具有镇痛作用的新型双哌嗪季铵盐类化合物

摘要

本发明涉及新型哌嗪双季铵盐类化合物，该类化合物具有显著的镇痛镇静作用，同时未发现有成瘾性。

说明书

发明领域

本发明涉及具有镇痛作用的新型双哌嗪季铵盐类化合物。

技术背景

镇痛药(analgesics)主要作用于中枢神经系统，既能选择性地减轻或缓解疼痛感觉，又能使因剧烈疼痛而引起的恐惧、紧张、焦虑不安等不愉快的情绪得到缓解。镇痛药物有强效镇痛药和解热镇痛药两类。这里仅对强效镇痛药物的研究进展给予综述。

1805年德国药师Sertürner从阿片中首次提取分离得到吗啡(morphine)，但直到1952年全合成完成后才确定其结构。

吗啡具有较强的镇痛作用，但有严重的成瘾性、耐受性、呼吸抑制等副作用。为了增强其镇痛作用的专属性，降低其副作用，特别是成瘾性，以吗啡为先导物进行了多方面的结构修饰和改造。

1939年在研究解痉药阿托品(Atropine)代用品的过程中，发现哌替啶(Pethidine)不但有解痉作用，而且有镇痛作用，虽镇痛效力不及吗啡，但依赖性较吗啡小。

分析比较吗啡、阿托品及哌替啶三者的化学结构，可以发现它们的化学结构有类似之出，都有一个哌啶环，氮上都有连有甲基。但哌替啶的结构与吗啡相比确实大大地简单了，这对代替吗啡的合成镇痛药的研究起了很大的推进作用。

尽管在对吗啡类药物的研究中，使得结构大大简化，镇痛作用大大提高，但成瘾性的问题至今在临床上一直没有得到根本解决。药物学家和药理学家们一致认为，发现结构全新的镇痛化合物或新作用机制的化合物是解决成瘾性这一问题的根本途径。

1974年，Daly等人从厄瓜多尔三色地棘蛙(Epipedobates tricolor)的皮肤中分离得到一种微量的生物碱，给小鼠注射后产生Straub翘尾反应，这是吗啡类化合物产生镇痛作用的一个特征反应。在随后的两年内，他们从750只蛙皮中提取到了约1mg这种生物碱。由于当时纯化手段和鉴定方法的限制，这个化合物的结构一直未被确定。直到90年代，各种分析仪器的灵敏度大的提高，其结构才得到推断，并通过全合成得到确定，于1992年首次报道，命名为Epibatidine，结构如下：

该化合物结构新颖，是自然界中首次发现的含有7-氮杂双环[2.2.1]庚烷桥环系的天然产物。分子中的卤代吡啶基团在动物界中也极为罕见。更引人注目的是镇痛活性是吗啡的200-500倍，且不被阿片受体拮抗剂纳络酮所阻断。科学家们推断，对Epibatidine的进一步深入研究有可能发现人们多年来一直寻找的高效无成瘾性镇痛新药。因此，该化合物的发现引起了药物化学家和药理学家们的极大兴趣。成为近年来研究的热点之一。

Epibatidine存在两个缺点，一是自然界中含量极低，二是毒性太大，小鼠全身注射40-80μg/kg时即产生惊厥和死亡(ED₅₀为3-28μg/kg)。因此，对Epibatidine研究的目标主要有两个，一个是寻找简单有效的全合成路线；另一个是研究其构效关系，降低毒性。

另外，Abbott公司的研究人员合成了大量的3-吡啶基醚类化合物，从中筛选出一个口服强效的镇痛剂ABT-594。与Epibatidine相比，ABT-594的镇痛活性为Epibatidine的1/6，但毒副作用大大降低，治疗指数大幅度提高，有可能解决阿片型镇痛药的呼吸抑制、便秘、成瘾性等问题。是一个很有苗头的由Epibatidine化学结构衍生的新型镇痛药。

发明内容

本发明的目的是提供一类结构全新的非成瘾性镇痛化合物—双哌嗪季铵盐类化合物，它们具有显著的镇痛作用，使得有可能替代目前临床上使用的成瘾性吗啡类镇痛药物。

根据本发明的第一个方面，提供了通式IV的双哌嗪季铵盐类化合物：

R₁₀和R₁₁连在一起共同表示-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-(CH₂)₆-或其中R₆表示各种取代基，如羟基，甲基、乙基、丙基、硝基、卤素等；

