含长链脂肪酰基取代的文拉法辛前体药物及其制备方法和用途

摘要

本发明公开一类含长链脂肪酰基取代的文拉法辛前体药物，为结构如通式I所示的化合物及其可作为药用的盐或水合物，其中，R1代表氢、含1至6个碳的直链或支链烷基或酰基、或三氟甲基；R2代表含8至18个碳的直链或支链羰酰基；*代表手性中心。本发明还公开了该前体药物的制备方法以及在防治中枢神经系统疾病中的应用。本发明提供的前体药物半衰期均接近或超过10小时，与文拉法辛相比，具有优异的长效作用。

说明书

所属技术领域

本发明涉及一类含长链脂肪酰基取代的文拉法辛前体药物(I)，包括一组新的药物化合物及其可作为药用的盐或水化物，还涉及含有效剂量的前体药物的药物组合物，及该其前体药物的制备方法，以及该前体药物和组合物在防治中枢神经系统等疾病中的应用。

背景技术

文拉法辛(Venlafaxine)是临床应用的兼具5-HT重摄取抑制和去甲肾上腺素重摄取抑制双重作用的药物，主要用于抑郁症的防治。效能较三环和四环类抗抑郁药(TCAs)强或相似，对MAOI无抑制作用，与胆碱能、组胺能、肾上腺素能等受体无亲和力，故没有与这些受体相关的镇静、口干、便秘、尿潴留及视物模糊等不良反应。文拉法辛对中枢神经系统的不良反应大大低于TCAs，对心血管系统无明显影响。此外现有技术表明，文拉法辛还可用于治疗焦虑症、注意力缺乏障碍、疼痛、酒精中毒和肠易激综合症等疾病。

文拉法辛是一种新结构的苯乙胺类抗抑郁药。其结构式如式II所示，分子结构中存在一个不对称的碳原子，以消旋的方式存在。经氢溴酸的单晶X射线分析和色散技术证实，文拉法辛的(+)对映体的绝对构型为S型(yardley等，J Med Chem，1990，33：2899)。

β-肾上腺素受体激动剂异丙肾上腺素可以升高环磷腺苷(cAMP)浓度，因此在临床前试验中，利用cAMP释放的减少而引起β-受体下调作用来评价抗抑郁药的效果。动物实验发现，文拉法辛无论短期或长期给药都能减少cAMP的释放，因而引起β-受体的下调作用，但TCA需长期用药才有此效应。由于这种β-受体快速下调的假设，因而提出了文拉法辛可能具有比目前使用的其它抗抑郁药起效快的特点。临床对照研究显示，病人服用文拉法辛一周后，即可出现明显的抗抑郁作用。

现有技术揭示(逄晓云，贡沁燕.文拉法辛的药理学与临床应用[J].中国新药与临床杂志，2000，19(5)：342-344)，文拉法辛口服后，存在首过效应，仅12.6％进入体循环，在肝中由P₄₅₀酶代谢，主要代谢产物为具有药理活性的O-去甲基文拉法辛。文拉法辛的半衰期仅为4小时。因此文拉法辛的作用时间短，每日需给药2-3次。这使得该药用于治疗神经精神系统疾病受到限制，病人需频繁用药，增加了新的心理负担。为达到长效目的，国外曾从制剂学角度研究了缓慢释放的长效制剂。美国惠氏药厂(Wyeth-Ayerst)已开发出1天1次的口服长效制剂(Efexor XR)，并已分别于1997年和1999年在英国、美国和阿根廷上市。这种长效制剂是一种含文拉法辛的缓慢释放制剂(祁雪丹，屠树滋，王秋娟.治疗抑郁症药物的研究进展[J].中国新药杂志，2003，12(10)：810-816)，与本发明含长链脂肪酰基的文拉法辛前体药物相比，其所达到的长效作用原理完全不同。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的长效文拉法辛前体药物。

