具有激酶抑制活性的异喹啉衍生物和包含异喹啉衍生物的药剂

摘要

本发明的目的是提供具有Rho激酶抑制活性和对于治疗通过Rho激酶调解的疾病有用的化合物。根据本发明的化合物是由下式(I)代表的那些或其可药用盐或溶剂化物：其中Q代表苯基，吡啶基，吡咯基，噻吩基或呋喃基；这些基团任选被一个或两个卤素或烷基，硝基或氨基取代；和p是2或3。

说明书

                     发明背景

发明领域

本发明涉及具有Rho激酶抑制活性的异喹啉衍生物，更特别涉及用于治疗通过Rho激酶调解的疾病的异喹啉衍生物。

背景技术

已经揭示，一收到来自各种细胞膜受体的信号Rho就被激活，并且激活的Rho通过ROCK/Rho激酶和进一步的肌动球蛋白系统，作为以下多种细胞现象的分子开关起作用：例如平滑肌收缩，细胞运动，细胞粘着，细胞特性的改变(形成肌动蛋白应力纤维)，细胞分裂的控制(胞质分裂亢进或基因转录激活)，血小板聚集，白细胞聚集，细胞增殖，致癌作用亢进和恶性肿瘤的扩散等。

平滑肌收缩密切涉及以下的病理学：高血压，心绞痛，血管痉挛，例如心血管收缩和脑血管收缩，哮喘，外周循环紊乱，先兆早产，青光眼，视野收缩，频尿，阳萎等。细胞运动在恶性肿瘤的扩散/转移，动脉硬化，视网膜病，免疫应答等中起重要作用。细胞粘着密切涉及恶性肿瘤的转移，炎症和自身免疫病。细胞形态的改变密切涉及大脑功能紊乱，骨质疏松，微生物原病等。细胞增殖密切涉及恶性肿瘤，动脉硬化等。因此，Rho密切涉及各种疾病。

ROCK或ROCK I(日本专利公开号135683/1997；和T.Ishizaki等，EMBO J.，15卷，第8期，1885-1893页(1996))和Rho激酶或ROCK II(日本专利公开号113187/1998；和T.Matsui等，EMBO J.，15卷，第9期，2208-2216页(1996))作为丝氨酸/苏氨酸激酶报道，该激酶通过Rho的活化激活并显示是同功酶(O.Nakagawa等，FEBSLett.，392卷，第2期，189-193页(1996))。

具有ROCK/Rho激酶抑制活性的化合物包括反-4-氨基(烷基)-1-吡啶基氨基甲酰基环己烷化合物(WO90/05723)，苯甲酰胺化合物(WO95/28387)，Y-27632(Uehata，M.，Ishizaki，T.等，Nature，389：990-994页(1997))，和作为脑血管收缩抑制剂可商购的fasudil氢氯化物(HA-1077，Asahi Kasei Kogyo K.K.)(Ono-Saito，N.，Niki，I.，Hadaka，H.：Pharmacol.Ther.，123-131页(1999))。WO 98/06433公开了ROCK/Rho激酶抑制剂。另外，WO 01/56988公开了具有激酶抑制活性的含氮化合物。

                      发明概述

本发明的一个目的是提供具有Rho激酶抑制活性并用于治疗由Rho激酶调解的疾病的化合物。

本发明的另一个目的是提供用于治疗由Rho激酶调解的疾病的药物组合物。

本发明人已经发现某些异喹啉衍生物具有非常优异的Rho激酶抑制活性(药理学试验实施例1和3)。本发明人进一步确认异喹啉衍生物对于治疗由Rho激酶调解的疾病是非常有效的(药理学试验实施例2，4和5)。

因此，根据本发明，提供了由式(I)代表的化合物或其可药用盐或溶剂化物：

其中Q代表选自苯基，吡啶基，吡咯基，噻吩基和呋喃基的环状基团；在环状基团上的一个或两个氢原子任选被选自卤原子，C_1-4烷基，硝基和氨基的取代基取代；p是2或3。

根据本发明的另一方面，提供了包含根据本发明作为活性组分的化合物的药物组合物。

                      发明详述

化合物

这里使用的术语“烷基”意指直链或支链烷基基团。C_1-4烷基的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。

术语“卤原子”意指氟，氯，溴或碘原子。

Q优选代表选自以下的环状基团：苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，2，6-二氟苯基，2，6-二氯苯基，4-甲基苯基，4-异丙基苯基，2-硝基苯基，3-硝基苯基，4-硝基苯基，4-氯-2-硝基苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-氨基苯基，3-氨基苯基，4-氨基苯基，2-氨基-4-氯苯基，1H-2-吡咯基，1H-3-吡咯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基和3-呋喃基。特别优选的是3-硝基苯基和3-氨基苯基。

优选的由式(I)代表的化合物的例子包括其中Q代表3-硝基苯基或3-氨基苯基并且p是2的化合物。

更优选的由式(I)代表的化合物的例子包括以下化合物：

(1)N5-[1-(2-氯苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺；

(2)N5-[1-(3-氯苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺；

(3)N5-[1-(4-氯苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺；

(4)N5-[1-(4-氟苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺；

(5)N5-[1-(2，6-二氟苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺；

(6)N5-[1-(2，6-二氯苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺；

(7)N-(5-异喹啉基)-N-[1-(4-甲基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]胺；

(8)N5-[1-(4-异丙基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺；

(9)N-(5-异喹啉基)-N-[1-(2-硝基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]胺；

(10)N-(5-异喹啉基)-N-[1-(3-硝基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]胺；

(11)N-(5-异喹啉基)-N-[1-(4-硝基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]胺；

(12)N5-[1-(4-氯-2-硝基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺；

(13)N-(5-异喹啉基)-N-[1-(2-吡啶基甲基)四氢-1H-3-吡咯基]胺；

(14)N-(5-异喹啉基)-N-[1-(3-吡啶基甲基)四氢-1H-3-吡咯基]胺；

(15)N-(5-异喹啉基)-N-[1-(4-吡啶基甲基)四氢-1H-3-吡咯基]胺；

(16)N5-[1-(2-氨基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺；

(17)N5-[1-(3-氨基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺；

(18)N5-[1-(4-氨基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺；

(19)N5-[1-(2-氨基-4-氯苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺；

(20)N5-[1-(2-氯苄基)-3-哌啶基]-5-异喹啉基胺；

(21)N5-[1-(3-氯苄基)-3-哌啶基]-5-异喹啉基胺；

(22)N5-[1-(4-氯苄基)-3-哌啶基]-5-异喹啉基胺；

(23)N-(1-苄基-3-哌啶基)-5-异喹啉基胺；

(24)N5-[1-(2，6-二氟苄基)-3-哌啶基]-5-异喹啉基胺；

(25)N5-[1-(2，6-二氯苄基)-3-哌啶基]-5-异喹啉基胺；

(26)N-(5-异喹啉基)-N-[1-(4-甲基苄基)-3-哌啶基]胺；

(27)N-(5-异喹啉基)-N-[1-(4-异丙基苄基)-3-哌啶基]胺；

(28)N-(5-异喹啉基)-N-[1-(2-硝基苄基)-3-哌啶基]胺；

(29)N-(5-异喹啉基)-N-[1-(3-硝基苄基)-3-哌啶基]胺；

(30)N-(5-异喹啉基)-N-[1-(4-硝基苄基)-3-哌啶基]胺；

(31)N5-[1-(4-氯-2-硝基苄基)-3-哌啶基]-5-异喹啉基胺；

(32)N-(5-异喹啉基)-N-[1-(2-吡啶基甲基)-3-哌啶基]胺；

(33)N-(5-异喹啉基)-N-[1-(3-吡啶基甲基)-3-哌啶基]胺；

(34)N-(5-异喹啉基)-N-[1-(4-吡啶基甲基)-3-哌啶基]胺；

(35)N5-[1-(2-氨基苄基)-3-哌啶基]-5-异喹啉基胺；

(36)N5-[1-(3-氨基苄基)-3-哌啶基]-5-异喹啉基胺；

(37)N5-[1-(4-氨基苄基)-3-哌啶基]-5-异喹啉基胺；

(38)N5-[1-(2-氨基-4-氯苄基)-3-哌啶基]-5-异喹啉基胺；

(39)N-(5-异喹啉基)-N-[1-(1H-2-吡咯基甲基)-3-哌啶基]胺；

(40)N-(5-异喹啉基)-N-[1-(1H-3-吡咯基甲基)-3-哌啶基]胺；

(41)N-(5-异喹啉基)-N-[1-(2-噻吩基甲基)-3-哌啶基]胺；

(42)N-(5-异喹啉基)-N-[1-(3-噻吩基甲基)-3-哌啶基]胺；

(43)N-[1-(2-呋喃基甲基)-3-哌啶基]-N-(5-异喹啉基)胺；

(44)N-[1-(3-呋喃基甲基)-3-哌啶基]-N-(5-异喹啉基)胺；

(45)(3S)-N5-[1-(3-氨基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉胺；和

(46)(3R)-N5-[1-(3-氨基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉胺。

在由式(I)代表的化合物中特别优选的化合物的例子包括(3S)-N5-[1-(3-氨基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉胺和(3R)-N5-[1-(3-氨基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉胺和其混合物。