R₁₂和R₁₃共同表示-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-(CH₂)₆-或其中R₆表示各种取代基，如羟基，甲基、乙基、丙基、硝基、卤素等；

R₁₄、R₁₅、R₁₆和R₁₇各自表示氢或甲基，X表示Cl，Br或I，a表示2-10。

根据本发明的第二方面，提供了通式V的双哌嗪季铵盐类化合物：

R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆和R₁₇及X如在式IV中定义的那样，b为0-10。

根据本发明的第三个方面，提供了式VI的双哌嗪季铵盐类化合物：

其中R₁₈和R₁₉可相同或不同，各自独立表示烷基、各种取代的苄基；R₂₀和R₂₁可相同或不同，各自独立表示H，R₃₀(CH₂)_d-，d＝1-4，R₃₀表示芳基或取代的芳基，R₃₁CH＝CHCH₂-，R₃₁表示氢、烷基或各种取代的芳基；R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈和R₂₉各自独立表示甲基或氢；c为2-10。

通式IV的化合物的制备方法为：N-酰基取代的哌嗪与α，ω-二卤代烃反应形成双哌嗪，然后在碱性条件下回流进行成螺环反应，即得本发明的通式IV的化合物。

通式V的化合物的制备方法为：哌嗪或取代的哌嗪与α，ω-二酰卤或α，ω-二羧酸反应，生成双酰基双哌嗪类化合物，再于碱性条件下回流进行螺环化反应，即得本发明通式V的化合物。

通式VI的化合物的制备方法为：N-酰基取代的哌嗪与α，ω-二卤代烃反应形成双哌嗪，在丙酮或乙腈的存在下与卤化物反应，形成双酰基双哌嗪季铵盐，于酸的作用下脱去酰基，中和，然后在酸或碳酸盐/醇的存在下进行N-取代反应，即制得本发明通式VI的化合物。

具体实施例

实施例1  第IV类化合物的一些合成实例

合成路线如下：

化合物IV的制备通法

1.α，ω-二[1-(4-苯甲酰基)哌嗪基]烷烃(18)的制备

将苯甲酰基哌嗪19g(0.1mol)，1，3-二溴丙烷(0.05mol)，碳酸氢钠21g(0.25mol)及无水乙醇60mL加入反应瓶中，搅拌回流，TLC检测直到反应完全(约6-10h)，冷却、过滤，无水乙醇洗，蒸去溶剂得淡黄色粘稠状液体，加入60mL水，摇匀，冷冻静置，析出白色固体产物，用乙醇-水重结晶，得纯品18b，mp.104-105℃，收率80％。

18c制法同上，只是使用α，ω-二溴丁烷代替1，3-二溴丙烷，mp.135-136℃，收率32％。

18e制法同上，只是使用α，ω-二溴己烷代替1，3-二溴丙烷，mp.113-115℃，收率70％。

18h制法同上，只是使用α，ω-二溴辛烷代替1，3-二溴丙烷，mp.101-103℃，收率95％。

18j制法同上，只是使用α，ω-二溴癸烷代替1，3-二溴丙烷，mp.64-65℃，收率66％。

2.二(1-哌嗪基)烷烃(19)的制备

将18b(5.6mmole)，10％HCl20mL加入反应瓶中，搅拌回流3h，冷却，过滤，水洗，水溶液用氢氧化钠水溶液中和至pH＝10，用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，得产物19b。收率73％。

19c同上，使用18c代替18b，收率81％。

19e同上，使用18e代替18b。收率86％。

19h同上，使用18h代替18b，收率87％。

19j同上，使用19j代替18b，收率62％。

3.化合物IV的制备

将19b(1mmole)，1，4-二溴丁烷432mg(2mmole)，碳酸氢钠500mg(6mmole)和无水乙醇20mL加入反应瓶中，搅拌回流，TLC检测，直到反应完全(约6-10h)，冷却，过滤，乙醇洗，蒸去溶剂，得粘稠物，用异丙醇-乙酸乙酯重结晶，得纯品IVb，收率55％.mp.236-238℃；元素分析C₁₉H₃₈Br₂N₄，实测值％：C 47.08，N 11.46，H 8.13；理论值％：C47.3 1，N 11.62，H 7.94。

IVe同上，使用19e代替19b，收率58％mp.205-230℃；元素分析C₂₂H₄₄Br₂N₄ 3H₂O，实测值％：C 45.49，N 9.47，H 8.32；理论值％：C45.68，N 9.69，H 8.71。