本发明提供的新的长效文拉法辛前体药物为含长链脂肪酰基取代的文拉法辛，其结构如通式I所示的化合物及其可作为药用的盐或水合物，式I中，R₁代表氢、含1至6个碳的直链或支链烷基或酰基、或三氟甲基；R₂代表含8至18个碳的直链或支链羰酰基；*代表手性中心，包括R、S和RS(外消旋体)构型化合物。

本发明中，新的化合物为文拉法辛结构中的叔羟基与长链脂肪酸以共价键结合所形成的一类新的酯。具体可以为：辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；壬酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；癸酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；十一烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯，月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯，十三烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；十四烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；十五烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；十六烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；十七烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；十八烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；R-(-)-辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；S-(+)-辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；R-(-)-月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；S-(+)-月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；R-(-)-十五烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；S-(+)-十五烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；R-(-)-十八烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；S-(+)-十八烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]环己酯；R-(-)-月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]环己酯；S-(+)-月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]环己酯；2-甲基月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]环己酯，以及这些酯所形成的可药用的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐。

实验验证，与文拉法辛相比，本发明的化合物及其药用盐突出的优点是显示出优异的长效作用。

本发明的另一目的在于提供制备含长链脂肪酰基取代的文拉法辛化合物的方法。

该方法是以R、S或RS-文拉法辛为原料，加入脱水剂和催化剂，与长链脂肪羧酸反应制备酯。在制备过程中所述脱水剂为选自碳二酰亚胺类试剂如二环己基碳二酰亚胺(DCC)、1-二甲胺基丙基-3-乙基碳二酰亚胺(EDC)或二异丙基碳二酰亚胺等；所述催化剂为选自酰化反应催化剂如二甲胺基吡啶(DMAP)、2，4，6-三甲基吡啶或吡啶等。

本发明的再一目的在于提供含有文拉法辛前体药物以及可药用载体或赋形剂的一种或多种药物组合物。

本发明的又一目的在于提供所述长效文拉法辛前体药物在制备防治神经精神系统疾病尤其是抑郁症和焦虑症相关疾病中的药物的用途。

具体实施方式

本发明首先提供具有通式I所示的新型含长链脂肪酰基取代的文拉法辛化合物：

式中，

手性中心(*)的构型可以是R、S或RS(外消旋体)；R₁代表氢、含1至6个碳的直链或支链烷基或酰基、三氟甲基；R₂代表含8至18个碳的直链或支链羰酰基。

具体这些化合物，可以为：辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；壬酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；癸酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；十一烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯，月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯，十三烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；十四烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；十五烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；十六烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；十七烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；十八烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；R-(-)-辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；S-(+)-辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；R-(-)-月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；S-(+)-月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；R-(-)-十五烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；S-(+)-十五烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；R-(-)-十八烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；S-(+)-十八烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯；月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]环己酯；R-(-)-月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]环己酯；S-(+)-月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]环己酯；2-甲基月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]环己酯等。

作为本发明的前体药物，还包括这些化合物可作为药用的盐或水合物。如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐等有机或无机酸盐。

为了制备本发明通式I中所述的化合物，本发明包括，将文拉法辛与长链脂肪酸，在合适的溶剂中和脱水剂和催化剂的作用下，于室温至回流温度下，进行酯化反应。具体地讲，可以直接使用长链脂肪酸，或者将长链脂肪酸制备成为活泼酯或酰卤的形式。文拉法辛为游离碱或者制备成为金属氧化物。合适的溶剂包括丙酮，四氢呋喃，二氧六环，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，吡啶，三甲基吡啶和卤代烷烃等，卤代烷烃选自二氯甲烷，三氯甲烷和二氯乙烷等。脱水剂选自各种碳二酰亚胺如二环己基碳二酰亚胺(DCC)、1-二甲胺基丙基-3-乙基碳二酰亚胺(EDC)或二异丙基碳二酰亚胺(DCC)等。催化剂选自常用的酰化催化剂，如二甲胺基吡啶(DMAP)、2，4，6-三甲基吡啶或吡啶等。

