含有维生素K1氧化物或其衍生物的组合物用于治疗和/或预防哺乳动物皮肤损害的用途

摘要

本发明涉及含有适宜的药用或化妆用载体或稀释剂和足量的维生素K1氧化物或其衍生物的组合物用于治疗和/或预防哺乳动物皮肤损害的用途。本发明还涉及含有适宜的化妆用载体、磷脂和维生素K1氧化物或其衍生物的化妆组合物。

说明书

发明领域

本发明涉及含有维生素K1氧化物或其衍生物的组合物用于治疗和/或预防哺乳动物皮肤损害的用途以及含有维生素K1氧化物的化妆组合物。

发明背景和现有技术状况

维生素K1(叶绿醌)是适当骨形成和血液凝固所需的，在两种情况中都是通过帮助机体转运钙。维生素K(2-甲基3-叶绿基-1，4-萘醌)及其衍生物已经在药物组合物或化妆组合物中用于各种抗炎或皮肤应用。

然而，在特定条件下，当与光和UV光接触时，在化妆组合物中掺入维生素K1是不稳定的，且可能会改变霜剂和化妆组合物其它赋形剂的颜色。

文献US-5 510 391描述了一种使用维生素K治疗皮肤血管疾病的方法。这类疾病包括光化性和医源性紫癜、着色斑、面部毛细管扩张、面部蜘蛛痣和蜘蛛静脉。

文献JP-05320039描述了一种含有维生素K1氧化物的化妆组合物，但没有说明任何用途。

文献WO94/00135描述了药物组合物用于治疗慢性炎性疾病症状的用途，所述组合物含有至少两种药物活性剂，它们的组合产生抗炎和止痛作用。所述文献还描述了该产品的安全性和有效性可通过维生素及其衍生物的共同给药而达到最佳化。在提到的维生素中有维生素K1和维生素K1氧化物。

文献GB-744 376描述了一种含有分散于水中的油性维生素和卵磷脂的稳定油性维生素乳液。该维生素可以是维生素A、D、E、K1或维生素K1氧化物。所述文献还描述了维生素K1氧化物乳液是一种无色的油，比维生素K1更稳定一些，但具有与维生素K1相同的生理学活性且得到一种在120℃下加热2小时而不受影响的稳定乳液。

文献US-3 070 499描述了一种脂溶性维生素的非肠道水溶液，其中该脂溶性物质是维生素K1氧化物，其发现了在用于预防和治疗某些熟知疾病的营养中的应用。

发明目的

本发明第一个目的是提供一种新的组合物，其发现了在治疗各种哺乳动物皮肤损害，特别是人类皮肤损害，且更特别是影响面部的损害中的有益用途，且没有现有技术的缺点。

本发明另一目的是提供这种组合物，其更稳定且不会呈现现有技术所用的霜剂和赋形剂所呈现的黄色，其因此不会弄脏消费者的衣服。

本发明另一目的是提供一种组合物，其对光或UV-辐射不敏感且因此减少或消除副作用，如消费者皮肤敏感性或与阳光接触后的变态反应。

本发明最后一个目的是提供一种与现有技术的已知组合物相比，具有相似或改进活性(包括提高穿过皮肤的渗透性和极佳的保湿能力)的组合物。

发明概述

本发明第一方面涉及含有维生素K1氧化物或其衍生物和适宜载体的组合物用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人类)皮肤损害的用途，所述损害选自瘀伤(可能与整容手术有关)、皮肤的血管疾病如小血管破裂、蜘蛛静脉、静脉曲张、面部上的斑点、面部、身体和腿上的任何紫癜(包括光化性紫癜和激光皮肤治疗后的紫癜)、化学脱皮后的皮肤刺激、Shambourg’s病及其组合。

有利地，当涂在皮肤损害处时，本发明组合物的应用还具有其它有利的伴随的治疗性作用，如对人类皮肤的局部抗炎作用。

优选，本发明所用组合物是含有适宜药用或化妆用载体或稀释剂的药物组合物或化妆组合物的形式。

有利地，该化妆组合物还含有足量的渗透剂如磷脂，优选所述渗透剂是此后描述的纳米颗粒(nanosome)的形式。

化妆组合物的例子可以是霜剂、凝胶、洗剂和/或液体的形式。

存在于该组合物中的维生素K1氧化物具有下列式(I)衍生物：

其中R1是烷基，优选含3-20个碳的烷基链，优选12个碳的烷基链，可能是支链的，更优选式(II)