IVh同上，使用19h代替19b，收率57％mp.230-240℃；元素分析C₂₄H₄₈Br₂N₄，实测值％：C 51.80，N 9.94，H 9.04；理论值％：C 52.17，N 10.14，H 8.76。

IVj 同上，只是使用19j代替19b，收率91％mp.248-250℃；元素分析C₂₆H₅₂Br₂N₄ 4.5H₂O，实测值％：C 47.32，N 8.35，H 9.42；理论值％：C 47.20，N 8.47，H 9.29。

实施例2第V类化合物的一些合成实例

合成路线如下：

X＝Br，Cl，I

化合物V的制备通法

1.α，ω-二酰基哌嗪(21)的制备

辛二酰哌嗪(21，n＝6)  三口瓶中加入哌嗪3.44g(0.04mol)，水15ml，丙酮15ml，用浓HCl调至pH＝4.5。平行滴加辛二酰氯的CH₂Cl₂溶液21.76ml(0.02mol)及10％NaOH，保持反应液PH＝4.5。滴毕，室温搅拌反应过夜。10％NaOH调至PH＝10-11，减压蒸去H₂O及有机溶剂。乙醇回流，热过滤，滤去不溶物。得粗品5.32g，收率85.8％。粗品过硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯∶甲醇∶氨水＝7∶3∶1，得纯品。¹H NMR(δppm，CDC₁₃)1.02(t，4H)，1.40(m，4H)，1.84(s，2H)，2.09(t，2H)，2.60(m，8H)，3.19-3.36(m，8H)。¹³C NMR(δppm，CDCl₃)171.02，45.87，42.04，32.64，28.74，24.67。

按上述方法可制得其它关于21的化合物：

丁二酰哌嗪(21，n＝2)：制法如上，只是用丁二酰氯代替辛二酰氯，收率：85％。¹H NMR(δppm，D₂O)1.98(s，4H)，2.1 5-2.20(m，8H)，2.84-2.95(m，8H)。 ¹³C NMR(δppm，CDCl₃)170.18，45.62(t)，42.25，27.67。

戊二酰哌嗪(21，n＝3)：制法如上，只是用戊二酰氯代替辛二酰氯，收率：86％。¹H NMR(δppm，D₂O)1.19(s，2H)，1.89-1.98(m，4H)，2.79(m，8H)，3.41-3.53(m，8H)。¹³C NMR(δppm，CDCl₃)171.05，46.25(t)，42.49，32.44，29.56。

己二酰哌嗪(21，n＝4)：制法如上，只是用己二酰氯代替辛二酰氯，收率：83.2％。¹H NMR(δppm，D₂O)1.22(s，2H)，1.65(s，4H)，2.33(m，4H)，2.78-2.84(m，6H)，3.39-3.57(m，8H)。¹³C NMR(δppm，CDCl₃)171.24，46.32(t)，42.59，32.97，25.01。

2α，ω-二酰基螺环哌嗪季铵盐(V)的制备

辛二酰螺环哌嗪季铵盐(V，n＝6)：100ml茄形瓶中加入辛二酰哌嗪0.50g(1.61mmol)，1，4-二溴丁烷0.38ml(3.23mmol)，NaHCO₃0.54g(6.45mmol)，无水乙醇20ml，加热回流8小时。热过滤，固体用热乙醇洗，合并滤液，蒸干。粗产物用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得产品0.83g，收率88％。¹H NMR(δppm，D₂O)1.21(s，4H)，1.44(t，4H)，2.09(s，8H)，2.34(t，4H)，3.35-3.52(m，16H)，3.77-3.81(m，8H)。¹³C NMR(δppm，CDCl₃)178.05，65.46，61.37(d)，43.83，39.77，35.04，30.76，27.17，23.78

按上述方法可制得其它关于V的化合物。

丁二酰螺环哌嗪季铵盐(V，n＝2)：收率，87％。¹H NMR(δppm，D₂O)2.14(s，8H)，2.69(s，4H)，3.41-3.59(m，16H)，3.81-3.90(m，8H)。¹³C NMR(δppm，CDCl₃)175.98，65.65，61.50，43.70，40.12，30.26，23.98。

戊二酰螺环哌嗪季铵盐(V，n＝3)：收率，85.3％。¹H NMR(δppm，D₂O)1.70-1.75(m，2H)，2.08(s，8H)，2.37-2.42(t，4H)，3.35-3.52(m，16H)，3.78(m，8H)。¹³C NMR(δppm，CDCl₃)176.72，65.46，61.37，43.66，39.81，34.34，23.78，22.66。