手性文拉法辛的制备，可以按照Yardley等，J Med Chem，1990，33(10)：2899-2905描述的方法制备。也可以通过本领域常规的其它拆分技术将光学活性的对映异构体分离获得。

本发明化合物可药用盐的制备，系采用化合物的游离碱，与无机或有机酸直接成盐反应进行。无机或有机酸可选自盐酸、氢溴酸、磷酸、柠檬酸、马来酸等。

本发明还涉及将含有药物有效剂量的如通式I所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂共同制备得到的药物组合物。运用本领域技术人员熟知的药物载体可以制成含有有效剂量的本发明化合物的药物组合物。

关于已知文拉法辛的用途研究，美国专利号5530013(Husbands等)公开了文拉法辛及其相关新化合物在诱导认知增强中的用途；美国专利号5043466(Shepard等)公开了硫代文拉法辛的制备及其抗抑郁作用；美国专利号4535186(Husbands等)公开消旋文拉法辛及其代谢产物；欧洲专利号0639374A3(Rudolph)公开了文拉法辛及其衍生物在治疗肥胖、焦虑、紧张和注意力缺乏中的用途；中国专利申请号02808112.9(哈菲尔德，等)公开了新的0-去甲基文拉法辛的盐、组合物、剂型和用法；中国专利公开号CN1399626A披露了甲基文拉法辛的醚及其治疗中枢神经系统疾病的方法。赵郁等(赵郁、陈洁、李奎鸾，文拉法辛的药理及临床应用。医药导报，2001，20(5)：315)报道了在抗抑郁、神经衰弱、焦虑症、妇女经前综合征、儿童多动症等，均有治疗效果。张燕飞等(张燕飞、张建良。文拉法辛与氯米帕明治疗抑郁症伴发疲劳的对照研究。药物流行病学杂志，2003，12(3)：117-9)报道了治疗疲劳的疗效。路戎庄报道(新型抗抑郁药万拉法辛的临床应用。天津药学，2002，14(4)：14-16)应用该药治疗抑郁症、焦虑症、精神分裂症、多动症、戒酒等用途。

本发明式(I)的文拉法辛长链脂肪酸酯及其可药用盐和水合物，是在原有药物的基础上增加了长效基团，服用后在体内缓慢分解生成原药文拉法辛而发挥药物作用，达到了长效目的，但是并未改变原药的生物活性，理论上可用于本领域已知的文拉法辛及其盐的生物学和药理学活性。具体说，这些化合物可用于治疗或抑制中枢神经系统疾病，包括抑郁、纤维肌痛、焦虑、恐慌症、恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、月经前的烦躁不安(也称为经前期综合症)、社交焦虑症、广泛焦虑症、孤独症、精神分裂症、肥胖、神经性食欲缺乏、神经性食欲过盛、可卡因和酒精成瘾、性功能障碍、边缘人格病、慢性疲劳综合症、尿失禁、疼痛、雷诺氏综合症等。

本发明还包括将前体药物用于在哺乳动物优选人，治疗、预防、抑制或减轻以上所列疾病的方法，该方法包括向需要所治疗的哺乳动物提供药物有效剂量的本发明药物，包括前体药物和其药物组合物。

本发明中关于提供本发明的化合物及其盐或组合物时，所述的使用方法是指直接施用可以在体内形成有效治疗剂量的文拉法辛的前体物质。

药物有效剂量包括可以对所述疾病提供缓解或预防作用的剂量。本发明化合物为前体药物，其长链酯基会在体内与酶接触而分解，结果产生母体化合物文拉法辛。

健康人全血体外药代实验表明，本发明化合物的半衰期接近或超过10小时，均长于文拉法辛4小时；而代谢后生成文拉法辛的半衰期长于20小时。本发明化合物的光学异构体和相应外消旋体的半衰期均显著延长。说明文拉法辛经过前药化后的半衰期和生成文拉法辛的半衰期延长很显著，达到了前药长效的预期目的。