由式(I)代表的化合物的可药用盐包括酸加成盐。酸加成盐包括：与无机酸，例如盐酸，硫酸，磷酸，氢溴酸和硝酸的盐；与有机酸，例如马来酸，富马酸，苹果酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，柠檬酸，醋酸，乳酸，甲磺酸，对甲苯磺酸和水杨酸的盐；和与氨基酸例如赖氨酸的盐。这些酸加成盐可以通过常规方法，例如通过与碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾反应转化成相应的游离碱。另外，化合物可以生成季铵盐或与金属，例如钠，钾，钙，镁或铝的盐。

由式(I)代表的化合物的可药用溶剂化物包括水合物。

在由式(I)代表的化合物中，可以存在旋光异构体，其外消旋形式，及顺式和反式异构体，并且根据本发明的化合物包括所有的这些异构体。这些异构体可以根据常规方法分离，或对于各个异构体可以通过使用各种材料制备。

化合物的制备

根据本发明的化合物可以根据下图制备。

方案1

其中Pr代表保护基团；Q和p如式(I)中所定义。

其中Q代表苯基的化合物可以通过用合适的官能团，例如叔丁氧羰基保护(R)-(-)-3-吡咯烷醇，其中p＝1，或3-羟基哌啶，其中p＝2，中的仲胺产生，之后在室温下在DMSO中用三氧化硫/三甲基胺络合物氧化受保护的化合物，在无水硫酸钠存在下在乙酸中氧化的化合物与5-氨基异喹啉缩合，用三乙酸氢化钠还原缩合物以产生中间体，例如用三氟乙酸去保护中间体，之后在碱如碳酸钾存在下使去保护化合物与烷基氯化物Q-CH₂-Cl反应。

方案2

其中Pr代表保护基团；Q和p如式(I)中所定义。

其中Q代表吡咯基，噻吩基或呋喃基的化合物可以通过用合适的官能团，例如叔丁氧羰基保护(R)-(-)-3-吡咯烷醇，其中p＝1，或3-羟基哌啶，其中p＝2，中的仲胺产生，之后在室温下在DMSO中用三氧化硫/三甲基胺络合物氧化受保护的化合物，在无水硫酸钠存在下在乙酸中氧化的化合物与5-氨基异喹啉缩合，用三乙酸氢化钠还原缩合物以产生中间体，例如用三氟乙酸去保护中间体，之后使用N-[3-(二乙基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑用羧酸Q-COOH缩合去保护化合物，随后用硼烷/四氢呋喃络合物还原缩合物。

方案3

其中Pr代表保护基团；L代表离去基团；Q和p如式(I)中所定义。

这些化合物可以通过以下方法制备：在碱，例如碳酸钾存在下3-氨基吡啶，其中p＝1，或3-羟基哌啶，其中p＝2，的仲胺与烷基氯化物Q-CH₂-Cl反应，其中伯胺已经通过合适的保护基团，例如(3R)-(+)-3-(叔丁氧氨基)吡啶)保护，例如用三氟乙酸去保护反应产物，之后在80℃下在碳酸铯存在下在甲苯中将催化量的乙酸钯和BINAP加入到去保护化合物和具有离去基团X(例如，当X代表三氟甲基磺酸酯时，该异喹啉可以通过5-羟基异喹啉与三氟甲烷磺酸酸酐反应产生)的异喹啉中。

根据本发明的化合物也可以通过在WO 01/56988中描述的方法制备。

化合物/药物组合物的应用

根据本发明的化合物具有Rho激酶抑制活性(参见药理学试验实施例1和3)。因此由式(I)代表的化合物可以用于治疗通过Rho激酶调解的疾病。通过Rho激酶调解的疾病包括高血压，哮喘包括支气管哮喘，心绞痛，脑血管收缩，外周循环紊乱，先兆早产，青光眼，视野收缩，频尿，恶性肿瘤，恶性肿瘤的扩散/转移，动脉硬化，视网膜病，免疫应答，炎症，自身免疫病，大脑功能紊乱，骨质疏松，微生物原病，慢性肾衰竭，慢性肾炎，糖尿病肾病，IgA肾病，血栓症相关疾病，风湿症，阳痿和纤维症。

根据本发明，提供了用于治疗由Rho激酶调解的疾病的方法，包括给包括人的哺乳动物服用有效治疗剂量的根据本发明的化合物和可药用载体的步骤。

另外，根据本发明也提供了根据本发明的化合物的在用于治疗由Rho激酶调解的疾病的药剂生产中的应用。

<高血压，哮喘等>

已经揭示，一收到来自各种细胞膜受体的信号Rho就被激活并且激活的Rho通过ROCK/Rho激酶和进一步的肌动球蛋白系统在平滑肌收缩中起作用(K.Kimura等，Science，273卷，5272期，245-248页(1996)；和Kureishi等，J.Biol.Chem.，272卷，19期，12257-60页(1997))。平滑肌收缩密切涉及以下的病理学：高血压，心绞痛，脑血管收缩，哮喘，外周循环紊乱，先兆早产，青光眼，视野收缩，阳萎，频尿等(例如高血压：AP.Samlyo等，Rev.Physiol.Biochem.Pharmacol.，134卷，209-34页(1999)，心绞痛：Shimokawa等，Cardiovasc.Res.，43卷，4期，1029-39页(1999)；和Satoh，H.，和Kawahara，K：Jpn.J.Pharmacol.，79(增刊)：211页，1999，脑血管收缩：Motohiko Sato和Kohzo Kaibuchi：日本神经外科协会(Japan Neurosurgical Society)第57届年会摘要：153，1998；N.Ono等，Pharmacol.Ther.，82卷，2-3期，123-31页(1991)；和Shimokawa等，Cardiovasc.Res.，43卷，4期，1029-39页(1999)，阳萎：Andersson，K.E.和Stief，C.G.和World J.Vrol.15，14-20(1997))。

对于高血压，ROCK/Rho激酶抑制剂在自发高血压鼠(SHR)，二肾高血压鼠和盐水脱氧皮质甾酮乙酸酯鼠(DOCA鼠)中具有降压活性(Uehata，M.，Ishizaki，T.等，Nature，389：990-994，1997)。

对于哮喘，ROCK/Rho激酶抑制剂在切除支气管或支气管哮喘模型动物(WO 93/05021和WO 95/28387)中具有支气管舒张活性和抗哮喘活性。另外，Rho激酶抑制剂以取决于剂量的方式抑制了在支气管哮喘模型中通过吸入乙酰胆碱引起的支气管抗性的增加，并且在体外以取决于浓度的方式抑制了通过在人的外周血的嗜酸性白细胞中的PAF引起的趋向性(Kunihiko litsuka：Arerugi(过敏)，47：943，1998，Kunihiko litsuka和Alihirp Yoshii：Journal of The JapaneseRespiratory Society，37：1996，1999)。另外，Rho激酶也涉及白细胞的转移。

对于青光眼，已知ROCK/Rho激酶抑制剂涉及兔和牛的小粱网，其通过兔和人的氨甲酰胆碱和睫状肌的收缩诱发(M.Honjo等，Investigative Ophthalmology and Visual Science，2001，42：137-144，和T.Hukigami等，Biochem Biophys Res Commun.2001年10月26号；288(2)：296-300)以降低兔的眼紧张(WO 00/09162和M.Waki等，Current Eye Research 2001，22卷，6期，470-474页)。

对于阳痿，ROCK/Rho激酶抑制剂具有体外鼠阴茎海绵体放松活性和具有体外鼠阴茎海绵体压力增加活性(Kanchan Chitaley等，NatureMedicine，7卷，1期，119-122(2001))。

根据本发明的化合物事实上具有白细胞转移抑制活性和降血压活性(参见药理学试验实施例2和5)。

因此，根据本发明的化合物可以用于治疗高血压，哮喘包括支气管哮喘，心绞痛，脑血管收缩，外周循环紊乱，先兆早产，青光眼，视野收缩，阳萎，频尿和其它疾病。

<恶性肿瘤，恶性肿瘤的转移等>

一收到来自各种细胞膜受体的信号Rho就被激活，并且激活的Rho通过ROCK/Rho激酶和进一步的肌动球蛋白系统，作为以下多种细胞现象的分子开关起作用：例如细胞运动，细胞粘着，细胞质的改变(形成肌动蛋白应力纤维)，细胞分裂的控制(胞质分裂亢进或基因转录激活)，致癌作用亢进和恶性肿瘤的扩散等(P.Keely等，Trends CellBiol.8卷，3期，101-6页(1998)；和K.Itoh等，Nat.Med.，5卷，2期，221-5页(1999))。

细胞运动在恶性肿瘤的扩散/转移，动脉硬化，视网膜病，免疫应答等中起重要作用。细胞粘着密切涉及恶性肿瘤的转移，炎症和自身免疫病。细胞骨架变化密切涉及大脑功能紊乱，骨质疏松，微生物原病等。细胞增殖密切涉及恶性肿瘤，动脉硬化等(试验药物，17卷，7期(1999))。

特别地，对于细胞转移成恶性状态和恶性肿瘤的转移/扩散，Rho涉及细胞形态的控制，并且另外涉及细胞增殖，特别是涉及从合成前期(G1阶段)到合成期(S阶段)的细胞循环的进展(Yamamoto，M.，Marui，N.，Oncogene，8：1449-1455，1993)。另外，已经发现致癌基因，例如Dbl是Rho族(Rho family)的GDP-GTP交换因子(Hart，M.J.，Eva，A.，Nature，354：311-314，1991)。另外，已经发现Rac和Rho位于Ras信息传递的激活下游(Ridley，A.J.和Hall.，A.：Cell，70：401-410，1992)。另外，据报道Rac和Rho位于Ras的下游，并涉及通过Ras的癌细胞到恶性状态的转变。(Qui，R.G.，Chen，J.，等：Nature，374：457-459，1995.，Qui，R.G.，Chen，J.，等：Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92：11781-11785，1995，和Khosravi-Far，R.，Solski，P.A.：Mol.Cell.Biol.，15：6443-6453，1995)。进一步地，已经证明通过ROCK/Rho激酶抑制剂(Y-27632)从Rho到ROCK的途径涉及癌细胞到恶性状态的转变(Sahai，E.，Ishizaki，T.：Curr.Biol.，9：136-145，1999)。

