可延长释放低溶解度活性成分的多微囊形式的口服药物制剂

摘要

本发明涉及延长释放低溶解度活性成分(AP)的微囊，这些微囊由包含AP的囊心以及包裹囊心的用于控制AP释放的聚合物层构成。本发明的目的在于，包含低溶解度AP的这些口服微囊应当具有厚度足以确保可控的渗透性并且在工业上可重复的包膜。所述目的通过本发明的微囊来达到，这些微囊的平均直径小于1000微米，并且其包膜含有在胃肠道液中不溶的成膜聚合物(P1)；水溶性聚合物(P2)；增塑剂(PL)；和任选的润滑表面活性剂(TA)；其特征在于，它们的包膜相对于它们的总质量为至少3％干重/干重，并且它们的囊心含有低溶解度AP和增溶剂(聚氧乙烯化氢化蓖麻油)，该增溶剂赋予含有增溶剂的囊心这样的特性，即裸露的(未涂覆的)囊心在给定溶解试验TD中的性质如下：在小于2小时的时间释放80％的AP。本发明还涉及所述微囊在盖仑制剂中的用途。

说明书

本发明涉及改进释放低溶解度药物活性成分(AP)的领域。

在本公开中，术语“改进释放”无区别地表示，盖仑剂型与其溶解介质(体内或体外)一接触就开始释放活性成分，或者只在预定的时间期间之后，例如0.5到几个小时后释放活性成分。因此，根据本发明的意思，延长释放对应于50％的活性成分的释放时间，例如，其通常是几个小时，并且其可从0.25小时延续到20小时。

术语“低溶解度”涉及到其在水中的溶解度在25℃下低于10g/l的活性成分。

更具体来说，本发明涉及延长释放低溶解度活性成分的药物制剂，该制剂由多微囊构成，这些微囊由包含低溶解度活性成分的囊心以及包裹囊心的用于控制AP释放的聚合物层构成。

在各种改进释放体系中，由多个平均直径小于1000微米的贮器型微囊构成的改进释放的盖仑体系是特别有利的。事实上，在这类体系中，待施用的活性成分的剂量被分散在大量的微囊(通常对于500mg的剂量和400微米的直径来说为10000个)中，因此这种类型的体系具有下列的固有优点：

·通过使用具有不同改进释放特征的微囊的混合物，可以实现如下的释放特征，即具有几个释放波，或者通过适当调节不同部分来保证恒定的AP血浆浓度；

·对胃排空的变化的敏感性较小，因为在这种情况下发生的排空与大量颗粒有关，在统计学上更具重复性；

·避免组织与高剂量的AP接触(“剂量倾卸”)。事实上，每个微囊只含有非常小剂量的活性成分。因而消除了由于攻击性活性成分的局部浓度过高而造成的组织损害的风险；

·在这些“多微囊”体系中可结合包含一种或多种活性成分的几种盖仑剂型(立即释放和/或延迟释放和/或延长释放)；

·不会引起AP的降解；

·微囊在胃肠道上部的停留时间可被延长，这确保了活性成分在吸收窗前所经过的时间增加，因而最大限度地增加活性成分的生物利用度。

可是，当AP的溶解度较低时，制备改进释放的微粒剂型遇到了巨大的困难。

活性成分穿过围绕每个微囊的包膜的扩散是在微囊内部和外部间的溶解的AP浓度梯度的作用下进行的。换句话说，微囊内部和外部之间的AP渗透压的差异是释放的推动力。AP的内部浓度是饱和浓度。AP的外部浓度就其本身来说在通常情况下是可以忽略的(称为“骤减”)。因此，释放的推动力直接与AP的饱和浓度有关，即与其溶解度有关。

对于低溶解度AP来说，AP的饱和浓度较低，因此AP向外部的扩散据此推断是非常慢的，即使对于不太厚的包膜来说也是如此。

而且，不管怎样，对于薄包膜来说，会遇到下面的困难：

(a)非常薄的包膜的沉积不均匀：紧邻过厚的区域存在空隙，并且AP的释放未被延长。

(b)非常薄的沉积过程的工业控制变得非常困难，并且不太具有可重复性。

而且，对于较厚的包膜，AP的释放极为缓慢，甚至不释放。

在改进低溶解度AP的释放时遇到的困难解释了迄今为止只提供了很少量技术方案的原因。

对于多微囊固体盖仑体系，已知的是由多个颗粒或微囊构成的那些，其中每个颗粒或微囊带有活性成分，该活性成分涂覆有基于例如乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁和蓖麻油的包膜层。PCT申请WO-96/11675公开了这样一种盖仑体系。这些微囊贮器由于它们的数量众多而具有这样的优点，即更均匀和可重复的胃排空时间。此外，它们的尺寸是50-1000μm并且它们包膜的特性可以增加它们在胃肠道上部中的通过时间，因而在小肠中停留的全部或部分时间保持活性成分的吸收。

但是，WO-96/11675的多微囊盖仑体系在关于可口服给药的低溶解度AP方面是可以改进的，因为其没有对这种低溶解度AP穿过足够厚(例如几微米)的包膜的扩散问题提出解决方案。