本发明化合物或其组合物可用口服方法或非肠胃道用药。口服用药可以是片剂、丸剂、粉末混合物、胶囊剂、包衣剂、溶液、乳剂、分散剂、注射剂和栓剂、或其它适宜的形式。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为了制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉，明胶，阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等。含有本发明化合物的制剂中还可有其它助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等。

以下将结合实施例对本发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。

实施例和实验中使用的测定仪器为，熔点用RY-1型电热熔点仪，温度计读数未经校正，核磁共振光谱用JNM-ECA-400型核磁共振仪，质谱用Zabspec型质谱仪。元素分析仪为Carlo Erba1106型元素分析仪。旋光仪为PE-243B型旋光仪。

实施例1：制备辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯(B1)

在100ml茄形瓶中，加入文拉法辛0.50g(1.59mmol)和辛酸0.46g(3.19mmol)，以无水二氯甲烷15ml溶解后，于冰浴搅拌。加入N，N-二环己基碳酰亚胺0.69g(3.34mmol)和无水二氯甲烷5ml形成的溶液，逐渐生成白色沉淀，冰浴反应2小时后，加入N，N-二甲氨基吡啶0.1g作为催化剂，撤冰浴后，室温搅拌24小时，TLC(二氯甲烷∶甲醇15∶1，加入氨水2滴)检测显示反应完全。过滤除去白色沉淀N，N-二环己基脲后，溶液以5％柠檬酸水溶液(25ml×3)萃取，再以饱和氯化钠水溶液(30ml×3)萃取，将二氯甲烷溶液加无水硫酸镁干燥6小时后，过滤，蒸干二氯甲烷，得到类白色固体0.51g，该产品为B1，产率79.6％。将固体溶解于无水乙醚中，外用冰水冷却，滴加氯化氢的乙醚溶液，有大量白色盐酸盐沉淀。过滤后用无水乙醚洗涤至中性，用乙醇和乙醚溶剂重结晶，mp142-144℃。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.16(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，3.96-3.93(dd，1H，J＝3.4Hz，J’＝10.9Hz，CH)，3.78(s，3H，CH₃O)，2.93-2.13(tt，2H，J＝3.4Hz，J’＝10.9Hz，CH₂N)，2.25(t，2H，COCH₂)，2.13(s，6H，N(CHa)₂)，1.30-0.87(m，23H，环己基，(CH₂)₅CH₃)。MS(FAB)m/z：404.3(M⁺)，260.2(M⁺-OCO(CH₂)₅CH₃)，58(CH₂N(CH₃)₂，基峰)。

元素分析：     C       H        N

理论值(％)    68.23      9.62       3.18

实测值(％)    68.51      9.87       3.02

实施例2：制备壬酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯(B2)

合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和壬酸0.56g(3.54mmol)反应，所用卤代烷烃溶剂为三氯甲烷，脱水剂为1-二甲胺基丙基-3-乙基碳二酰亚胺，催化剂为2，4，6-三甲基吡啶。得白色固体(B2)0.43g，产率64.9％。按类似方法制成盐酸盐，mp136-138℃。¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.16(d，2H，J＝8.6Hz，Ph-H)，6.84(d，2H，J＝8.6Hz，Ph-H)，3.96-3.93(dd，1H，J＝3.1Hz，J’＝10.7Hz，CH)，3.78(s，3H，CH₃O)，2.96-2.14(tt，2H，J＝3.1Hz，J’＝10.7Hz，CH₂N)，2.26(t，2H，COCH₂)，2.15(s，6H，N(CH₃)₂)，1.61-0.86(m，25H，环己基，(CH₂)₆CH₃)。MS(FAB)m/z：418.3(M⁺)，260.1(M⁺-OCO(CH₂)₆CH₃)，58(CH₂N(CH₃)₂，基峰)。

元素分析：     C     H      N

理论值(％)    68.77    9.77     3.08

实测值(％)    68.99    10.09    2.92

实施例3：制备癸酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯(B3)