且其中R2是H或烷基，优选乙基或甲基。

有利地，存在于该组合物中的维生素具有式I，其中R1为式II且R2是甲基(维生素K1氧化物)。

有利地，在本发明的组合物中，本发明的化合物(维生素K1氧化物或其衍生物)以纳米级大小的脂质颗粒存在(之后称作纳米颗粒(nanosome))，优选具有约50-约400纳米、更优选约100-约350纳米、约120-约300纳米、约155-约200纳米、更优选约180纳米(±30纳米)直径的脂质颗粒。

脂质纳米颗粒的稳定性是使用具有约180纳米适宜大小的颗粒获得的，且组合物中超过80％(优选全部)的纳米颗粒都应达到约180纳米的相同大小。如果这种大小的差异超过30％，那么将发生融合过程，意即形成更大的纳米颗粒，其将变得不稳定且进一步将由于破裂而导致自身破坏。这导致化合物(维生素K1氧化物或其衍生物)和脂质膜可能分散以及纳米颗粒优点的丧失。

有利地，纳米颗粒的伸展结构具有与细胞膜相同的物理-化学性质，且因此，纳米颗粒能够很容易且迅速地穿透皮肤并改善化合物(维生素K1氧化物或其衍生物)的化妆和治疗特性。此外，化合物(维生素K1氧化物或其衍生物)在纳米颗粒中的整合将提高治疗和化妆功效，同时使用较少的物质。

纳米颗粒是由单或多脂质层的磷脂，优选磷脂酰胆碱制成。优选，纳米颗粒是单一脂质单层的磷脂，优选磷脂酰胆碱。

在本发明的组合物中，所述化合物(维生素K1氧化物或其衍生物)是以足以治疗或减轻上述皮肤损害作用的量存在的。优选，所述足量是占总组合物(组合物的总重量％为100％)的0.5重量％-约10重量％，优选占总组合物的约5重量％。

本发明的组合物有利地含有其它有效的化妆用或药用化合物，如其它维生素(其可以纳米颗粒存在，优选具有与包括维生素K1氧化物或其衍生物的纳米颗粒相同的大小)。优选的维生素是维生素A、维生素C和维生素E，它们可与维生素K1氧化物或其衍生物有利地提供协同活性。维生素C和E能够维持铁处于二价形式(亚铁)，避免转化为三价形式(三价铁)。

在本发明的组合物中，维生素A(纯视黄醇)可以是维生素A酯的形式，就化妆用途而言其更稳定。使用酯衍生物，则功效降低。

此外，当在眼部区域使用时，视黄醇可能产生刺激性副作用，特别是在长时间使用化妆组合物时。因此，优选将视黄醇引入到微粒聚合物系统中，其仅在将产品直接涂在皮肤上时缓慢送递视黄醇通过角质层。该聚合物球体将留在皮肤表面上。为了减轻使用硫酸钡、云母和二氧化钛(该矿物质不能穿透皮肤并在普通光下显示出改变，具有柔和的作用)所致的可能的柔光效应，可降低本发明化妆组合物中所述化合物的浓度，特别是如果治疗应持续几个月时。

其它活性成分是提高维生素活性的成分，优选所述化合物选自具有下列优选(重量)％的下列成分：植物甲萘醌(约0.5-约2％)、醋酸生育酚(约1％)、棕榈酸抗坏血酸酯(约0.5％)、棕榈酸视黄酯(约0.5％)和生育酚(约0.2％)。

该组合物(本发明的化妆组合物)中所含的其它有益化合物是：水(溶剂)、视黄醇、丙二醇(湿润成分)、三乙醇胺(中和成分)、卵磷脂(提高水合)、卡波姆(增稠成分)、乙氧基二甘醇(ethoxydiglycol)(渗透剂)、某些特定的脂类如磷脂(渗透剂)、EDTA(络合剂)、C12-C15烷基苯甲酸酯、辛酸癸酸三酸甘油酯、液体石蜡、环甲基硅酮、甘油、PCA钠、云母、硫酸钡、二氧化钛、聚山梨酯20、丙烯酸酯共聚物、苯氧乙醇、C10-C30丙烯酸酯、烷基交联聚合物、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸薄荷酯、醇(防腐剂)、丙二醇(湿润剂)、BHT或BHA(抗氧化剂)，…

