多司马酯分散片及其制备办法

摘要

本发明公开了一种多司马酯分散片及其制备方法。先称取多司马酯，淀粉，微晶纤维素，部分交联聚乙烯吡咯烷酮，部分交联羧甲基纤维素钠，部分低取代－羟丙纤维素，混合均匀。滴加5％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制软材，过18～24目筛制粒。湿颗粒于50～80℃条件下进行干燥，用18～24目筛整粒，加入剩余交联聚乙烯吡咯烷酮，剩余交联羧甲基纤维素钠，剩余低取代－羟丙纤维素，硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，压片，即得所需的多司马酯分散片。本发明的多司马酯分散片具有遇水迅速崩解、均匀分散，溶出度高，服用和携带方便的特点。多司马酯分散片临床上可用于消化道溃疡。

说明书

●技术领域

本发明涉及一种含多司马酯的药物组合物，更具体地说，本发明涉及一种多司马酯分散片。本发明还涉及所述的多司马酯分散片的制备方法。

●背景技术

多司马酯(英文名称：dosmalfate)是一种新型的胃粘膜保护剂，用于治疗消化性溃疡。该产品国外开发的剂型为普通片剂。国内于2003年2月13日批准首家进入临床研究，剂型为普通片。

由于多司马酯在水中的溶解性差，普通片剂存在着崩解性能较差，起效较慢的不足，限制和减弱了多司马酯对胃肠道的保护作用。多司马酯用药剂量较大，开发多司马酯分散片也有助于老、幼和吞服困难的患者服用。

●发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，克服多司马酯普通片的局限性，提供制备多司马酯分散片的方法和应用。该剂型可以显著提高药物的崩解速度和溶出性能。

本发明的目的通过下述技术方案予以实现。

除非另有说明，本发明所采用的百分数均为重量百分数。

本发明的多司马酯分散片，每片含多司马酯100～1000mg和药用辅料，所述的药用辅料包括填充剂0～200mg、粘合剂0～200mg、崩解剂或溶胀性辅料2～300mg、润滑剂0.1～20mg、助流剂0.1～15mg、抗粘着剂0～15mg、芳香剂和甜味剂0～15mg。所述的填充剂选自淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇或微晶纤维素中的一种或它们的混合物：所述的润湿剂选自水或乙醇或他们的混合物；所述的粘合剂选自淀粉浆、羟丙基淀粉、改良淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、糖浆、微晶纤维素、纤维素衍生物(包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素)、聚乙烯吡咯烷酮胶浆、明胶浆的一种或它们的混合物；所述的崩解剂或溶胀性辅料选自羟丙基淀粉、改良淀粉、淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、纤维素衍生物(包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代-羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧丙基纤维素、羧甲基纤维素钙)、交联聚乙烯吡咯烷酮、、吐温-80、十二烷基硫酸钠、瓜耳胶、苍耳胶、黄原胶中的一种或它们的混合物；所述的润滑剂、助流剂、抗粘着剂选自改良淀粉、微晶纤维素、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠或微粉硅胶中的一种或它们的混合物；所述的芳香剂和甜味剂选自甜菊糖、香精或阿斯巴坦中的一种或它们的混合物。

本发明的多司马酯分散片的优先组成是：

每片包含多司马酯100～1000mg，淀粉0～200mg，微晶纤维素0～200mg，交联聚乙烯吡咯烷酮2～200mg，交联羧甲基纤维素钠0～200mg，低取代-羟丙纤维素0～200mg，微粉硅胶0～15mg，硬脂酸镁0.1～20mg，十二烷基硫酸钠0～15mg，甜菊糖0～15mg。

本发明的制备方法包括以下顺序的步骤：

1.称取多司马酯、淀粉，微晶纤维素、部分交联聚乙烯吡咯烷酮，部分交联羧甲基纤维素钠、部分低取代-羟丙纤维素，混合均匀；

2.滴加5％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制软材，过18～24目筛制粒；

3.湿颗粒于50～80℃条件下进行干燥；

4.用18～24目筛整粒，加入剩余交联聚乙烯吡咯烷酮，剩余交联羧甲基纤维素钠、剩余低取代-羟丙纤维素，硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，压片，即得所需的多司马酯分散片。

本发明的多司马酯分散片和普通的多司马酯片剂相比，具有以下有益效果。

1.具有极强的崩解和溶出性能。本发明的多司马酯分散片口服后能迅速崩解，并均匀分散成细小颗粒，具有普通片无法比拟的崩解和溶出性能力，更好的发挥本药物的胃粘膜保护作用。以下通过崩解时限和溶出度测定来反映相关的药物性质。

(1)多司马酯分散片于多司马酯片的崩解情况比较

分散均匀性的测定：取2片多司马酯分散片(药物按照实施例7的方法制备)或普通多司马酯片(批号：030901)，分别置于100ml水中振摇，在20℃±1℃的温度下，3分钟应全部崩解并通过2号筛，试验结果见表1。