合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和癸酸0.55g(3.19mmol)反应，所用溶剂为二氯乙烷，脱水剂为DCC，催化剂为DMAP。得类白色固体(B3)0.32g，产率49.5％。按常法制成盐酸盐，mp150-152℃。¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.16(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，3.96-3.94(dd，1H，J＝3.4Hz，J’＝10.9Hz，CH)，3.78(s，3H，CH₃O)，2.96-2.14(tt，2H，J＝3.4Hz，J’＝10.9Hz，CH₂N)，2.25(t，2H，COCH₂)，2.14(s，6H，N(CH₃)₂)，1.59-0.86(m，27H，环己基，(CH₂)₇CH₃)。MS(FAB)m/z：432.4(M⁺)，260.2(M⁺-OCO(C H₂)₇CH₃)，58(CH₂N(CH₃)₂，基峰)。

元素分析：    C      H      N

理论值(％)    69.28    9.90     2.99

实测值(％)    69.25    10.37    2.69

实施例4：制备十一酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯(B4)

合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和十一酸0.60g(3.22mmol)反应，得类白色固体(B4)0.43g，产率59.9％。按常法制成盐酸盐，mp114-116℃。¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.16(d，2H，J＝8.4Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.4Hz，Ph-H)，3.94-3.91(dd，1H，J＝3.4Hz，J’＝11Hz，CH)，3.78(s，3H，CH₃O)，2.90-2.12(tt，2H，J＝3.4Hz，J’＝11Hz，CH₂N)，2.25(t，2H，COCH₂)，2.12(s，6H，N(CH₃)₂)，1.60-0.86(m，29H，环己基，(CH₂)₈CH₃)。MS(FAB)m/z：446.3(M⁺)，260.1(M⁺-OCO(CH₂)₈CH₃)，58(CH₂N(CH₃)₂，基峰)。

元素分析：     C     H      N

理论值(％)    69.75    10.03    2.91

实测值(％)    69.52    10.46    2.77

实施例5：制备十二酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯(B5)

合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和十二酸0.64g(3.19mmol)反应，得浅黄色固体(B5)0.59g，产率80.6％。按常法制成盐酸盐，mp105-107℃。¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.16(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，3.95-3.93(dd，1H，J＝3.4Hz，J’＝10.7Hz，CH)，3.78(s，3H，CH₃O)，2.94-2.13(tt，2H，J＝3.4Hz，J’＝10.7Hz，CH₂N)，2.25(t，2H，COCH₂)，2.13(s，6H，N(CH₃)₂)，1.60-0.86(m，31H，环己基，(CH₂)₉CH_a)。MS(FAB)m/z：460.3(M⁺)，260.1(M⁺-OCO(CH₂)₉CH₃)，58(CH₂N(CH₃)₂，基峰)。

元素分析：     C      H     N

理论值(％)    70.20    10.16    2.82

实测值(％)    70.32    10.48    2.79

实施例6：制备十三酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯(B6)

合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和十三酸0.69g(3.22mmol)反应，得白色固体(B6)0.50g，产率66.5％。按常法制成盐酸盐，mp108-111℃。¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.16(d，2H，J＝8.4Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.4Hz，Ph-H)，3.95-3.93(dd，1H，J＝3.0Hz，J’＝10.6Hz，CH)，3.78(s，3H，CH₃O)，2.94-2.13(tt，2H，J＝3.0Hz，J’＝10.6Hz，CH₂N)，2.25(t，2H，COCH₂)，2.13(s，6H，N(CH₃)₂)，1.60-0.86(m，33H，环己基，(CH₂)₁₀CH₃)。MS(FAB)m/z：474.3(M⁺)，260.1(M⁺-OCO(CH₂)₁₀CH₃)，58(CH₂N(CH₃)₂，基峰)。

元素分析：      C      H     N

理论值(％)      70.63    10.27    2.75

实测值(％)      71.33    10.74    2.59

实施例7：制备十四酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯(B7)

