓶在RT下振摇16小时，过滤除去固体。将滤液用50μL TFA酸化，经HPLC纯化，得到环己基甲基-7-(2-氟-苄氧基)-2，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂-1-酮：API-MS 382[M+1]⁺。

实施例58

类似于实施例57，将实施例57的标题C化合物用适当的烷基化剂处理，制备下列化合物。