表1、崩解时限测定结果

    品种    崩解时限    多司马酯分散片    35秒    多司马酯普通片    250秒

(2)多司马酯分散片与普通片溶出情况比较

多司马酯在水中崩解后不能溶解，由于本品在胃中发挥药效，采用人工胃液0.1mol/L盐酸进行溶出度的测定。按照药典二部附录中浆法(二法)，浆速采用100转/分，37℃，1000ml溶出液。

取多司马酯分散片(药物按照实施例7的方法制备)和普通多司马酯片(批号：030901)，在上述条件下，分别于2、4、6、8、10、15、20、30、45、60分钟定时定点取样5毫升(同时补充同样的介质)、45μm微孔滤膜过滤，测定溶出量，计算相对累积溶出百分率。试验结果见表2。

表2、溶出度测定结果

  时间  (min)  2  4  6  8  10  15  20  30  45  60  普通片  3.35  9.96  12.21  16.89  21.09  27.77  50.68  64.01  81.58  92.18  分散片  74.54  84.45  87.69  89.40  91.32  93.07  95.29  95.41  95.40  95.48

试验结果表明，分散片的溶出率明显优于普通片。

2.本发明的多司马酯分散片是在水中能迅速崩解均匀的片剂，由药物与特定的崩解剂及其它辅料混合制粒压片而成，长期储存质量稳定。分散片口服后能迅速崩解并均匀分散成细小颗粒，具有普通片无法比拟的崩解和溶出性能力。

3.本发明的分散片是在原普通片剂的基础上进行的剂型改进，多司马酯分散片用于治疗消化性溃疡。

附图说明：(见说明书附图)

时间(min)  0   2  4   6   8   10   15   20   30   45  60普通片  0   3.35  8.96   12.21   16.89   25.09   37.77   50.68   64.01   81.58  89.18分散片  0   74.54  84.5   87.69   89.4   91.32   93.07   95.29   95.41   95.4  95.48

图为本发明的多司马酯分散片与普通片的体外溶出曲线。

图中：——————   多司马酯普通片的溶出曲线

     -------------   多司马酯分散片的溶出曲线

图中结果表明，4分钟多司马酯分散片药物累积溶出百分率已达到80％，而普通片45分钟才达到80％，由此可见分散片的溶出率明显高于普通片。

●具体实施方式

通过下面给出的具体实施例，可以进一步清楚地了解本发明，但他们不是对本发明的限定。

实施例1

称取多司马酯100g、预胶化淀粉20g，微晶纤维素40g，交联聚乙烯吡咯烷酮20g，混合均匀；滴加5％PVPK30乙醇液制软材，过18～30目筛制粒，湿粒于50～80℃条件下进行干燥，用18～30目筛整粒，加入硬脂酸镁3g和微粉硅胶1g混匀，压片，制成1000片产品。

实施例2

称取多司马酯100g、微晶纤维素20g，交联聚乙烯吡咯烷酮10g，低取代-羟丙纤维素10g，混合均匀；滴加5％PVPK30乙醇液制软材，过18～30目筛制粒，湿粒于50～80℃条件下进行干燥，用18～30目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮10g，低取代-羟丙纤维素10g，硬脂酸镁5g混匀，压片，制成1000片产品。

实施例3

称取多司马酯100g、乳糖20g，瓜耳胶10g，交联聚乙烯吡咯烷酮20g，十二烷基硫酸钠1g，甜菊糖2g，混合均匀；滴加5％PVPK30乙醇液制软材，过18～30目筛制粒，湿粒于50～80℃条件下进行干燥，用18～30目筛整粒，加入滑石粉2g和微粉硅胶1g混匀，压片，制成1000片产品。

实施例4

称取多司马酯250g、预胶化淀粉5g，微晶纤维素20g，交联羧甲基纤维素钠20g，混合均匀；滴加5％PVPK30乙醇液制软材，过18～30目筛制粒，湿粒于50～80℃条件下进行干燥，用18～30目筛整粒，加入交联羧甲基纤维素钠20g，硬脂酸镁5g混匀，压片，制成1000片产品。

实施例5

称取多司马酯250g、微晶纤维素20g，交联聚乙烯吡咯烷酮25g，低取代-羟丙纤维素20g，香精(橘子)5g，混合均匀；滴加5％PVPK30乙醇液制软材，过18～30目筛制粒，湿粒于50～80℃条件下进行干燥，用18～30目筛整粒，加入硬脂酸镁3g和微粉硅胶1.5g，混匀，压片，制成1000片产品。

实施例6

称取多司马酯250g、乳糖20g，甘露醇10g，微晶纤维素20g，交联聚乙烯吡咯烷酮30g，混合均匀；滴加5％PVPK30乙醇液制软材，过18～30目筛制粒，湿粒于50～80℃条件下进行干燥，用18～30目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮20g，硬脂酸镁5g混匀，压片，制成1000片产品。