合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和十四酸0.73g(3.19mmol)反应，得白色固体(B7)0.45g，产率58.1％。按常法制成盐酸盐，mp108-110℃。¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.16(d，2H，J＝8.6Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.6Hz，Ph-H)，3.95-3.93(dd，1H，J＝3.6Hz，J’＝10.9Hz，CH)，3.78(s，3H，CH₃O)，2.92-2.13(tt，2H，J＝3.6Hz，J’＝10.9Hz，CH₂N)，2.25(t，2H，COCH₂)，2.13(s，6H，N(CH₃)₂)，1.58-0.86(m，35H，环己基，(CH₂)₁₁CH₃)。MS(FAB)m/z：488.4(M⁺)，260.1(M⁺-OCO(CH₂)₁₁CH₃)，58(CH₂N(CH₃)₂，基峰)。

元素分析：      C       H      N

理论值(％)      71.02    10.38    2.67

实测值(％)      71.01    10.70    2.51

实施例8：制备十五酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯(B8)

合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和十五酸0.78g(3.22mmol)反应，得浅黄色固体(B8)0.72g，产率90.4％。按常法制成盐酸盐，mp107-109℃。¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.16(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，3.97-3.95(dd，1H，J＝3.4Hz，J’＝10.9Hz，CH)，3.78(s，3H，CH₃O)，2.98-2.15(tt，2H，J＝3.4Hz，J’＝10.9Hz，CH₂N)，2.26(t，2H，COCH₂)，2.13(s，6H，N(CH₃)₂)，1.59-0.86(m，37H，环己基，(CH₂)₁₂CH₃)。MS(FAB)m/z：502.4(M⁺)，260.2(M⁺-OCO(CH₂)₁₂CH₃)，58(CH₂N(CH₃)₂，基峰)。

元素分析：    C       H      N

理论值(％)    71.40    10.49    2.60

实测值(％)    71.25    10.72    2.51

实施例9：制备十六酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯(B9)

合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和十六酸0.82g(3.19mmol)反应，得浅黄色固体(B9)0.69g，产率84.3％。按常法制成盐酸盐，mp120-122℃。¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.16(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，3.93-3.92(dd，1H，J＝3.3Hz，J’＝10.9Hz，CH)，3.78(s，3H，CH₃O)，2.92-2.13(tt，2H，J＝3.3Hz，J’＝10.9Hz，CH₂N)，2.25(t，2H，COCH₂)，2.13(s，6H，N(CH₃)₂)，1.60-0.86(m，39H，环己基，(CH₂)₁₃CH₃)。MS(FAB)m/z：516.5(M⁺)，260.2(M⁺-OCO(CH₂)₁₃CH₃)，58(CH₂N(CH₃)₂，基峰)。

元素分析：    C       H      N

理论值(％)    71.77    10.59    2.54

实测值(％)    71.87    10.78    2.42

实施例10：制备十八酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯(B10)

合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和十八酸0.91g(3.20mmol)反应，得黄色固体(B10)0.56g，产率64.9％。按常法制成盐酸盐，mp112-114℃。¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.16(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，3.94-3.93(dd，1H，J＝3.7Hz，J’＝11Hz，CH)，3.78(s，3H，CH₃O)，2.92-2.12(tt，2H，J＝3.7Hz，J’＝11Hz，CH₂N)，2.25(t，2H，COCH₂)，2.12(s，6H，N(CH₃)₂)，1.59-0.86(m，41H，环己基，(CH₂)₁₅CH₃)。MS(FAB)m/z：544.4(M⁺)，260.2(M⁺-OCO(CH₂)₁₅CH₃)，58(CH₂N(CH₃)₂，基峰)。

元素分析：    C       H      N

理论值(％)    72.11    10.68    2.47

实测值(％)    72.02    10.89    2.29

实施例11：制备2-甲基月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯(B11)