另外，据报道在各种细胞系统中，例如白细胞，在恶性肿瘤扩散中的细胞运动通过肌动球蛋白系统调节，当控制肌动球蛋白系统和Rho族蛋白的运动装置和胞内信号传递系统调节细胞骨架蛋白和控制各种细胞功能，例如细胞的形态改变，粘着，运动，分裂，传递调节等时(K.Itoh等，Nat.Med.，5卷，2期，221-5(1999)；P.Keely等，Trends Cell Biol.8卷，3期，101-6页(1998))。

另据报道Rho的ROCK下游通过肌动球蛋白系统的激活控制扩散运动(Yashioka，K.，Matsumura，F.：J.Biol.Chem.，273：5146-5154，1998)。已经证明通过ROCK/Rho激酶抑制剂(Y-27632)控制从Rho到ROCK的途径抑制了扩散运动(Itoh，K.，Yashioka，K.：NatureMed.，5：221-225，1999)。

因此，根据本发明的化合物可以用于治疗恶性肿瘤，恶性肿瘤的扩散/转移，动脉硬化，视网膜病，免疫应答，炎症，自身免疫病，大脑功能紊乱，骨质疏松和微生物原病。

<肾病>

在Rho GDI昏迷小鼠中发现肾紊乱(Oncogene，1999；18(39)：5373-80)。

另外，如上所述，一收到来自各种细胞膜受体的信号Rho就被激活，并且激活的Rho涉及通过ROCK/Rho激酶和肌动球蛋白系统的细胞粘着或白细胞的转移。细胞粘着和白细胞的转移涉及炎症，特别是肾炎(Osamu Fujimoto和Kohzo Kaibuchi，Journal of The JapaneseSociety of Internal Medicine，1999，88(1)；148-54)。

另外，Rho涉及通过HGF，氧化的LDL，血小板，或Na-H交换的肾炎(Mol.Cell.Biol.1995；15(2)：1110-22；J.Biol.Chem.1999；274(43)：30361-4；J.Biol.Chem.1999；274(40)：28293-300；和EMBO J.，1998；17(16)：4712-22)。

根据本发明的化合物实际上具有蛋白尿改善活性(参见药理学试验实施例4)。

因此，根据本发明的化合物可以用于治疗慢性肾衰竭，慢性肾炎，糖尿病肾病和IgA肾病。

<炎症，血栓症相关疾病等>

已知一收到来自各种细胞膜受体的信号Rho就被激活，并且激活的Rho作为细胞现象，例如血小板聚集，白细胞聚集，和白细胞转移的分子开关通过Rho激酶和进一步的肌动球蛋白系统起作用(K.Naka等，Blood，90卷，10期，3736-42页(1997))。血小板聚集，白细胞聚集和白细胞转移密切涉及血栓，炎症，纤维症等。

根据本发明的化合物实际上具有白细胞转移抑制活性(参见药理学试验实施例2)。

因此，根据本发明的化合物可以用于治疗炎症，哮喘，与血栓有关的疾病，例如心梗塞，脑梗塞，动脉硬化管腔闭合，血栓梗阻，和全身性血管凝固综合症，风湿症，和纤维症。

包含作为活性成分的本发明化合物的药物组合物可以给人和人以外的动物口服或通过给药途径，例如静脉内给药，肌内给药，皮下给药，直肠给药，或经皮肤给药肠胃外服用。因此，包含作为活性成分的根据本发明的化合物的药物组合物可以配制成根据给药途径的合适剂形。

具体地，口服制剂包括片剂，胶囊，粉剂，粒剂，糖浆，丸剂和锭剂，肠胃外制剂包括注射，例如溶液和悬浮液，吸入剂，栓剂，经皮吸收制剂，例如胶布，软膏，滴眼液，和眼药膏。

这些各种各样的制剂可以通过常规方法，例如与通常使用的组分，例如赋形剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂，着色剂，稀释剂，矫正剂，食用香料，乳化剂，和溶剂化物一起制备。

赋形剂包括例如乳糖，葡萄糖，玉米淀粉，山梨糖醇，和晶态纤维素。崩解剂包括例如淀粉，藻酸钠，明胶粉，碳酸钙，柠檬酸钙和糊精。粘合剂包括例如二甲基纤维素，聚乙烯基醇，聚乙烯基醚，甲基纤维素，乙基纤维素，阿拉伯树胶，明胶，羟丙基纤维素，和聚乙烯基吡咯烷酮。润滑剂包括例如滑石，硬脂酸镁，聚乙二醇，和氢化植物油。

在固体制剂的配置中，使用添加剂，例如蔗糖，乳糖，纤维素糖，D-甘露糖醇，麦芽糖醇，葡聚糖，淀粉，琼脂，藻酸盐，甲壳质，脱乙酰几丁质，果胶，黄嗜胶，阿拉伯树胶，明胶，骨胶原，酪蛋白，清蛋白，磷酸钙，山梨糖醇，甘氨酸，羧甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甘油，聚乙二醇，碳酸氢钠，硬脂酸镁和滑石。另外，如需要，片剂可以是其上提供常规涂层的那些，例如糖涂覆的片剂，包囊涂覆的片剂，膜涂覆的片剂，或两层片剂，和多层片剂。

在半固体制剂的配置中，可以使用动物脂肪和油，例如橄榄油，玉米油，和蓖麻油，矿物脂肪和油，例如矿脂，白矿脂，和硬石蜡，蜡，例如霍霍巴油，巴西棕榈蜡，和蜂蜡，和部分合成或全部合成的甘油脂肪酸酯，例如月桂酸，肉豆蔻酸，和棕榈酸等。其可以商购的产品的例子包括Dynamid Nobel生产的Witepsol和Nippon Oils &Fats Co.，Ltd生产的Pharmasol。

在溶液的配置中，可以使用添加剂，例如氯化钠，葡萄糖，山梨糖醇，甘油，橄榄油，丙二醇，和乙醇。在注射剂的配置中，可以使用无菌水溶液，例如生理盐水，等渗溶液，油性溶液，例如芝麻油和豆油。如需要，可以与上述溶液一起使用合适的悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，非离子表面活性剂，溶剂化物，例如苯甲酸苄酯，苯甲醇等。

在滴眼液的配置中，可以使用含水液体制剂或水溶液，并特别是注射用的无菌水溶液。各种添加剂，例如缓冲剂，优选例如减轻刺激的硼酸盐缓冲剂，乙酸盐缓冲剂，和碳酸盐缓冲剂，等渗压剂(isotonicity)，溶剂化物，防腐剂，增稠剂，螯合剂，pH调节剂(通常，pH优选调整到大约2-8.5)，和芳族化合物，可以适当地添加到滴眼液的液体制剂中。

在药物组合物中根据本发明的化合物的含量可以根据剂形变化。然而，含量通常是基于全部组合物的大约0.1-100重量％，优选大约1-50重量％。

剂量可以考虑特别的条件，例如年龄，重量，性别，疾病类型，和病人的严重程度适当决定，并且制剂可以以例如大约1-500mg的量服用。该剂量可以以每日一次或每日几次的分割剂量服用。

                        实施例

本发明进一步通过下面的实施例解释，这些实施例不拟限制本发明。

中间体1：3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯

(R)-吡咯烷醇(东京化学工业有限公司(Tokyo ChemicalIndustry Co.，Ltd)，12.4g，100mmol)溶解于100ml 3N氢氧化钠的水溶液中。在0℃下向其中滴加二碳酸二叔丁基酯(东京化学工业有限公司，25.0g，120mmol)在四氢呋喃中的溶液(50ml)。用pH试纸测定混合物的pH并发现是11。之后混合物在室温下搅拌2小时之后浓缩以除去大部分四氢呋喃。含水层用乙酸乙酯萃取三次。通过硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩以产生粗产品。

粗产品和三乙基胺(20ml)溶解于无水二甲基亚砜(100ml)中，并且在室温下向其中一点一点添加研成粉的三氧化硫/三乙基胺络合物(Aldrich，28.0g，200mmol)。混合物在室温下搅拌18小时。之后向反应溶液中添加水(200ml)以停止反应。含水层用乙酸乙酯萃取三次。通过硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩得到粗产品。

粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱，接着用氯仿洗脱仅仅产生中间体(11.25g)。

中间体(3.70g，20mmol)和5-氨基异喹啉(Aldrich，2.48g，17mmol)溶解于100ml乙酸中。向其中添加硫酸钠(14.2g，100mmol)，并且混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物被冷却到0℃，向其中一点一点添加三乙酸氢化钠(Aldrich，4.44g，20mmol)，并且混合物在室温下搅拌18小时。反应溶液在减压下浓缩以除去大部分乙酸。之后通过添加饱和的碳酸氢钠溶液调整反应混合物的pH＝8并通过Celite过滤，滤液分离成有机层和含水层。含水层用乙酸乙酯萃取三次。通过硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩以产生粗产品。