本发明所用的磷脂可提高维生素，特别是维生素K1氧化物或其衍生物和维生素A的皮肤渗透性。

在下列实施例中将更详细地描述本发明，这些实施例是本发明优选实施方案的非限制性举例说明。

实施例1：用于瘀伤的方案

为了研究的目的，使用3种含不同赋形剂和不同浓度的维生素K1和维生素K1氧化物的组合物(霜剂形式的化妆组合物)。该研究是对12名(6名男性和6名女性)人类志愿者双盲进行的。研究的目的是为了说明在消除瘀伤方面，维生素K1氧化物与维生素K1相比具有更好或至少相似的活性。

该12名志愿者事先知晓了有关试验目的和过程的信息。在每名患者上制造4处瘀斑(每只前臂上2处)，并通过观察每处瘀斑的减轻时间而评价每种霜剂化妆组合物的功效。每天对每名患者进行检查，同时照下照片。没有涂其它霜剂且患者没有采取任何其它药物治疗(没有阿司匹林，没有抗炎活性化合物)。霜剂每天涂2次。

材料和方法

表1给出4种不同的霜剂和它们的内含物。

表1

 霜剂 霜剂1  5％游离维生素K1霜剂 霜剂2  2％维生素K1凝胶(纳米颗粒) 霜剂3  5％维生素K1氧化物霜剂 霜剂4  没有治疗作为对照(witness)

以下瘀伤减轻天数的定量结果在下表2中给出，且显示出与维生素K1相比，维生素K1氧化物对不同患者的有益作用。

表2

霜剂1                                  霜剂2                                 霜剂3                                   霜剂4

 患者 5％维生素K1 2％维生素K1纳米颗粒5％维生素K1氧化物 无治疗 A1  11  9  11  10 A2  11  8  10  11 A3  13  10  10  13 A4  10  11  13  13 A5  11  11  9  14 A6  13  11  11  13 B1  12  9  10  12 B2  12  11  11  13 B3  13  11  10  12 B4  12  10  10  13 B5  12  12  10  13 B6  12  11  9  11 总计  142  124  124  148 平均  11,83  10,33  10,33  12,33

实施例2：用于蜘蛛静脉的方案

对腿和面部具有蜘蛛静脉或小血管破裂的10名人类患者进行相同的研究。

治疗进行4周，每天涂2次霜剂。

与含有维生素K1的其它制剂相比，维生素氧化物组显示最佳结果。

可以每天2次，在早上和晚上，清洁皮肤后，薄薄地涂一层该组合物(本发明的化妆组合物)；优选的是，轻轻地按摩到皮肤中，直到凝胶被吸收。

建议作为预备性皮肤护理在手术和医学整容过程之前和之后使用本发明的组合物10-15天。

本发明的组合物应优选在所有其它美容或化妆皮肤护理产品之前涂抹并可用作那些制剂的基础；由于某些超敏感性，所述组合物不应直接涂在伤口、粘液区域或眼睛上。

与维生素K1相比稳定性提高的维生素K1氧化物还可出人意料地减少化妆组合物的副作用。本发明人已经观察到在有光存在的情况下(且可能随着加入维生素A而提高)，维生素K1转化成诱导变应性副作用的甲萘醌(维生素K3)和1.4.萘醌。在有光存在的条件下没有观察到维生素K1氧化物的这种转化，当把本发明的化妆组合物涂在哺乳动物皮肤上时，不存在这些副作用。

此外，与维生素K1相比，维生素K1氧化物和视黄醇(或棕榈酸视黄酯)的混合不会形成发色团。

在纳米颗粒中引入活性成分，特别是维生素K1氧化物及其衍生物可有利地提高维生素的渗透和吸收，降低所需维生素的浓度并提供约12小时的维生素系统释放，因此与现有技术的组合物相比，可降低组合物的成本。