己二酰螺环哌嗪季铵(V，n＝4)：收率，87％。¹H NMR(δppm，D₂O)1.49(s，4H)，2.10(s，8H)，2.40(s，4H)，3.37-3.54(m，16H)，3.79-3.83(m，8H)。¹³C NMR(δppm，CDCl₃)177.49，65.55，61.52，43.85，39.89，34.87，26.90，23.87。

实施例3第VI类化合物的一些合成实例

合成路线如下：

化合物VI的制备

1、二卤化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-烷基)哌嗪基]烷烃(22)

二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-甲基)哌嗪基]己烷(22，R＝Me，n＝6)的制备

将α，ω-二[1-(4-苯甲酰基)哌嗪基]己烷(0.05mol)，氯仿(5mL)，丙酮(7mL)加入反应瓶中，冷却搅拌下缓慢加入约30％的甲烷丙酮溶液(6.5mL)，室温放置3-5天，过滤，丙酮洗，固体真空干燥，异丙醇重结晶，得纯品。收率86％，mp.270-271℃.

二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-甲基)哌嗪基]癸烷(22，R＝Me，n＝10)的制备

制法同上，只是使用α，ω-二[1-(4-苯甲酰基)哌嗪基]癸烷代替α，ω-二[1-(4-苯甲酰基)哌嗪基]己烷。

二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-苄基)哌嗪基]癸烷(22，R＝C₆H₅CH₂-，n＝10)的制备

将α，ω-二[1-(4-苯甲酰基)哌嗪基]癸烷(0.03mol)，溴苄(0.10mol)，乙腈(10mL)加入反应瓶中，搅拌回流，TLC检测反应，直到原料点消失。减压蒸去溶剂，得粘稠状粗品，加入20mL乙酸乙酯，室温搅拌1h，倾去溶剂，再用乙酸乙酯洗2次，减压蒸干，得泡沫状产物。收率61％，mp.151-153℃。

二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-(4-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝4-NO₂-C₆H₅CH₂-，n＝10)的制备

制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-苄基)哌嗪基]癸烷，只是用4-硝基-溴苄代替溴苄。

二氯化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-(4-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝4-NO₂-C₆H₅CH₂-，n＝10)的制备

制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-苄基)哌嗪基]癸烷，只是用4-硝基-氯苄代替溴苄。

二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-(4-氟-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝4-F-C₆H₅CH₂-，n＝10)的制备

制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-苄基)哌嗪基]癸烷，只是用4-氟-溴苄代替溴苄。

二氯化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-(4-氟-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝4-F-C₆H₅CH₂-，n＝10)的制备

制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-苄基)哌嗪基]癸烷，只是用4-氟-氯苄代替溴苄。

二氯化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-(3，5-二硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝3，5-(NO₂)₂-C₆H₅CH₂-，n＝10)的制备

制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-苄基)哌嗪基]癸烷，只是用3，5-二硝基-氯苄代替溴苄。

二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-(2-甲氧基-5-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝3，5-(NO₂)₂-C₆H₅CH₂-，n＝10)的制备

制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-苄基)哌嗪基]癸烷，只是用2-甲氧基-5-硝基-溴苄代替溴苄。

二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-(3-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝3-NO₂-C₆H₅CH₂-，n＝10)的制备

制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-苄基)哌嗪基]癸烷，只是用3-硝基-溴苄代替溴苄。

二氯化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-(2-甲氧基-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝2-CH₃O-C₆H₅CH₂-，n＝10)的制备

制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-苄基)哌嗪基]癸烷，只是用2-甲氧基-氯苄代替溴苄。

二氯化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-(3-甲氧基-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝3-CH₃O-C₆H₅CH₂-，n＝10)的制备

制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-苄基)哌嗪基]癸烷，只是用3-甲氧基-氯苄代替溴苄。

二氯化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-(2-甲基-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝2-CH₃-C₆H₅CH₂-，n＝10)的制备

制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-苄基)哌嗪基]癸烷，只是用2-甲基-氯苄代替溴苄。

2、二卤化-α，ω-二[1-(1-烷基)哌嗪基]烷烃二盐酸盐(23)的制备通法

将化合物22(0.03mol)和10％HCl(40mL)加入反应瓶中，搅拌回流3h，冷却，过滤，水洗，减压蒸去溶剂，加入适量丙酮，搅匀，快速过滤，真空干燥，重结晶，得纯品23。