在二氯甲烷中的粗产品被装入硅胶柱并用己烷洗脱。首先仅用己烷，随后用己烷/氯仿(1∶1)，最后仅用氯仿进行洗脱，收集到具有Rf＝0.6的UV吸收的馏分以产生标题化合物(3.70g，12mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.46(s，9H)，1.75-1.94(m，1H)，2.02-2.10(m，1H)，3.35-3.55(m，31H)，3.75-3.86(m，1H)，4.17-4.24(m，1H)，4.705-4.90(m，1H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(t，J＝7.9Hz，1H)，7.80-7.90(m，1H)，8.42(d，J＝6.4Hz，1H)，9.20(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z：314(M⁺+1)

中间体2：3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯

(R)-吡咯烷醇(东京化学工业有限公司，12.4g，100mmol)溶解于100ml 3N氢氧化钠的水溶液中。在0℃下向其中滴加二碳酸二叔丁基酯(东京化学工业有限公司，25.0g，120mmol)在四氢呋喃中的溶液(50ml)。用pH试纸确定混合物的pH是11。混合物在室温下搅拌2小时之后浓缩以除去大部分四氢呋喃。含水层用乙酸乙酯萃取三次。通过硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩以产生粗产品。

粗产品和三乙基胺(20ml)溶解于无水二甲基亚砜(100ml)中。在室温下向其中一点一点添加研成细粉的三氧化硫/三乙基胺络合物(Aldrich，28.0g，200mmol)。混合物在室温下搅拌18小时。之后添加200ml水以停止反应。含水层用乙酸乙酯萃取三次。通过硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩以产生粗产品。

粗产品通过用氯仿洗脱的硅胶柱纯化。用氯仿进行洗脱，以产生中间体(15.6g)。

中间体(3.70g，20mmol)和5-氨基异喹啉(Aldrich，2.48g，17mmol)溶解于100ml乙酸中。向其中添加硫酸钠(14.2g，100mmol)，并且混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物被冷却到0℃。向其中一点一点添加三乙酸氢化钠(Aldrich，4.44g，20mmol)，并且混合物在室温下搅拌18小时。反应溶液在减压下浓缩以除去大部分乙酸。之后通过添加饱和的碳酸氢钠溶液调整反应混合物的pH＝8并通过Celite过滤，滤液分离成有机层和含水层。含水层用乙酸乙酯萃取三次。通过硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩以产生粗产品。

溶解于二氯甲烷的粗产品通过硅胶柱纯化并用己烷洗脱。首先仅仅用己烷，之后用己烷/氯仿(1∶1)，最后仅仅用氯仿进行洗脱，收集到具有Rf＝0.6的UV吸收的馏分以产生标题化合物(3.70g，12mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.44(s，9H)，1.48-1.68(m，1H)，1.73-1.83(m，2H)，1.90-2.10(m，1H)，3.10-3.32(m，2H)，3.52-3.65(m，2H)，3.92-3.98(m，1H)，6.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.45(t，J＝7.9Hz，1H)，7.54(d，J＝5.8Hz，1H)，8.42(d，J＝5.8Hz，1H)，9.13(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z：328(M⁺+1)

实施例1：N5-[1-(2氯苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体1)(62mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司(Wako Kagaku Industry，Co.)，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加2-氯苄基氯(40mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集到具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(28mg，0.083mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.98-2.10(m，1H)，2.40-2.52(m，1H)，2.70-2.90(m，1H)，3.00-3.86(m，3H)，4.00-4.15(m，2H)，4.25-4.35(m，1H)，6.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.28(m，3H)，7.32-7.38(m，2H)，7.63-7.83(m，2H)，8.44(d，J＝5.8Hz，1H)，9.07(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：339(M⁺+1)

实施例2：N5-[1-(3-氯苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体1)(62mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加3-氯苄基氯(40mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集到具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(14mg，0.042mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：2.00-2.10(m，1H)，2.45-2.55(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，3.00-3.45(m，3H)，3.80-3.90(m，2H)，4.25-4.36(m，1H)，6.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28-7.34(m，3H)，7.37-7.43(m，3H)，7.75-7.85(m，1H)，8.48(d，J＝6.1Hz，1H)，9.12(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：339(M⁺+1)

实施例3：N5-[1-(4-氯苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体1)(62mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加4-氯苄基氯(40mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向反应溶液中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集到具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(11mg，0.03mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：2.00-2.10(m，1H)，2.45-2.55(m，1H)，2.60-2.90(m，1H)，3.00-3.40(m，3H)，3.85-4.00(m，2H)，4.28-4.50(m，1H)，6.62(d，J＝7.3Hz，1H)，7.28-7.44(m，5H)，7.80-8.00(m，1H)，8.48(d，J＝6.1Hz，1H)，9.12(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：339(M⁺+1)

实施例4：N5-[1-(4-氟苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体1)(62mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向溶液中滴加4-氟苄基氯(39mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集到具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(17mg，0.053mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.80-2.10(m，1H)，2.40-2.53(m，1H)，2.57-2.75(m，1H)，2.90-3.25(m，3H)，3.75-3.88(m，2H)，4.21-4.31(m，1H)，6.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.03(t，J＝8.5Hz，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35-7.43(m，3H)，7.65-7.78(m，1H)，8.47(d，J＝6.1Hz，1H)，9.12(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：332(M⁺+1)

实施例5：N5-[1-(2，6-二氟苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体1)(62mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于丙烯腈中。在室温下向溶液中滴加2，6-氟苄基氯(40mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集到具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(34mg，0.10mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.78-1.90(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，2.52-2.65(m，1H)，2.88-3.00(m，3H)，3.90(s，2H)，4.11-4.20(m，1H)，4.75-4.85(m，1H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85-6.95(m，3H)，7.29(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，7.58(d，J＝6.1Hz，1H)，8.44(d，J＝6.1Hz，1H)，9.13(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：340(M⁺+1)

实施例6：N5-[1-(2，6-二氯苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体1)(62mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加2，6-二氯苄基氯(49mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集到具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(22mg，0.059mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.83-1.95(m，1H)，2.33-2.43(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，2.95-3.15(m，3H)，4.09(s，2H)，4.13-4.24(m，1H)，4.90-5.05(m，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.8Hz，8.3Hz，1H)，7.28(t，J＝8.3Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，7.61(d，J＝5.9Hz，1H)，8.45(d，J＝6.1Hz，1H)，9.11(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：373(M⁺+1)

实施例7：N-(5-异喹啉基)-N-[1-(4-甲基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体1)(62mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加4-甲基苄基氯(40mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集到具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(16mg，0.050mmol)。

质谱值(ESI-MS，m/z)：318(M⁺+1)

实施例8：N5-[1-(4-异丙基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体1)(62mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加4-异丙基苄基氯(42mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集到具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(14mg，0.041mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.22(d，J＝6.9Hz，6H)，1.85-1.99(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，2.60-2.75(m，1H)，2.83-3.05(m，3H)，3.81(s，2H)，4.20-4.30(m，1H)，6.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28-7.33(m，3H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28-7.33(m，3H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.70-7.80(m，1H)，8.47(d，J＝6.1Hz，1H)，9.13(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：346(M⁺+1)

实施例9：N-(5-异喹啉基)-N-[1-(2-硝基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体1)(62mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加2-硝基苄基氯(43mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集到具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(27mg，0.076mmol)。

质谱值(ESI-MS，m/z)：349(M⁺+1)

实施例10：N-(5-异喹啉基)-N-[1-(3-硝基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体1)(62mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加3-硝基苄基氯(43mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集到具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(27mg，0.076mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.78-1.90(m，1H)，2.40-2.57(m，2H)，2.72-2.79(m，1H)，2.85-2.96(m，2H)，3.77(s，2H)，4.14-4.24(m，1H)，4.55-4.67(m，1H)，6.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝6.1Hz，1H)，7.69(d，J＝6.7Hz，1H)，8.11(d，J＝7.3Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.47(d，J＝6.1Hz，1H)，9.14(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：349(M⁺+1)

实施例11：N-(5-异喹啉基)-N-[1-(4-硝基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体1)(62mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加4-硝基苄基氯(43mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集到具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(20mg，0.057mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.86-1.94(m，1H)，2.43-2.54(m，1H)，2.84-3.06(m，3H)，3.85(s，2H)，4.20-4.28(m，1H)，4.76-4.90(m，1H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(d，J＝5.8Hz，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，2H)，8.46(d，J＝5.8Hz，1H)，9.13(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：349(M⁺+1)

实施例12：N5-[1-(4-氯-2-硝基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体1)(62mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加4-氯-2-硝基苄基氯(52mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集到具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(37mg，0.106mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.80-1.92(m，1H)，2.30-2.55(m，2H)，2.70-2.90(m，3H)，3.99(s，2H)，4.35-4.43(m，1H)，4.68-4.78(m，1H)，6.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.2Hz，8.3Hz，1H)，7.55-7.69(m，1H)，7.68(d，J＝6.1Hz，1H)，7.80(d，J＝2.5Hz，1H)，8.49(d，J＝6.1Hz，1H)，9.13(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：383(M⁺+1)

实施例13：N-(5-异喹啉基)-N-[1-(2-吡啶基甲基)四氢-1H-3-吡咯基]胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体1)(62mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加2-氯甲基吡啶(41mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集到具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(10mg，0.033mmol)。

质谱值(ESI-MS，m/z)：305(M⁺+1)

