一种梯度结构壳聚糖水凝胶烧伤敷料及其制备方法

摘要

本发明涉及一种梯度结构壳聚糖水凝胶烧伤敷料及其制备方法，它由壳聚糖和交联剂制备而成，其特征在于：交联剂的交联密度和空隙率从下到上呈梯度结构，下层交联密度低、空隙率大而上层的交联密度高、空隙率小，在最下层按重量百分比计交联剂的含量为总凝胶量的0.2％－2％，水含量为总凝胶量的75－95％，吸水率为200－400％，而在最上层交联剂的含量为总凝胶量的2.5％－25％，水含量低于总凝胶量的10％，吸水率小于20％。它解决了现有产品一直存在的要么机械性能太差、要么水蒸气透过率太小且不能大量保持液体的缺陷。本发明既有良好的吸水性和生物相容性，又有优异的机械性能，适用于各种创面保护和烧伤治疗，是一种新型烧伤敷料。

说明书

技术领域

本发明涉及适用于烧伤、烫伤、褥疮及外伤创面保护和治疗的一种新型生物医用高分子材料的梯度结构壳聚糖水凝胶烧伤敷料及其制备方法，属于高分子材料制备技术领域。

背景技术

医用敷料是一类用于各种创伤、创口表面进行临时覆盖的医用材料，可使之免遭细菌感染及其他外来因素的影响，起到保护创口、创面卫生的作用。目前，临床使用的医用敷料一般有两种：一种是水凝胶敷料，另一种是薄膜烧伤敷料。水凝胶和水胶体敷料占有全球30多亿美元的敷料和绷带市场的大部分。水凝胶是一种含有大量水分的亲水性的网状高分子溶胀体，具有良好的吸水性(从自身干重的10％到几千倍的吸水量)，其表面光滑，生物相容性好，所以在生物医学工程领域得到了广泛的研究和应用。水凝胶敷料具有与不平整的创面紧密结合但不粘连，且易于更换、吸水性好、可负载各种药物等优点，大大减少了细菌滋生的机会，但其主要缺点是机械性能太差，不能根据人体不同的创面做成各种形状。薄膜烧伤敷料可以阻止细菌感染、提供气体交换、具有良好的机械性能，但是它的水蒸气透过率太小且不能大量保持液体，容易积液而造成感染。目前可以阻止细菌感染、提供气体交换、水蒸气透过率高，能大量保持液体，具有良好的机械性能的烧伤敷料非常少。因此寻找综合性能优良的创面覆盖物，尽早地覆盖创面，减少烧伤创口感染并能有效改善愈合后的外观，已成为国内外对烧伤感染防治的主要研究突破方向之一。公开日为1996年1月24日、公开号为CN1115254A的发明专利公开了一种壳聚糖碘创烧伤敷料的制备，该方法制备的烧伤敷料具有透湿、透气性能好的优点，但是它的机械性能太差。受权公告日为2003年9月24日、受权公告号为CN1121876C的发明专利公开了一种水凝胶复合型创伤辅料及其辐射合成方法，该方法采用一种或多种水凝胶，经过辐照交联而形成，这种创伤辅料具有良好的吸水性和生物相容性，但是它仍然不能解决机械性能太差的问题。

具有梯度结构的功能材料以其优异的性能在航空，航天，电子等高新技术领域已得到广泛的应用。近年来，在人体如骨骼，牙齿、皮肤等许多器官和组织中也得到广泛的应用。发明人经过多年潜心研究成功发明了具有梯度结构烧伤敷料，解决了现有烧伤敷料一直存在的要么机械性能太差、要么水蒸气透过率太小且不能大量保持液体的缺陷。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：针对现有烧伤敷料一直存在的缺陷，提供一种梯度结构壳聚糖水凝胶烧伤敷料，它既有良好的吸水性和生物相容性，又有优异的机械性能。