二溴化-α，ω-二[1-(1-甲基)哌嗪基]己烷二盐酸(23，R＝Me，n＝6)的制备

化合物22为二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-甲基)哌嗪基]己烷，异丙醇-水重结晶，收率98％，mp.205-206 ℃。

二溴化-α，ω-二[1-(1-甲基)哌嗪基]癸烷二盐酸(23，R＝Me，n＝10)的制备

化合物22为二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-甲基)哌嗪基]癸烷，异丙醇-水重结晶，收率88％，mp.139-141.5 ℃。

二溴化-α，ω-二[1-(1-苄基)哌嗪基]癸烷二盐酸(23，R＝Me，n＝10)的制备

化合物22为二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-苄基)哌嗪基]癸烷，异丙醇-水重结晶，收率69％，mp.167-170℃。

采用同样方法，通过改变化合物22，依次制得：

二溴化-α，ω-二[1-(1-(4-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷二盐酸(23，R＝4-NO₂-C₆H₅CH₂-，n＝10)

二氯化-α，ω-二[1-(1-(4-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷二盐酸(23，R＝4-NO₂-C₆H₅CH₂-，n＝10)

二溴化-α，ω-二[1-(1-(4-氟-苯甲基))哌嗪基]癸烷二盐酸(23，R＝4-F-C₆H₅CH₂-，n＝10)

二氯化-α，ω-二[1-(1-(4-氟-苯甲基))哌嗪基]癸烷二盐酸(23，R＝4-F-C₆H₅CH₂-，n＝10)

二氯化-α，ω-二[1-(1-(3，5-二硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷二盐酸(23，R＝3，5-(NO₂)₂-C₆H₅CH₂-，n＝10)

二溴化-α，ω-二[1-(1-(2-甲氧基-5-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷二盐酸(23，R＝2-CH₃O-5-NO₂-C₆H₅CH₂-，n＝10)

二溴化-α，ω-二[1-(1-(3-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷二盐酸(23，R＝3-NO₂-C₆H₅CH₂-，n＝10)

二氯化-α，ω-二[1-(1-(2-甲氧基-苯甲基))哌嗪基]癸烷二盐酸(23，R＝2-CH₃O-C₆H₅CH₂-，n＝10)

二氯化-α，ω-二[1-(1-(3-甲氧基-苯甲基))哌嗪基]癸烷二盐酸(23，R＝3-CH₃O-C₆H₅CH₂-，n＝10)

二氯化-α，ω-二[1-(1-(2-甲基-苯甲基))哌嗪基]癸烷二盐酸(23，R＝2-CH₃-C₆H₅CH₂-，n＝10)

3.二卤化-α，ω-二[1-(1-烷基)哌嗪基]烷烃(24)的制备通法

将上述等摩尔的23和氢氧化锂溶于适量水中，室温搅拌30分钟，减压蒸去溶剂，得泡沫状或粘稠状产物二卤化-α，ω-二[1-(1-烷基)哌嗪基]烷烃24，不经纯化直接用于下步反应。

4.化合物VI的制备通法

将上述各24(0.003mol)，卤化物(0.01mol)，无水碳酸钾(0.012mol)及无水乙醇(20mL)加入反应瓶中，搅拌回流，TLC检测，直到反应完成(＞20h)，过滤，乙醇洗，蒸去溶剂得粘稠物。将粘稠物溶于异丙醇中，通干燥氯化氢，得白色结晶，过滤，异丙醇洗，丙酮洗，得粗品，用适当溶剂重结晶得纯品VI。

分别采用不同的化合物24和卤化物，制备了下列化合物：

VIa 4，4’-二苯乙基-1，1’-二甲基-1，1’-己烷-二哌嗪季铵盐二溴化物(R’＝C₆H₅CH₂CH₂-，R＝Me，n＝6，X＝Br)

其中上述方法中化合物24为二溴化-α，ω-二[1-(1-甲基)哌嗪基]己烷，卤化物为苯乙基氯，异丙醇-甲醇重结晶，收率51％，mp.＞200℃。

VIb 4，4’-二烯丙基-1，1’-二甲基-1，1’-癸烷-二哌嗪季铵盐二溴化物(R’＝CH₂＝CHCH₂-，R＝Me，n＝10，X＝Br)