实施例14：N-(5-异喹啉基)-N-[1-(3-吡啶基甲基)四氢-1H-3-吡咯基]胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体1)(62mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加3-氯甲基吡啶(41mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集到具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(11mg，0.033mmol)。

质谱值(ESI-MS，m/z)：305(M⁺+1)

实施例15：N-(5-异喹啉基)-N-[1-(4-吡啶基甲基)四氢-1H-3-吡咯基]胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体1)(62mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加4-氯甲基吡啶(41mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集到具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(11mg，0.033mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.90-2.00(m，1H)，2.40-2.67(m，2H)，2.88-3.25(m，3H)，3.77(s，2H)，4.20-4.30(m，1H)，4.82-4.98(m，1H)，6.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.28-7.35(m，4H)，7.42(t，J＝7.9Hz，1H)，7.65(s，1H)，8.48(d，J＝5.9Hz，1H)，8.54-8.60(m，1H)，9.13(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：305(M⁺+1)

实施例16：N5-[1-(2-氨基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体1)(62mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加2-硝基苄基氯(43mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱以收集作为中间体具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分。

在80℃下中间体溶解于3ml 1N盐酸中。向其中一点一点添加二氯化锡水合物(Kanto化学有限公司(Kanto Chemical Co.，Inc.)，113mg，0.50mmol)，并且混合物在80℃下搅拌3小时。反应混合物冷却到0℃，并向其中滴加30％氨溶液(1ml)。添加乙酸乙酯，并通过Celite过滤混合物。滤液分离成有机层和含水层，含水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩以产生粗产品。粗产品通过氧化铝(alumina oxide 90 neutral)上的色谱柱使用氯仿/甲醇(10∶1)洗脱进一步纯化以产生标题化合物(20mg，0.063mmol)。

质谱值(ESI-MS，m/z)：319(M⁺+1)

实施例17：N5-[1-(3-氨基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体1)(62mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加3-硝基苄基氯(43mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生中间体。

在80℃下中间体溶解于3ml 1N盐酸中。向其中一点一点添加二氯化锡水合物(Kanto化学有限公司，113mg，0.50mmol)，并且混合物在80℃下搅拌3小时。反应混合物冷却到0℃，并向其中滴加30％氨溶液(1ml)。添加乙酸乙酯，并通过Celite过滤混合物。滤液分离成有机层和含水层，含水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩以产生粗产品。粗产品通过氧化铝(aluminaoxide 90 neutral)上的色谱柱使用氯仿/甲醇(10∶1)洗脱进一步纯化以产生标题化合物(17mg，0.053mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.80-1.94(m，1H)，2.38-2.48(m，1H)，2.52-2.62(m，1H)，2.75-2.86(m，1H)，2.87-3.02(m，1H)，3.64(s，2H)，4.14-4.24(m，1H)，4.75-4.90(m，1H)，6.58(d，J＝7.6Hz，1H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70-6.75(m，2H)，7.09(t，J＝8.1Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59-7.66(m，1H)，8.46(d，J＝6.1Hz，1H)，9.13(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：319(M⁺+1)

实施例18：N5-[1-(4-氨基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体1)(62mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加4-硝基苄基氯(43mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生中间体。

在80℃下中间体溶解于3ml 1N盐酸中。向其中一点一点添加二氯化锡水合物(Kanto化学有限公司，113mg，0.50mmol)，并且混合物在80℃下搅拌3小时。反应混合物冷却到0℃，并向其中滴加30％氨溶液(1ml)。添加乙酸乙酯，并通过Celite过滤混合物。滤液分离成有机层和含水层，含水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩以产生粗产品。粗产品通过氧化铝(aluminaoxide 90 neutral)上的色谱柱使用氯仿/甲醇(10∶1)洗脱进一步纯化以产生标题化合物(12mg，0.037mmol)。

质谱值(ESI-MS，m/z)：319(M⁺+1)

实施例19：N5-[1-(2-氨基-4-氯苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体1)(62mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加4-氯-2-硝基苄基氯(50mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生中间体。

在80℃下中间体溶解于3ml 1N盐酸中。向其中一点一点添加二氯化锡水合物(Kanto化学有限公司，113mg，0.50mmol)，并且混合物在80℃下搅拌3小时。反应混合物冷却到0℃，并向其中滴加30％氨溶液(1ml)。添加乙酸乙酯，并通过Celite过滤混合物。滤液分离成有机层和含水层，含水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩以产生粗产品。粗产品通过氧化铝(aluminaoxide 90 neutral)上的色谱柱使用氯仿/甲醇(10∶1)洗脱进一步纯化以产生标题化合物(24mg，0.068mmol)。

质谱值(ESI-MS，m/z)：354(M⁺+1)

实施例20：N5-[1-(2-氯苄基)-3-哌啶基]-5-异喹啉基胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体2)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加2-氯苄基氯(40mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(19mg，0.054mmol)。

质谱值(ESI-MS，m/z)：353(M⁺+1)

实施例21：N5-[1-(3-氯苄基)-3-哌啶基]-5-异喹啉基胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体2)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加3-氯苄基氯(40mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(23mg，0.066mmol)。

质谱值(ESI-MS，m/z)：353(M⁺+1)

实施例22：N5-[1-(4-氯苄基)-3-哌啶基]-5-异喹啉基胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体2)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加4-氯苄基氯(40mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(24mg，0.066mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.48-2.00(m，5H)，2.38-3.05(m，3H)，3.40-4.20(m，3H)，6.63-6.78(m，1H)，7.23-7.52(m，7H)，8.48(d，J＝6.1Hz，1H)，9.12(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：353(M⁺+1)

实施例23：N-(1-苄基-3-哌啶基)-5-异喹啉基胺

3-(5-异喹啉氨基)-1-吡啶羧酸叔丁基酯(中间体2)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加4-氟苄基氯(39mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(18mg，0.057mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.40-2.05(m，5H)，2.25-2.98(m，3H)，3.37-4.10(m，3H)，6.65-6.80(m，1H)，7.24-7.58(m，9H)，8.47(d，J＝5.9Hz，1H)，9.12(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：318(M⁺+1)

实施例24：N5-[1-(2，6-二氟苄基)-3-哌啶基]-5-异喹啉基胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体2)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加2，6-二氟苄基氯(40mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(25mg，0.071mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.48-2.20(m，5H)，2.45-3.22(m，3H)，3.75-4.25(m，3H)，6.70-6.80(m，1H)，6.90-7.02(m，2H)，7.24-7.30(m，3H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.59-7.66(m，1H)，8.46(d，J＝6.1Hz，1H)，9.12(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：354(M⁺+1)

实施例25：N5-[1-(2，6-二氯苄基)-3-哌啶基]-5-异喹啉基胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体1)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加2，6-二氯苄基氯(49mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(28mg，0.073mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.45-1.60(m，1H)，1.60-1.80(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，2.30-2.50(m，1H)，2.60-3.00(m，1H)，3.75-3.94(m，3H)，6.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.59-7.81(m，1H)，8.42(d，J＝6.1Hz，1H)，9.12(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：387(M⁺+1)

实施例26：N-(5-异喹啉基)-N-[1-(4-甲基苄基)-3-哌啶基]胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体2)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加4-甲基苄基氯(40mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(20mg，0.060mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.48-2.00(m，5H)，2.32(s，3H)，2.25-2.80(m，3H)，3.35-4.00(m，3H)，6.65-6.80(m，1H)，7.10-7.18(m，3H)，7.22-7.30(m，2H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50-7.60(m，1H)，8.47(d，J＝5.8Hz，1H)，9.12(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：332(M⁺+1)

实施例27：N-(5-异喹啉基)-N-[1-(4-异丙基苄基)-3-哌啶基]胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体2)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加4-异丙基苄基氯(42mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(15mg，0.042mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.23(d，J＝7.0Hz，6H)，1.50-2.00(m，5H)，2.20-3.00(m，3H)，2.88(dt，J＝7.0Hz，13.4Hz，1H)，3.35-4.00(m，3H)，6.61-6.73(m，1H)，7.15-7.35(m，5H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.50-7.60(m，1H)，8.47(d，J＝5.9Hz，1H)，9.12(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：361(M⁺+1)

实施例28：N-(5-异喹啉基)-N-[1-(2-硝基苄基)-3-哌啶基]胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体2)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加2-硝基苄基氯(43mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(20mg，0.055mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.45-1.60(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，1.85-2.00(m，1H)，2.05-2.30(m，1H)，2.50-2.80(m，3H)，3.63-3.86(m，2H)，3.93-4.02(m，1H)，5.00-5.25(m，1H)，6.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24-7.28(m，2H)，7.40-7.47(m，2H)，7.47-7.55(m，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.95-8.05(m，1H)，8.50(d，J＝6.1Hz，1H)，9.14(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：363(M⁺+1)

实施例29：N-(5-异喹啉基)-N-[1-(3-硝基苄基)-3-哌啶基]胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体2)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加3-硝基苄基氯(43mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(29mg，0.080mmol)。

质谱值(ESI-MS，m/z)：363(M⁺+1)

实施例30：N-(5-异喹啉基)-N-[1-(4-硝基苄基)-3-哌啶基]胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体2)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加4-硝基苄基氯(43mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(26mg，0.075mmol)。

质谱值(ESI-MS，m/z)：363(M⁺+1)