本发明所要解决的另一技术问题是：提供该梯度结构壳聚糖水凝胶烧伤敷料的制备方法。

本发明的技术方案是这样实现的：它由壳聚糖和交联剂制备而成，其特征在于：交联剂的交联密度和空隙率从下到上呈梯度结构，下层交联密度低、空隙率大而上层的交联密度高、空隙率小，在最下层按重量百分比计交联剂的含量为总凝胶量的0.2％-2％，水含量为总凝胶量的75-95％，吸水率为200-400％，而在最上层交联剂的含量为总凝胶量的2.5％-25％，水含量低于总凝胶量的10％，吸水率小于20％。本发明的壳聚糖是羧甲基壳聚糖，它可以由氯乙酸、乳酸、乙醇酸、苹果酸、柠檬酸、顺丁稀二酸酐、醋酸酐一类酸或酸酐制备；交联剂为乙二醛、丙二醛、丁二醛、戊二醛、顺丁烯二酸酐、环氧氯丙烷或三聚磷酸钠，在每层中含量占凝胶总量的重量百分比可为0.2％到25％；所述的梯度壳聚糖烧伤敷料层数可以为为3-15层，优选6层。

本发明的制备方法包括以下步骤：

①羧甲基壳聚糖的合成：

将壳聚糖在碱溶液中碱化后依次加入异丙醇和酸或酸酐，进行反应，反应完后洗涤、干燥得到羧甲基壳聚糖。

②羧甲基壳聚糖梯度水凝胶的制备：

将羧甲基壳聚糖与粒状无机物和交联剂在水溶液中充分混合后，采用层层涂膜法，在平板上流延成膜制备成水凝胶，控制各层无机物含量由高到底，交联剂含量由低到高，交联剂在每层中含量占凝胶总量的重量百分比为0.2％到25％，无机物含量在每层中含量占凝胶总量的质量百分比为2％到50％。

③梯度壳聚糖水凝胶烧伤敷料的制备：

用水或稀酸溶液洗去无机物颗粒，得到空隙率和吸水率渐变的梯度壳聚糖水凝胶烧伤敷料。

其中所述粒状无机物为粒径在10-160目无机盐或金属氧化物，金属氧化物优选氧化硅、氧化铝、氧化锌，无机盐优选碳酸盐，粒状无机物最优选碳酸钙；所述的酸或酸酐为氯乙酸、乳酸、乙醇酸、苹果酸、柠檬酸、顺丁稀二酸酐、醋酸酐，优选氯乙酸和顺丁稀二酸酐。

本发明与以往的技术比有以下优点：

薄膜烧伤敷料可以阻止细菌感染、提供气体交换、具有良好的机械性能，但是它的水蒸气透过率太小且不能大量保持液体，容易积液而造成感染；水凝胶烧伤敷料具有与创面结合良好、易于更换、吸水性好、可负载各种药物等优点，但是机械性能太差。而本发明通过空隙密度渐变抵消由于吸水量不均衡而导致的材料的体积形变，同时壳聚糖交联密度沿厚度方向也呈现梯度渐变，上表面部分高交联度壳聚糖膜赋予材料较好的机械性能，而下表面低交联结构赋予材料良好的吸水性。本发明兼具水凝胶烧伤敷料和膜烧伤敷料的优点，同时又克服二者的缺点，使得吸液量大和机械强度高的优异性能有效地结合起来，它能吸收渗出液、能阻隔细菌，具有透气、不与组织粘连、柔韧性好等特点的，适用于各种创面保护和烧伤治疗，是一种新型烧伤敷料。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步描述：

实施例1

3层羧甲基壳聚糖梯度结构水凝胶烧伤敷料的制备

①羧甲基壳聚糖的合成

10g壳聚糖在NaOH溶液中充分碱化后依次加入150mL异丙醇和12g氯乙酸，室温反应2h，升温至65℃继续反应2h，冷至室温并用盐酸调节pH至中性，溶液透析5天后再用85％的乙醇水溶液反复洗涤，真空干燥得到羧甲基壳聚糖样品。