实施例7

称取多司马酯500g、微晶纤维素20g，交联聚乙烯吡咯烷酮30g，混合均匀；滴加5％PVPK30乙醇液制软材，过18～30目筛制粒，湿粒于50～80℃条件下进行干燥，用18～30目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮20g，硬脂酸镁3g和微粉硅胶2g，混匀，压片，制成1000片产品。

实施例8

称取多司马酯500g、交联聚乙烯吡咯烷酮40g，混合均匀；滴加5％PVPK30乙醇液制软材，过18～30目筛制粒，湿粒于50～80℃条件下进行干燥，用18～30目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮40g，硬脂酸镁5g混匀，压片，制成1000片产品。

实施例9

称取多司马酯500g、淀粉10g，微晶纤维素40g，交联聚乙烯吡咯烷酮20g，十二烷基硫酸镁3g，甜菊糖3g，混合均匀；滴加5％PVPK30乙醇液制软材，过18～30目筛制粒，湿粒于50～80℃条件下进行干燥，用18～30目筛整粒，加入硬脂酸镁5g和微粉硅胶1.5g，混匀，压片，制成1000片产品。

实施例10

称取多司马酯500g、乳糖10g，微晶纤维素100g，香精(橘子)5g，甜菊糖3g，混合均匀；滴加5％PVPK30乙醇液制软材，过18～30目筛制粒，湿粒于50～80℃条件下进行干燥，用18～30目筛整粒，加入交联羧甲基纤维素钠40g，硬脂酸镁5g，混匀，压片，制成1000片产品。

实施例11

称取多司马酯500g、淀粉10g，微晶纤维素40g，低取代-羟丙纤维素40g，  十二烷基硫酸钠3g，混合均匀；滴加5％PVPK30乙醇液制软材，过18～30目筛制粒，湿粒于50～80℃条件下进行干燥，用18～30目筛整粒，加入滑石粉2g和微粉硅胶2g，混匀，压片，制成1000片产品。

实施例12

称取多司马酯750g、甘露醇10g，微晶纤维素30g，交联聚乙烯吡咯烷酮50g，十二烷基硫酸钠6g，  混合均匀；滴加5％PVPK30乙醇液制软材，过18～30目筛制粒，湿粒于50～80℃条件下进行干燥，用18～30目筛整粒，加入硬脂酸镁8g，混匀，压片，制成1000片产品。

实施例13

称取多司马酯750g、交联聚乙烯吡咯烷酮40g，低取代-羟丙纤维素40g，十二烷基硫酸钠6g，甜菊糖5g，混合均匀；滴加5％PVPK30乙醇液制软材，过18～30目筛制粒，湿粒于50～80℃条件下进行干燥，用18～30目筛整粒，加入硬脂酸镁5g和微粉硅胶2g，混匀，压片，制成1000片产品。

实施例14

称取多司马酯750g、淀粉10g，交联聚乙烯吡咯烷酮50g，苍耳胶20g，十二烷基硫酸镁3g，甜菊糖3g，混合均匀；滴加5％PVPK30乙醇液制软材，过18～30目筛制粒，湿粒于50～80℃条件下进行干燥，用18～30目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮50g，硬脂酸镁5g和微粉硅胶1.5g，混匀，压片，制成1000片产品。

实施例15

称取多司马酯750g、微晶纤维素80g，交联羧甲基纤维素钠30g，甜菊糖6g，混合均匀；滴加5％PVPK30乙醇液制软材，过18～30目筛制粒，湿粒于50～80℃条件下进行干燥，用18～30目筛整粒，加入交联羧甲基纤维素钠30g，硬脂酸镁4g和羧甲基淀粉钠3g，混匀，压片，制成1000片产品。

实施例16

称取多司马酯750g、淀粉10g，微晶纤维素60g，低取代-羟丙纤维素60g，十二烷基硫酸钠5g，混合均匀；滴加5％PVPK30乙醇液制软材，过18～30目筛制粒，湿粒于50～80℃条件下进行干燥，用18～30目筛整粒，加入硬脂酸镁7g，混匀，压片，制成1000片产品。

实施例17

称取多司马酯1000g、微晶纤维素40g，交联聚乙烯吡咯烷酮50g，甜菊糖6g，混合均匀；滴加5％PVPK30乙醇液制软材，过18～30目筛制粒，湿粒于50～80℃条件下进行干燥，用18～30目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮50g，硬脂酸镁6g和微粉硅胶2g，混匀，压片，制成1000片产品。

实施例18

称取多司马酯1000g、交联聚乙烯吡咯烷酮100g，低取代-羟丙纤维素60g，十二烷基硫酸钠5g，混合均匀；滴加5％PVPK30乙醇液制软材，过18～30目筛制粒，湿粒于50～80℃条件下进行干燥，用18～30目筛整粒，加入硬脂酸镁8g，混匀，压片，制成1000片产品。