实施例31：N5-[1-(4-氯-2-硝基苄基)-3-哌啶基]-5-异喹啉基胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体2)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加4-氯-2-硝基苄基氯(52mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(34mg，0.086mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.44-1.75(m，3H)，1.80-1.95(m，1H)，2.13-2.25(m，1H)，2.50-2.80(m，3H)，3.62-3.70(m，1H)，3.75-3.84(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，4.90-5.10(m，1H)，6.66-6.75(m，1H)，7.23-7.30(m，1H)，7.36-7.50(m，3H)，7.80(s，1H)，7.82-7.92(m，1H)，8.50(d，J＝6.1Hz，1H)，9.13(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：398(M⁺+1)

实施例32：N-(5-异喹啉基)-N-[1-(2-吡啶基甲基)-3-哌啶基]胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体2)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加2-氯甲基吡啶(41mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(23mg，0.072mmol)。

质谱值(ESI-MS，m/z)：319(M⁺+1)

实施例33：N-(5-异喹啉基)-N-[1-(3-吡啶基甲基)-3-哌啶基]胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体2)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加3-氯甲基吡啶(41mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(14mg，0.044mmol)。

质谱值(ESI-MS，m/z)：319(M⁺+1)

实施例34：N-(5-异喹啉基)-N-[1-(4-吡啶基甲基)-3-哌啶基]胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体2)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加4-氯甲基吡啶(41mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(16mg，0.050mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.56-1.90(m，4H)，2.40-2.70(m，3H)，2.70-2.85(m，1H)，3.50-3.75(m，2H)，3.80-3.90(m，1H)，4.80-5.10(m，1H)，6.70-6.80(m，1H)，7.22-7.50(m，5H)，7.50-7.60(m，1H)，8.47(d，J＝6.1Hz，1H)，8.55(s，1H)，9.13(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：319(M⁺+1)

实施例35：N5-[1-(2-氨基苄基)-3-哌啶基]-5-异喹啉基胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体2)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加2-硝基苄基氯(43mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生中间体。

在80℃下中间体溶解于3ml 1N盐酸中。向其中一点一点添加二氯化锡水合物(Kanto化学有限公司，113mg，0.50mmol)，并且混合物在80℃下搅拌3小时。反应混合物冷却到0℃，并向其中滴加30％氨溶液(1ml)。添加乙酸乙酯，并通过Celite过滤混合物。滤液分离成有机层和含水层，含水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩以产生粗产品。粗产品通过氧化铝(aluminaoxide 90 neutral)上的色谱柱使用氯仿/甲醇(10∶1)洗脱进一步纯化以产生标题化合物(18mg，0.054mmol)。

质谱值(ESI-MS，m/z)：333(M⁺+1)

实施例36：N5-[1-(3-氨基苄基)-3-哌啶基]-5-异喹啉基胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体2)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加3-硝基苄基氯(43mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生中间体。

在80℃下中间体溶解于3ml 1N盐酸中。向其中一点一点添加二氯化锡水合物(Kanto化学有限公司，113mg，0.50mmol)，并且混合物在80℃下搅拌3小时。反应混合物冷却到0℃，并向其中滴加30％氨溶液(1ml)。添加乙酸乙酯，并通过Celite过滤混合物。滤液分离成有机层和含水层，含水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩以产生粗产品。粗产品通过氧化铝(aluminaoxide 90 neutral)上的色谱柱使用氯仿/甲醇(10∶1)洗脱进一步纯化以产生标题化合物(22mg，0.066mmol)。

质谱值(ESI-MS，m/z)：333(M⁺+1)

实施例37：N5-[1-(4-氨基苄基)-3-哌啶基]-5-异喹啉基胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体2)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加4-硝基苄基氯(43mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生中间体。

在80℃下中间体溶解于3ml 1N盐酸中。向其中一点一点添加二氯化锡水合物(Kanto化学有限公司，113mg，0.50mmol)，并且混合物在80℃下搅拌3小时。反应混合物冷却到0℃，并向其中滴加30％氨溶液(1ml)。添加乙酸乙酯，并通过Celite过滤混合物。滤液分离成有机层和含水层，含水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩以产生粗产品。粗产品通过氧化铝(aluminaoxide 90 neutral)上的色谱柱使用氯仿/甲醇(10∶1)洗脱进一步纯化以产生标题化合物(17mg，0.054mmol)。

质谱值(ESI-MS，m/z)：333(M⁺+1)

实施例38：N5-[1-(2-氨基-4-氯苄基)-3-哌啶基]-5-异喹啉基胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体2)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，69mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加4-氯-2-硝基苄基氯(50mg，0.25mmol)的丙烯腈溶液(1ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(2ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。产生的盐进一步溶解于氯仿/甲醇(10∶1)溶液中，并通过具有短长度的硅胶柱过滤该溶液。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生中间体。

在80℃下中间体溶解于3ml 1N盐酸中。向其中一点一点添加二氯化锡水合物(Kanto化学有限公司，113mg，0.50mmol)，并且混合物在80℃下搅拌3小时。反应混合物冷却到0℃，并向其中滴加30％氨溶液(1ml)。添加乙酸乙酯，并通过Celite过滤混合物。滤液分离成有机层和含水层，含水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩以产生粗产品。粗产品通过氧化铝(aluminaoxide 90 neutral)上的色谱柱使用氯仿/甲醇(10∶1)洗脱进一步纯化以产生标题化合物(18mg，0.049mmol)。

质谱值(ESI-MS，m/z)：368(M⁺+1)

实施例39：N-(5-异喹啉基)-N-[1-(1H-2-吡咯基甲基)-3-哌啶基]胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体2)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向其中添加二异丙基乙基胺(65mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中添加吡咯-2-甲酸(28mg，0.25mmol)，并进一步向其中添加盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(51mg，0.30mmol)，1-羟基苯并三唑(46mg，0.30mmol)和二甲基氨基吡啶(2mg)。反应混合物在室温下搅拌18小时。之后向其中添加饱和的碳酸氢钠水溶液(2ml)，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层通过无水硫酸钠干燥，溶剂通过在减压下蒸发除去以产生残余物。氯仿中的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿/甲醇洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生中间体。

中间体溶解于四氢呋喃(1ml)中。在0℃下向其中滴加硼烷-四氢呋喃络合物(Kanto化学有限公司，1mol/l，四氢呋喃溶液)(1ml)。反应混合物在60℃下搅拌3小时，之后冷却到0℃，并向其中滴加2ml1N盐酸水溶液。反应混合物进一步在60℃下搅拌1小时，之后向其中添加饱和的碳酸氢钠水溶液(1ml)，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层通过无水硫酸钠干燥，溶剂通过在减压下蒸发除去以产生残余物。氯仿中的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿/甲醇洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(12mg，0.026mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.60-1.73(m，1H)，1.82-2.00(m，2H)，2.02-2.12(m，1H)，3.64-3.88(m，5H)，3.93-4.02(m，1H)，4.14-4.24(m，1H)，4.90-5.00(m，1H)，6.23(s，1H)，6.58(s，1H)，6.86(d，J＝7.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，747(t，J＝7.9Hz，1H)，7.59(s，1H)，8.43(d，J＝6.1Hz，1H)，9.13(s，1H)，9.45-9.55(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：307(M⁺+1)

实施例40：N-(5-异喹啉基)-N-[1-(1H-3-吡咯基甲基)-3-哌啶基]胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体2)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加二异丙基乙基胺(65mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中添加吡咯-3-甲酸(28mg，0.25mmol)，并进一步地向其中添加盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(51mg，0.30mmol)，1-羟基苯并三唑(46mg，0.30mmol)和二甲基氨基吡啶(2mg)。反应混合物在室温下搅拌18小时。之后向其中添加饱和的碳酸氢钠水溶液(2ml)，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层通过无水硫酸钠干燥，溶剂通过在减压下蒸发除去以产生残余物。氯仿中的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿/甲醇洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生中间体。

中间体溶解于四氢呋喃(1ml)中。在0℃下向其中滴加硼烷-四氢呋喃络合物(Kanto化学有限公司，1mol/l，四氢呋喃溶液)(1ml)。反应混合物在60℃下搅拌3小时，之后冷却到0℃，并向其中滴加2ml1N盐酸水溶液。反应混合物进一步在60℃下搅拌1小时，之后向其中添加饱和的碳酸氢钠水溶液(1ml)，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层通过无水硫酸钠干燥，溶剂通过在减压下蒸发除去以产生残余物。氯仿中的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿/甲醇洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(15mg，0.049mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.55-1.70(m，1H)，1.75-1.88(m，1H)，1.90-2.10(m，2H)，3.62-3.90(m，6H)，4.08-4.16(m，1H)，6.40(s，1H)，6.70-6.85(m，2H)，7.18-7.24(m，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38-7.46(m，1H)，7.56-7.64(m，1H)，8.42(d，J＝6.1Hz，1H)，8.66-8.82(m，1H)，9.12(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：307(M⁺+1)

实施例41：N-(5-异喹啉基)-N-[1-(2-噻吩基甲基)-3-哌啶基]胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体2)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加二异丙基乙基胺(65mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中添加噻吩-2-甲酸(32mg，0.25mmol)，并进一步向其中添加盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(51mg，0.30mmol)，1-羟基苯并三唑(46mg，0.30mmol)和二甲基氨基吡啶(2mg)。反应混合物在室温下搅拌18小时。之后向其中添加饱和的碳酸氢钠水溶液(2ml)，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层通过无水硫酸钠干燥，溶剂通过在减压下蒸发除去以产生残余物。氯仿中的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿/甲醇洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生中间体。