②羧甲基壳聚糖梯度水凝胶的制备

取一定量的上述羧甲基壳聚糖样品于小烧杯中，加入适量的蒸馏水，用磁力搅拌器搅拌使之完全溶解，配制成3％的羧甲基壳聚糖水溶液，用稀盐酸调解其pH值等于7.0，备用。

取上述羧甲基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入1.0克碳酸钙粉末(粒径＝50目)和5％的戊二醛/乙醇溶液0.5mL，充分搅拌后在玻璃板上流延成膜，40℃放置10h后，得到第一层。

再移取上述羧甲基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入0.75克碳酸钙粉末(粒径＝50目)和5％的戊二醛/乙醇溶液0.1mL，充分搅拌后在上述第一层上继续流延成膜，40℃放置10h后，得到第二层。

移取上述羧甲基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入0.50克碳酸钙粉末(粒径＝50目)和5％的戊二醛/乙醇溶液1.5mL，充分搅拌后在上述第二层上继续流延成膜，40℃放置10h后，得到第三层。

将上述得到的梯度水凝胶用稀盐酸溶液浸泡，将碳酸钙颗粒溶解，再依次用pH7.0的缓冲溶液、去离子水分别浸泡24h，真空干燥至恒重，即得三层结构的壳聚糖梯度水凝胶材料。

实施例2

6层羧甲基壳聚糖梯度结构水凝胶烧伤敷料的制备

①羧甲基壳聚糖的合成

10g壳聚糖在NaOH溶液中充分碱化后依次加入150mL异丙醇和12g氯乙酸，室温反应2h，升温至65℃继续反应2h，冷至室温并用盐酸调节pH至中性，溶液透析5天后再用85％的乙醇水溶液反复洗涤，真空干燥得到羧甲基壳聚糖样品。

②羧甲基壳聚糖梯度水凝胶的制备

取一定量的上述羧甲基壳聚糖样品于小烧杯中，加入适量的蒸馏水，用磁力搅拌器搅拌使之完全溶解，配制成3％的羧甲基壳聚糖水溶液，用稀盐酸调解其pH值等于7.0，备用。

取上述羧甲基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入1.0克碳酸钙粉末(粒径＝50目)和5％的戊二醛/乙醇溶液0.4mL，充分搅拌后在玻璃板上流延成膜，40℃放置10h后，得到第一层。

再移取上述羧甲基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入0.80克碳酸钙粉末(粒径＝50目)和5％的戊二醛/乙醇溶液0.7mL，充分搅拌后在上述第一层上继续流延成膜，40℃放置10h后，得到第二层。

移取上述羧甲基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入0.60克碳酸钙粉末(粒径＝50目)和5％的戊二醛/乙醇溶液1.0mL，充分搅拌后在上述第二层上继续流延成膜，40℃放置10h后，得到第三层。

移取上述羧甲基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入0.4克碳酸钙粉末(粒径＝50目)和5％的戊二醛/乙醇溶液1.30mL，充分搅拌后在上述第三层上继续流延成膜，40℃放置10h后，得到第四层。

移取上述羧甲基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入加入0.4克碳酸钙粉末(粒径＝50目)和5％的戊二醛/乙醇溶液1.60mL，充分搅拌后在上述第四层上继续流延成膜，40℃放置10h后，得到第五层。

移取上述羧甲基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入5％的戊二醛/乙醇溶液1.75mL，充分搅拌后在上述第四层上继续流延成膜，40℃放置10h后，得到第6层。

将上述得到的梯度水凝胶用稀盐酸溶液浸泡，将碳酸钙颗粒溶解，再依次用pH7.0的缓冲溶液、去离子水分别浸泡24h，真空干燥至恒重，即得6层结构的壳聚糖梯度水凝胶。

实施例3

15层羧甲基壳聚糖梯度结构水凝胶烧伤敷料的制备

①羧甲基壳聚糖的合成

10g壳聚糖在NaOH溶液中充分碱化后依次加入150mL异丙醇和12g氯乙酸，室温反应2h，升温至65℃继续反应2h，冷至室温并用盐酸调节pH至中性，溶液透析5天后再用85％的乙醇水溶液反复洗涤，真空干燥得到羧甲基壳聚糖样品。