合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和2-甲基月桂酸0.94g(3.20mmol)反应，得黄色固体(B11)。按常法制成盐酸盐。¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.19(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，6.78(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，3.94-3.93(dd，1H，J＝3.7Hz，J’＝11Hz，CH)，3.73(s，3H，CH₃O)，2.92-2.12(tt，2H，J＝3.7Hz，J’＝11Hz，CH₂N)，2.21(1H，COCH)，2.12(s，6H，N(CH₃)₂)，1.59-0.86(m，34H，环己基，脂肪链)。MS(FAB)m/z：473.3(M⁺)。

实施例12：制备十八酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-乙酰氧基苯基)-乙基]环己酯(B12)

合成方法同B1。取1-[2-(二甲胺基)-1-(4-乙酰氧基苯基)-乙基]环己醇0.55g(1.59mmol)和十八酸0.91g(3.20mmol)反应，得黄色固体(B12)。按常法制成盐酸盐。¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.17(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，6.81(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，3.94-3.93(dd，1H，J＝3.7Hz，J’＝11Hz，CH)，2.92-2.12(tt，2H，J＝3.7Hz，J’＝11Hz，CH₂N)，2.38(s，3H，CH₃COO)，2.25(t，2H，COCH₂)，2.10(s，6H，N(CH₃)₂)，1.60-0.83(m，41H，环己基，(CH₂)₁₅CH₃)。MS(FAB)m/z：571.4(M⁺)。

实施例13：制备左旋辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯(C1)

取左旋文拉法辛0.04g(0.14mmol)和辛酸0.04g(0.28mmol)加至10ml茄形瓶中，以无水二氯甲烷1.5ml溶解后，于冰浴搅拌。加入N，N-二环己基碳酰亚胺0.06g(0.29mmol)和无水二氯甲烷0.5ml制成的溶液，逐渐生成白色沉淀，冰浴反应2小时后，加入N，N-二甲氨基吡啶0.01g作为催化剂，撤冰浴后，室温搅拌24小时，TLC(二氯甲烷∶甲醇8∶1)检测显示反应完全。过滤除去N，N-二环己基脲，以制备薄层分离，展开剂为二氯甲烷∶甲醇8∶1，刮取后以二氯甲烷∶甲醇8∶1洗脱，蒸干后得白色固体(C1)0.02g，产率34.5％。按常法制成盐酸盐，Rf＝0.36。消旋辛酸文拉法辛酯Rf＝0.37。[α]²⁵_D-8.51°(c1.14，95％EtOH)。

实施例14：制备右旋辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯(C2)

取右旋文拉法辛0.04g(0.14mmol)和辛酸0.04g(0.28mmol)加至10ml茄形瓶中，以无水二氯甲烷1.5ml溶解后，于冰浴搅拌。加入N，N-二环己基碳酰亚胺0.06g(0.29mmol)和无水二氯甲烷0.5ml制成的溶液，逐渐生成白色沉淀，冰浴反应2小时后，加入N，N-二甲氨基吡啶0.01g作为催化剂，撤冰浴后，室温搅拌24小时，TLC(二氯甲烷∶甲醇8∶1)检测显示反应完全。过滤除去N，N-二环己基脲，以制备薄层分离，展开剂为二氯甲烷∶甲醇8∶1，刮取后以二氯甲烷∶甲醇8∶1洗脱，蒸干后得白色固体(C2)0.02g，产率34.5％。按常法制成盐酸盐，Rf＝0.37。消旋辛酸文拉法辛酯Rf＝0.37。[α]²⁵_D+8.68°(c0.76，95％EtOH)。

实施例15：制备左旋十二酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯(C3)

合成方法同C1。取左旋文拉法辛0.04g(0.14mmol)和十二酸0.06g(0.30mmol)反应，得白色固体(C3)0.03g，产率45.3％。按常法制成盐酸盐，Rf＝0.45。[α]²⁵_D-8.33°(c0.84，95％EtOH)。

实施例16：制备右旋十二酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯(C4)

合成方法同C2。取右旋文拉法辛0.04g(0.14mmol)和十二酸0.06g(0.30mmol)反应，得白色固体(C4)0.03g，产率45.3％。按常法制成盐酸盐，Rf＝0.45。消旋十二酸文拉法辛酯Rf＝0.45。[α]²⁵_D+8.74°(c0.95，95％EtOH)。