中间体溶解于四氢呋喃(1ml)中，并在0℃下向其中滴加硼烷-四氢呋喃络合物(Kanto化学有限公司，1mol/l，四氢呋喃溶液)(1ml)。反应混合物在60℃下搅拌3小时，之后冷却到0℃，并向其中滴加2ml 1N盐酸水溶液。反应混合物进一步在60℃下搅拌1小时，之后向其中添加饱和的碳酸氢钠水溶液(1ml)，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层通过无水硫酸钠干燥，溶剂通过在减压下蒸发除去以产生残余物。氯仿中的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿/甲醇洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(7mg，0.022mmol)。

质谱值(ESI-MS，m/z)：324(M⁺+1)

实施例42：N-(5-异喹啉基)-N-[1-(3-噻吩基甲基)-3-哌啶基]胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体2)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加二异丙基乙基胺(65mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中添加噻吩-3-甲酸(32mg，0.25mmol)，并进一步向其中添加盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(51mg，0.30mmol)，1-羟基苯并三唑(46mg，0.30mmol)和二甲基氨基吡啶(2mg)。反应混合物在室温下搅拌18小时。之后向其中添加饱和的碳酸氢钠水溶液(2ml)，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层通过无水硫酸钠干燥，溶剂通过在减压下蒸发除去以产生残余物。氯仿中的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿/甲醇洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生中间体。

中间体溶解于四氢呋喃(1ml)中，并在0℃下向其中滴加硼烷-四氢呋喃络合物(Kanto化学有限公司，1mol/l，四氢呋喃溶液)(1ml)。反应混合物在60℃下搅拌3小时，之后冷却到0℃，并向其中滴加2ml 1N盐酸水溶液。反应混合物进一步在60℃下搅拌1小时，之后向其中添加饱和的碳酸氢钠水溶液(1ml)，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层通过无水硫酸钠干燥，溶剂通过在减压下蒸发除去以产生残余物。氯仿中的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿/甲醇洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(18mg，0.056mmol)。

质谱值(ESI-MS，m/z)：324(M⁺+1)

实施例43：N-[1-(2-呋喃基甲基)-3-哌啶基]-N-(5-异喹啉基)胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体2)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加二异丙基乙基胺(65mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中添加呋喃-2-甲酸(32mg，0.25mmol)，并进一步向其中添加盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(51mg，0.30mmol)，1-羟基苯并三唑(46mg，0.30mmol)和二甲基氨基吡啶(2mg)。反应混合物在室温下搅拌18小时。之后向其中添加饱和的碳酸氢钠水溶液(2ml)，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层通过无水硫酸钠干燥，溶剂通过在减压下蒸发除去以产生残余物。氯仿中的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿/甲醇洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生中间体。

中间体溶解于四氢呋喃(1ml)中，并在0℃下向其中滴加硼烷-四氢呋喃络合物(Kanto化学有限公司，1mol/l，四氢呋喃溶液)(1ml)。反应混合物在60℃下搅拌3小时，之后冷却到0℃，并向其中滴加2ml 1N盐酸水溶液。反应混合物进一步在60℃下搅拌1小时，之后向其中添加饱和的碳酸氢钠水溶液(1ml)，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层通过无水硫酸钠干燥，溶剂通过在减压下蒸发除去以产生残余物。氯仿中的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿/甲醇洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(12mg，0.039mmol)。

质谱值(ESI-MS，m/z)：308(M⁺+1)

实施例44：N-[1-(3-呋喃基甲基)-3-哌啶基]-N-(5-异喹啉基)胺

3-(5-异喹啉基氨基)-1-吡啶甲酸叔丁基酯(中间体2)(66mg，0.20mmol)溶解于1ml氯仿中。向其中添加三氟乙酸(1ml)，并且混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，之后向浓缩物中添加二异丙基乙基胺(65mg，0.50mmol)，并且混合物溶解于1ml丙烯腈中。在室温下向其中添加呋喃-3-甲酸(32mg，0.25mmol)，并进一步向其中添加盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(51mg，0.30mmol)，1-羟基苯并三唑(46mg，0.30mmol)和二甲基氨基吡啶(2mg)。反应混合物在室温下搅拌18小时。之后向其中添加饱和的碳酸氢钠水溶液(2ml)，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层通过无水硫酸钠干燥，溶剂通过在减压下蒸发除去以产生残余物。氯仿中的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿/甲醇洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生中间体。

中间体溶解于四氢呋喃(1ml)中，并在0℃下向其中滴加硼烷-四氢呋喃络合物(Kanto化学有限公司，1mol/l，四氢呋喃溶液)(1ml)。反应混合物在60℃下搅拌3小时，之后冷却到0℃，并向其中滴加2ml 1N盐酸水溶液。反应混合物进一步在60℃下搅拌1小时，之后向其中添加饱和的碳酸氢钠水溶液(1ml)，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层通过无水硫酸钠干燥，溶剂通过在减压下蒸发除去以产生残余物。氯仿中的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿/甲醇洗脱。首先仅仅用氯仿，随后用氯仿/甲醇(20∶1)，最后用氯仿/甲醇(10∶1)进行洗脱，收集具有Rf＝0.5的UV吸收的馏分以产生标题化合物(18mg，0.059mmol)。

质谱值(ESI-MS，m/z)：308(M⁺+1)

实施例45：(3S)-N5-[1-(3-氨基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺

5-氢化异喹啉(Aldrich，4.35g，30mmol)和吡啶(3.16g)溶解于无水氯仿中(50ml)，并在0℃下向其中滴加三氟甲磺酸(10g，35mmol)。搅拌反应混合物3小时，之后向其中添加饱和的碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯萃取含水层三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。仅仅用氯仿进行洗脱，收集到具有Rf＝0.7的UV吸收的馏分以产生中间体A(7.55g，27mmol)。

向(3S)-(-)-3-(叔丁氧氨基)吡咯烷(东京化学工业有限公司，1.86g，10mmol)中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，2.07g，15mmol)，混合物溶解于10ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加3-硝基苄基氯(东京化学工业有限公司，1.88g，11mmol)的丙烯腈溶液(3ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(10ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿并随后用氯仿/甲醇(20∶1)进行洗脱，收集到作为中间体B(3.0g，9.3mmol)的具有Rf＝0.6的UV吸收的馏分。

中间体A(1.0g，3.1mmol)溶解于2.5mmol的氯仿中，向其中添加2.5ml三氟乙酸，并且混合物在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物以除去大部分三氟乙酸。之后通过添加3N氢氧化钠溶液调整反应混合物的pH为10。用乙酸乙酯萃取含水层三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥，之后浓缩物穿过氧化铝(alumina oxide 90neutral)柱，以产生粗产品。

中间体A(858mg，3.1mmol)，以上的粗产品，乙酸钯(Wako Kagaku工业公司，113mg，0.50mmol)，外消旋BINAP(Aldrich，311mg，0.50mmol)和碳酸铯(Wako Kagaku工业公司，1.63g，5mmol)悬浮于无水甲苯(5ml)中，在80℃氩气氛围下搅拌悬浮液18小时。向其中添加乙酸乙酯(5ml)并通过Celite过滤混合物。浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿并随后用氯仿/甲醇(20∶1)进行洗脱，收集到作为中间体C(624mg，1.67mmol)的具有Rf＝0.6的UV吸收的馏分。

中间体C(624mg，1.67mmol)溶解于3ml 1N盐酸中。向其中一点一点添加二氯化锡水合物(Kanto化学有限公司，1.13g，5mmol)，并且混合物在80℃下搅拌3小时。反应混合物冷却到0℃，并向其中滴加30％氨溶液(5ml)。添加乙酸乙酯，并通过Celite过滤混合物。滤液分离成有机层和含水层，含水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩以产生粗产品。粗产品通过氧化铝(alumina oxide 90 neutral)上的色谱柱使用氯仿/甲醇(10∶1)洗脱进一步纯化以产生标题化合物(488mg，1.53mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.80-1.94(m，1H)，2.38-2.48(m，1H)，2.52-2.62(m，1H)，2.75-2.86(m，1H)，2.87-3.02(m，1H)，3.64(s，3H)，4.14-4.24(m，1H)，4.75-4.90(m，1H)，6.58(d，J＝7.6Hz，1H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70-6.75(m，2H)，7.09(t，J＝8.1Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59-7.66(m，1H)，8.46(d，J＝6.1Hz，1H)，9.13(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：319(M⁺+1)

旋转功率[α]²⁵_D＝+111(C＝0.25)

实施例46：(3R)-N5-[1-(3-氨基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-5-异喹啉基胺

5-氢化异喹啉(Aldrich，4.35g，30mmol)和吡啶(3.16g)溶解于无水氯仿中(50ml)，并在0℃下向其中滴加三氟甲磺酸(10g，35mmol)。搅拌反应混合物3小时，之后向其中添加饱和的碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯萃取含水层三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。仅仅用氯仿进行洗脱，收集到具有Rf＝0.7的UV吸收的馏分以产生中间体A(7.55g，27mmol)。

向(3R)-(+)-3-(叔丁氧氨基)吡咯烷(东京化学工业有限公司，1.86g，10mmol)中添加碳酸钾(Wako Kagaku工业公司，2.07g，15mmol)，混合物溶解于10ml丙烯腈中。在室温下向其中滴加3-硝基苄基氯(东京化学工业有限公司，1.88g，11mmol)的丙烯腈溶液(3ml)，并且混合物再搅拌18小时。向其中添加水(10ml)，之后浓缩混合物以除去大部分丙烯腈。含水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿并随后用氯仿/甲醇(20∶1)进行洗脱，收集到作为中间体B(2.7g，8.5mmol)的具有Rf＝0.6的UV吸收的馏分。