②羧甲基壳聚糖梯度水凝胶的制备

取一定量的上述羧甲基壳聚糖样品于小烧杯中，加入适量的蒸馏水，用磁力搅拌器搅拌使之完全溶解，配制成3％的羧甲基壳聚糖水溶液，用稀盐酸调解其pH值等于7.0，备用。

取上述羧甲基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入1.2克碳酸钙粉末(粒径＝60目)和5％的戊二醛/乙醇溶液0.2mL，充分搅拌后在玻璃板上流延成膜，40℃放置10h后，得到第一层。

按实施例中相同的方法得到2-15层，其每层中各成分含量如下表：

层数羧甲基壳聚糖溶液    (mL)5％的戊二醛/乙醇溶液    (mL)碳酸钙粉末(粒径＝60目)    (g) 2 10 0.3 1.1 3 0.4 1.0 4 0.5 0.9 5 0.6 0.8 6 0.7 0.7 7 0.8 0.6 8 0.9 0.5 9 1.0 0.4 10 1.1 0.3 11 1.2 0.2 12 1.3 0.1 13 1.4 0.05 14 1.5 0 15 1.6 0

实施例4

5层壳聚糖梯度结构水凝胶烧伤敷料的制备

①.羧甲基壳聚糖的合成

10g壳聚糖在NaOH溶液中充分碱化后依次加入150mL异丙醇和12g顺丁稀二酸酐，室温反应5小时升温至85℃继续反应6小时，冷至室温并用冰醋酸调节pH至中性，透析5天后再用70％的乙醇反复洗涤，真空干燥得到羧甲基壳聚糖样品。

②羧甲基壳聚糖梯度水凝胶的制备

取一定量的上述羧基壳聚糖样品于小烧杯中，加入适量的蒸馏水，用磁力搅拌器搅拌使之完全溶解，配制成3％的溶液，用稀盐酸调解其pH值等于7.0，备用。

取上述羧基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入1.0克碳酸钙粉末(粒径＝50目)和5％的戊二醛/乙醇溶液0.5mL，充分搅拌后在玻璃板上流延成膜，40℃放置5小时后，得到第一层。

再移取上述羧基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入0.75克碳酸钙粉末(粒径＝50目)和5％的戊二醛/乙醇溶液0.75mL，充分搅拌后在上述第一层上继续流延成膜，40℃放置10h后，得到第二层。

移取上述羧基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入0.50克碳酸钙粉末(粒径＝50目)和5％的戊二醛/乙醇溶液1.0mL，充分搅拌后在上述第二层上继续流延成膜，40℃放置10小时后，得到第三层。

移取上述羧基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入0.25克碳酸钙粉末(粒径＝50目)和5％的戊二醛/乙醇溶液1.25mL，充分搅拌后在上述第三层上继续流延成膜，40℃放置8小时后，得到第四层。

移取上述羧基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入5％的戊二醛/乙醇溶液1.50mL，充分搅拌后在上述第四层上继续流延成膜，40℃放置10h后，得到第五层。

将上述得到的梯度水凝胶用稀盐酸溶液浸泡，将碳酸钙颗粒溶解，再依次用pH7.0的缓冲溶液、去离子水分别浸泡20h，真空干燥至恒重，即得壳聚糖梯度水凝胶。

实施例5

壳聚糖梯度结构水凝胶烧伤敷料的制备

①.羧甲基壳聚糖的合成

15g壳聚糖在NaOH溶液中充分碱化后依次加入100mL异丙醇和10g苹果酸，室温反应5小时升温至90℃继续反应8小时，冷至室温并用冰醋酸调节pH至中性，透析3天后再用80％的乙醇反复洗涤，真空干燥得到羧甲基壳聚糖样品。