其中上述方法中化合物24为二溴化-α，ω-二[1-(1-甲基)哌嗪基]癸烷，卤化物为烯丙基氯，异丙醇-甲醇重结晶，收率43％，mp.114-116℃。

VIc 4，4’-二烯丙基-1，1’-二苄基-1，1’-癸烷-二哌嗪季铵盐二溴化物(R’＝CH₂＝CHCH₂-，R＝C₆H₅CH₂-，n＝10，X＝Br)

其中上述方法中化合物24为二溴化-α，ω-二[1-(1-苄基)哌嗪基]癸烷，卤化物为烯丙基氯。

VId 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(4-硝基-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪季铵盐二溴化物(R’＝CH₂＝CHCH₂-，R＝4-NO₂-C₆H₅CH₂-，n＝10，X＝Br)

其中上述方法中化合物24为二溴化-α，ω-二[1-(1-(4-硝基-苯甲基)哌嗪基)癸烷，卤化物为烯丙基氯。

VIe 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(4-硝基-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季铵盐二氯化物(R’＝CH₂＝CHCH₂-，R＝4-NO₂-C₆H₅CH₂-，n＝10，X＝Cl)

其中上述方法中化合物24为二氯化-α，ω-二[1-(1-(4-硝基-苯甲基)哌嗪基)癸烷，卤化物为烯丙基氯。

VIf 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(4-氟-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季铵盐二溴化物(R’＝CH₂＝CHCH₂-，R＝4-F-C₆H₅CH₂-，n＝10，X＝Br)

化合物24为二溴化-α，ω-二[1-(1-(4-氟-苯甲基))哌嗪基]癸烷，卤化物为苯乙基氯。

VIg 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(4-氟-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季铵盐二氯化物(R’＝CH₂＝CHCH₂-，R＝4-F-C₆H₅CH₂-，n＝10，X＝Cl)

化合物24为二氯化-α，ω-二[1-(1-(4-氟-苯甲基))哌嗪基]癸烷，卤化物为烯丙基氯。

VIh 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(3，5-二硝基-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季铵盐二氯化物(R’＝CH₂＝CHCH₂-，R＝3，5-(NO₂)₂-C₆H₅CH₂-，n＝10，X＝Cl)

化合物24为二氯化-α，ω-二[1-(1-(3，5-二硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷，卤化物为烯丙基氯。

VIi 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(2-甲氧基-5-硝基-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季铵盐二溴化物(R’＝CH₂＝CHCH₂-，R＝2-CH₂O-5-NO₂-C₆H₅CH₂-，n＝10，X＝Br)

化合物24为二溴化-α，ω-二[1-(1-(2-甲氧基-5-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷，卤化物为烯丙基氯。

VIj 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(3-硝基-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季铵盐二溴化物(R’＝CH₂＝CHCH₂-，R＝3-NO₂-C₆H₅CH₂-，n＝10，X＝Br)

化合物24为二溴化-α，ω-二[1-(1-(3-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷，卤化物为烯丙基氯。

VIk 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(2-甲氧基-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季铵盐二氯化物(R’＝CH₂＝CHCH₂-，R＝2-CH₃O-C₆H₅CH₂-，n＝10，X＝Br)

化合物24为二氯化-α，ω-二[1-(1-(2-甲氧基-苯甲基))哌嗪基]癸烷，卤化物为烯丙基氯。

VIl 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(3-甲氧基-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季铵盐二氯化物(R’＝CH₂＝CHCH₂-，R＝3-CH₃O-C₆H₅CH₂-，n＝10，X＝Br)

化合物24为二氯化-α，ω-二[1-(1-(3-甲氧基-苯甲基))哌嗪基]癸烷，卤化物为烯丙基氯。

VIm 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(2-甲基-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季铵盐二氯化物(R’＝CH₂＝CHCH₂-，R＝2-CH₃-C₆H₅CH₂-，n＝10，X＝Br)

化合物24为二氯化-α，ω-二[1-(1-(2-甲基-苯甲基))哌嗪基]癸烷，卤化物为烯丙基氯。

生物活性试验

采用小鼠扭体法(皮下给药)，对上述合成的化合物进行了生物活性试验，结果表明，该类化合物显示一定的镇痛活性，有些化合物的镇痛活性相当强。如在剂量为20mg/kg时，VIa的镇痛活性为88％。在剂量为10mg/kg时，IVb的镇痛活性为96％。

采用小鼠竖尾试验(皮下给药)，进行化合物成瘾性试验，结果表明该类化合物成瘾性较弱或成瘾性远小于吗啡。