实施例17：制备左旋十五酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯(C5)

合成方法同C1。取左旋文拉法辛0.04g(0.14mmol)和十五酸0.07g(0.29mmol)反应，得白色固体(C5)0.04g，产率52.3％。按常法制成盐酸盐，Rf＝0.64。消旋十五酸文拉法辛酯Rf＝0.62。[α]²⁵_D-7.94°(c0.63，95％EtOH)。

实施例18：制备右旋十五酸辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯(C6)

合成方法同C2。取右旋文拉法辛0.04g(0.14mmol)和十五酸0.07g(0.29mmol)反应，得白色固体(C6)0.04g，产率52.3％。按常法制成盐酸盐，Rf＝0.62。消旋十五酸文拉法辛酯Rf＝0.62。[α]²⁵_D+8.52°(c0.54，95％EtOH)。

实施例19：制备左旋十八酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯(C7)

合成方法同C1。取左旋文拉法辛0.04g(0.14mmol)和十八酸0.08g(0.28mmol)反应，得白色固体(C7)0.04g，产率51.0％。按常法制成盐酸盐，Rf＝0.40。消旋十八酸文拉法辛酯Rf＝0.40。[α]²⁵_D-8.71°(c0.31，95％EtOH)。

实施例20：制备右旋十八酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己酯(C8)

合成方法同C2。取右旋文拉法辛0.04g(0.14mmol)和十八酸0.08g(0.28mmol)反应，得白色固体(C8)0.04g，产率51.0％。按常法制成盐酸盐，Rf＝0.40。消旋十八酸文拉法辛酯Rf＝0.40。[α]²⁵_D+8.125°(c0.48，95％EtOH)。

实验例1：体外前药半衰期试验

健康人全血取自军事医学科学院附属医院血库，生理盐水购于北京双鹤药业有限公司。样品用量为5mg/10ml全血。在10ml具塞试管中，将化合物分别称取5mg各溶于1ml生理盐水，加入10ml全血，置于37℃恒温箱中孵育。分别于0，15分钟，30分钟，1h，2h，4h，8h，16h和32h各取1ml全血，以15000r/min离心2min，取200μl血浆，加入无水乙醇至1ml，以15000r/min离心2min，以一次性过滤器过滤后，进行高效液相色谱分析。高效液相色谱条件：仪器型号为HP 1100高效液相色谱仪；柱子为ZORBAX Eclipse VDB-C8，4.6×150mm，5μm；流动相为0.1M醋酸铵缓冲液(以5％NaOH水溶液调PH＝6)∶水∶乙腈＝5∶5∶90；流速1ml/min；检测波长229nm，参比波长：350nm。采用中国数学药理学会编制的3p87软件处理，根据Akaike’s信息判据(AIC)最小原则选择模型，并计算半衰期。

实验结果见表1所示，表明前体药物与全血孵育0-32小时，其半衰期均接近或超过10小时，长于文拉法辛；而B5，B8，B10，C5，C6，C7和C8生成文拉法辛的半衰期均大于20h。

表1 前药及其生成文拉法辛的半衰期(小时)

  前药代号  前药半衰期  生成的文拉法辛半衰期  B1  B5  B8  B10  C1  C2  C4  9.8  17.3  13.9  11.2  5.0  5.8  18.4  ND  26.1  21.9  22.8  ND  ND  ND  C5  C6  C7  C8  文拉法辛  16.4  15.2  10.8  13.3  4.9  21.4  20.5  27.1  28.8

ND代表未计算。

实验例2：小鼠毒性实验

按照本领域专业人员所熟知的常规毒性试验方法进行。动物选用18-22g健康小鼠，分组进行观察，每组10只。将受试药物的盐酸盐溶解于生理盐水中，配制成一定浓度的溶液。给药途径为口服灌胃。结果表明，与对照药文拉法辛相比，本发明化合物急性毒性无显著差异。