②羧甲基壳聚糖梯度水凝胶的制备

取一定量的上述羧基壳聚糖样品于小烧杯中，加入适量的蒸馏水，用磁力搅拌器搅拌使之完全溶解，配制成3％的溶液，用稀盐酸调解其pH值等于7.0，备用。

取上述羧基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入1.0克氧化锌粉末(粒径＝50目)和5％的三聚磷酸钠/乙醇溶液0.5mL，充分搅拌后在玻璃板上流延成膜，40℃放置8小时后，得到第一层。

再移取上述羧基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入0.75克氧化锌粉末(粒径＝50目)和5％的三聚磷酸钠/乙醇溶液0.75mL，充分搅拌后在上述第一层上继续流延成膜，40℃放置10h后，得到第二层。

移取上述羧基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入0.50克氧化锌粉末(粒径＝50目)和5％的三聚磷酸钠/乙醇溶液1.0mL，充分搅拌后在上述第二层上继续流延成膜，40℃放置10小时后，得到第三层。

移取上述羧基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入0.25克氧化锌粉末(粒径＝50目)和5％的三聚磷酸钠/乙醇溶液1.25mL，充分搅拌后在上述第三层上继续流延成膜，40℃放置8小时后，得到第四层。

移取上述羧基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入5％的三聚磷酸钠/乙醇溶液1.50mL，充分搅拌后在上述第四层上继续流延成膜，40℃放置10h后，得到第五层。

将上述得到的梯度水凝胶用稀盐酸溶液浸泡，将碳酸钙颗粒溶解，再依次用pH7.0的缓冲溶液、去离子水分别浸泡20h，真空干燥至恒重，即得壳聚糖梯度水凝胶。

实施例6

6层羧甲基壳聚糖梯度结构水凝胶烧伤敷料的制备

①羧甲基壳聚糖的合成

10g壳聚糖在NaOH溶液中充分碱化后依次加入150mL异丙醇和10g醋酸酐，室温反应2h，升温至65℃继续反应2h，冷至室温并用盐酸调节pH至中性，溶液透析5天后再用85％的乙醇水溶液反复洗涤，真空干燥得到羧甲基壳聚糖样品。

②羧甲基壳聚糖梯度水凝胶的制备

取一定量的上述羧甲基壳聚糖样品于小烧杯中，加入适量的蒸馏水，用磁力搅拌器搅拌使之完全溶解，配制成3％的羧甲基壳聚糖水溶液，用稀盐酸调解其pH值等于7.0，备用。

取上述羧甲基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入1.0克氧化硅粉末(粒径＝50目)和5％的环氧氯丙烷/乙醇溶液0.4mL，充分搅拌后在玻璃板上流延成膜，50℃放置10h后，得到第一层。

再移取上述羧甲基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入0.80克氧化硅粉末(粒径＝50目)和5％的环氧氯丙烷/乙醇溶液0.7mL，充分搅拌后在上述第一层上继续流延成膜，40℃放置10h后，得到第二层。

移取上述羧甲基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入0.60克氧化硅粉末(粒径＝50目)和5％的环氧氯丙烷/乙醇溶液1.0mL，充分搅拌后在上述第二层上继续流延成膜，40℃放置10h后，得到第三层。

移取上述羧甲基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入0.4克氧化硅粉末(粒径＝50目)和5％的环氧氯丙烷/乙醇溶液1.30mL，充分搅拌后在上述第三层上继续流延成膜，50℃放置10h后，得到第四层。

移取上述羧甲基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入加入0.4克氧化硅粉末(粒径＝50目)和5％的环氧氯丙烷/乙醇溶液1.60mL，充分搅拌后在上述第四层上继续流延成膜，30℃放置10h后，得到第五层。

移取上述羧甲基壳聚糖溶液10mL于小烧杯中，加入5％的环氧氯丙烷/乙醇溶液1.75mL，充分搅拌后在上述第四层上继续流延成膜，30℃放置10h后，得到第6层。

将上述得到的梯度水凝胶用稀盐酸溶液浸泡，将氧化硅颗粒溶解，再依次用pH7.0的缓冲溶液、去离子水分别浸泡24h，真空干燥至恒重，即得6层结构的壳聚糖梯度水凝胶。