中间体A(1.0g，3.1mmol)溶解于2.5mmol的氯仿中，向其中添加2.5ml三氟乙酸，并且混合物在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物以除去大部分三氟乙酸。之后通过添加3N氢氧化钠溶液调整反应混合物的pH为10。用乙酸乙酯萃取含水层三次。合并的有机层通过硫酸钠干燥，之后浓缩物穿过氧化铝(alumina oxide 90neutral)柱，以产生粗产品。

中间体A(858mg，3.1mmol)，以上的粗产品，乙酸钯(Wako Kagaku工业公司，113mg，0.50mmol)，外消旋BINAP(Aldrich，311mg，0.50mmol)和碳酸铯(Wako Kagaku工业公司，1.63g，5mmol)悬浮于无水甲苯(5ml)中，在80℃氩气氛围下搅拌悬浮液18小时。向其中添加乙酸乙酯(5ml)并通过Celite过滤混合物，并浓缩滤液以产生粗产品。

溶解于氯仿的粗产品被装入硅胶柱并用氯仿洗脱。首先仅仅用氯仿并随后用氯仿/甲醇(20∶1)进行洗脱，收集到作为中间体C(624mg，1.67mmol)的具有Rf＝0.6的UV吸收的馏分。

中间体C(624mg，1.67mmol)溶解于3ml 1N盐酸中。向其中一点一点添加二氯化锡水合物(Kanto化学有限公司，1.13g，5mmol)，并且混合物在80℃下搅拌3小时。反应混合物冷却到0℃，并向其中滴加30％氨溶液(5ml)。添加乙酸乙酯，并通过Celite过滤混合物。滤液分离成有机层和含水层，含水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩以产生粗产品。粗产品通过氧化铝(alumina oxide 90 neutral)上的色谱柱使用氯仿/甲醇(10∶1)洗脱进一步纯化以产生标题化合物(462mg，1.45mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.80-1.94(m，1H)，2.38-2.48(m，1H)，2.52-2.62(m，1H)，2.75-2.86(m，1H)，2.87-3.02(m，1H)，3.64(s，3H)，4.14-4.24(m，1H)，4.75-4.90(m，1H)，6.58(d，J＝7.6Hz，1H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70-6.75(m，2H)，7.09(t，J＝8.1Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59-7.66(m，1H)，8.46(d，J＝6.1Hz，1H)，9.13(s，1H).

质谱值(ESI-MS，m/z)：319(M⁺+1)

旋转功率[α]²⁵_D＝-103(C＝0.25)

在实施例1-46中制备的化合物在盐酸-甲醇溶液中处理并之后浓缩，浓缩物用乙醚洗涤以产生相应的盐酸化物。

在实施例1-46中制备的化合物和中间体1和2分别具有下面的化学结构。

药理学试验实施例1：Rho激酶抑制活性

重组Rho激酶根据日本专利公开号113187/1998的公开内容制备，即通过用杆状病毒感染昆虫细胞，其中加入由牛Rho激酶催化区和谷胱甘肽S-转移酶组成的cDNA编码融合的蛋白质，并使昆虫细胞能够产生重组Rho激酶制备。通过向底物中添加Rho激酶和ATP(γ³²P-ATP)而将底物(核糖体的S6激酶底物，S6 231-239)磷酸化，其中ATP在γ位置的磷已经被用放射性同位素标记。这使得底物被用放射性同位素标记。

之后，底物被吸附在滤纸上。ATP用磷酸溶液洗掉，然后用液体闪烁计数器测量磷酸化底物的量。

试验化合物的抗酶活性通过在酶促反应前添加试验样品测定，测定底物磷酸化抑制的百分比，并作为IC₅₀测定对于抑制50％的磷酸化所必需的试验化合物的浓度。

结果显示于下表中。

试验化合物                     IC50(μM)

实施例1                        0.099

      2                        0.063

      3                        0.066

      4                        0.093

      5                        0.073

      6                        0.14

      7                        0.096

      8                        0.20

      9                        0.57

      10                       0.20

      11                       0.66

      12                       1.3

      13                       0.48

      14                       0.59

      15                       1.1

      16                       0.21

      17                       0.28

      18                       0.23

      19                       0.24

      20                       0.21

      21                       0.27

      22                       0.19

      23                       0.24

      24                       0.23

25                     1.2

26                     0.18

27                     0.53

28                     0.58

29                     1.9

30                     1.8

31                     2.3

32                     1.3

33                     1.0

34                     1.5

35                     0.27

36                     0.31

37                     0.29

38                     0.40

39                     0.023

40                     0.67

41                     0.19

42                     0.031

43                     0.20

44                     0.11

45                     0.31

46                     0.023

药理学试验实施例2：白细胞转移抑制活性

过度表达人类衍生的组织细胞淋巴瘤(U937/CCR2)的小鼠衍生的CCR2悬浮于0.1％的含BSA的RPMI 1640介质中，其中已添加试验化合物(5×10⁶/ml)，并且悬浮液培养20分钟。其中已添加MCP-1配位体(1μM)和试验化合物的化学溶液(500μl)(0.1％的含BSA的RPMI 1640介质DMSO 1％)被添加到24孔平板中。其上放CHEMOTAXICELL，并向上层添加200μl的细胞悬浮液，接着在37℃下在5％的CO₂氛围下转移一小时。已经被转移到低室的细胞的数量用颗粒计数分析仪(CDA-500，SYSMEX CORPORATION)计数，并通过下式计算转移抑制百分比：

转移抑制(％)＝(1-存在试验化合物时转移细胞的数目/不存在试验化合物时转移细胞的数目)×100

结果显示于下表中。

试验化合物

(浓度10μg/ml)            转移抑制(％)

实施例1                       86

      2                       90

      3                       101

      4                       98

      5                       93

      7                       103

      16                      99

      17                      94

      18                      94

      19                      82

      20                      69

      21                      97

      22                      80

      45                      74

      46                      104

药理学试验实施例3：来自体内的实验

给SD大鼠(N＝4)口服水或试验化合物的盐酸盐在生理盐水中的溶液(30mg/kg)。服用3小时后收集血液样本。用生理盐水将血清稀释8倍并添加到根据在药理学试验实施例1中描述的方法的Rho激酶，底物和标记的ATP中，测定磷酸化底物的数量。根据下式计算Rho激酶抑制：

抑制(％)＝(1-服用试验化合物情况下底物的数量/服用水情况下底物的数量)×100

结果显示于下表中。

试验化合物              抑制(％)

实施例17                57

实施例45                17^*

实施例46                42^*

(^*：服用4小时后血液收集)

药理学试验实施例4：对于使用WKY大鼠的抗GBM肾炎模型的蛋白尿改进活性

给8周大的WKY雄鼠尾静脉内(caudointravenously)服用抗GBM抗体以诱发肾炎，该抗GBM抗体通过用大鼠衍生的GBM组分免疫家兔产生。从服用抗体后24小时起3天，以一日两次每次30mg/kg的剂量口服在实施例45和46中制备的每一种盐酸化物在纯化水中的溶液。服用抗体3天后，收集二十四小时尿以测定尿的蛋白质水平。6只大鼠的平均尿蛋白质水平和标准误差显示于下表中。

组                            尿蛋白质水平(mg/kg，体重)

对照组                        491.9±48.1

实施例45服用组                91.2±21.5

实施例46服用组                73.6±9.1

标准组                        66.3±8.4

服用抗体4天后，通过放血杀死大鼠，之后收获肾并在4％的低聚甲醛中固定以制备染色样本。下一步，使用小鼠-抗-大鼠巨噬细胞单克隆抗体(ED-1)免疫染色如此获得的样本。计算每一个肾小球ED-1阳性细胞的数量。在每一组中6只大鼠ED-1阳性细胞的数量的平均值和标准误差显示于下表中。

组                            细胞数量

对照组                        4.80±0.75

实施例45服用组                2.20±0.65

实施例46服用组                1.38±0.68

标准组                        0.00±0.00

同样，给7周大的WKY雄鼠尾静脉内服用抗GBM抗体以诱发肾炎。从服用抗体后24小时起3天，以一日两次每次30mg/kg的剂量口服在实施例45和46中制备的每一种盐酸化物在纯化水中的溶液。服用抗体4天后，收集二十四小时尿以测定尿的蛋白质水平。6只大鼠的平均尿蛋白质水平和标准误差显示于下表中。

组                            尿蛋白质水平(mg/kg，体重)

对照组                        1559.4±121.7

实施例45服用组                779.4±133.9

实施例46服用组                327.6±55.2

标准组                        68.9±4.0

药理学试验实施例5：降血压活性

提供15周大的自发高血压雄鼠(SHR，Charles River Japan，Inc.)。给大鼠口服实施例45或46的化合物的盐酸化物在纯化水中的溶液。服用试验化合物前和服用试验化合物3-4小时后立刻测定SHR的收缩压。通过下式计算血压下降百分比：

血压下降(％)＝{(服用试验化合物前血压-服用试验化合物后血压)/服用试验化合物前血压}×100

结果显示于下表中。

对于四只SHR血压下降以血压下降百分比和标准误差表达。

试验化合物                血压下降(％)

实施例45                  10.2±3.1

实施例46                  25.1±4.4