至于有关低溶解度活性成分的改进释放的微囊的现有技术，首先应当提及PCT专利申请WO-99/49846，该申请描述了由亚微米(0.05-10μm)颗粒构成的药物制剂，所述颗粒将低溶解度活性成分与磷脂化合物、改进表面电荷的化合物和嵌段聚合物结合在一起。这种制剂的目的是提高活性成分的生物利用度和稳定性，并且发现其在可注射剂型或者用于经眼部或鼻部途径施用的剂型中的应用。延长释放的剂型只在肌内注射的情况下获得。

PCT专利申请WO-00/18374描述了与前述类型相同的发明：亚微米(＜1000nm)颗粒形式的活性成分由与这些颗粒表面结合并与聚合物混合的化合物来稳定。该混合物随后可被制成颗粒剂或丸剂，并且任选地制成片剂。活性成分快速溶解，并且由于尺寸减小而获得的生物利用度的增加可以在延长的时间周期内具有有效的血浆浓度。

专利申请GB-2 202 143描述了直径大于0.5mm，优选大于0.8mm的球形体，其含有分散在70-99.5％的微晶纤维素中的低溶解度活性成分。该基质形式不需要控制活性成分释放的包膜。

专利申请JP-8073345描述了由包衣的颗粒构成的控制释放体系。该颗粒含有在中性pH和无机酸中具有低溶解度的活性成分。因此，该体系提出的解决方案只适用于低溶解度碱性活性成分的情况。

最后，欧洲专利EP-B-0 249 587涉及一种缓慢释放低溶解度(＜0.1wt％)活性成分的固体制剂。这种控制释放制剂能够以明胶胶囊剂的形式提供，该胶囊剂包含由包衣的颗粒构成的胶囊。这些颗粒包含低溶解度活性成分和由商品Cremophor^RH 40(聚氧乙烯化氢化蓖麻油：40个环氧乙烷单元)构成的增溶剂，以及其他添加剂，如聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、淀粉和乳糖。尺寸为700-1120μm的这些颗粒涂覆有用于控制释放的乙基纤维素包膜层。颗粒的成分，即聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、玉米淀粉和乳糖，看来是EP-B-0 249 587的盖仑剂型特有的亲水凝胶系统的组成部分。因此，这些胶囊在它们的包膜层中包含单一组分(乙基纤维素)，这限制了其在改进活性成分释放方面的能力。具体来说，令人怀疑的是，仅由乙基纤维素组成的包膜层(已知形成不渗透膜)是否能够以可控且工业上可重复的方式(如在几个小时的周期内)释放低溶解度AP。

这些专利申请中没有一个描述这样的贮器型微粒或微囊，即对于这些微粒或微囊来说，低溶解度活性成分的延长释放可通过其穿过包膜的扩散进行控制，其中所述膜具有足够的厚度，以确保可控和工业上可重复的渗透性。它们也没有教导可成功获得这种体系的方式。

面对现有技术的这个空白，本发明的主要目的之一是提供一种改进释放低溶解度AP的剂型，该剂型由多微囊构成，每个微囊由包含AP的囊心和涂覆其的包膜构成。

本发明的另一个目的是提供一种用于口服的低溶解度AP的贮器型多微囊，这些微囊的包膜具有足够的厚度，以确保可控和工业上可重复的渗透性。

本发明的另一个主要目的是提供一种低溶解度AP的多微囊，其尺寸小于1000μm。

本发明的另一个目的是提供一种由大量(如大约几千个)微囊构成的口服盖仑剂型，这种大量性在统计学上可确保AP在经过整个胃肠道时具有良好的动力学可重复性，这样可以更好地控制生物利用度，并因此获得更好地疗效。

本发明的另一个主要目的是提供低溶解度AP的多微囊，以用于根据延长释放特征和/或任选的延迟释放特征来口服施用低溶解度AP，这样半衰期t_1/2为0.25-20小时。

本发明的另一个主要目的是提供一种改进释放的口服剂型，其中AP以多颗粒的形式存在，这些颗粒分别被涂覆而形成微囊，并且其中还可以以多微囊形式混合几种有效成分，这些活性成分是按照不同的各自释放时间来释放的。

在确定了上述所有目的以及其它目的之后，本发明人的长处在于开发出一种延长释放低溶解度AP的多微囊盖仑体系：

-它可以调节AP的半衰期为0.25-20小时，

-它是可重复并易于在工业上实施，这是由于包膜质量与颗粒质量的比例大于3％干重/干重，优选大于5％干重/干重，更优选为3-40％干重/干重。

为此，本发明人长处在于在经过多次试验之后发现了可满足上述所有目的以及其它目的特定结构的微囊。

因此，本发明涉及用于改进释放至少一种低溶解度AP的微囊，该微囊用于经口服施用并且具有下述形式：

·每个微囊由包含至少一种活性成分的囊心以及涂覆于所述囊心上并控制AP的延长释放的包膜构成，

·其平均直径小于1000微米，优选为800-50微米，更优选600-100微米，

·其中每个微囊的包膜含有下列成分：

→-I--至少一种不溶于胃肠道液中的成膜聚合物(P1)

→-II--至少一种水溶性聚合物(P2)

→-III-至少一种增塑剂(PL)

→-IV-以及任选的至少一种润滑表面活性剂(TA)；

其特征在于：

它们的包膜占它们总质量的至少3％干重/干重，优选至少5％干重/干重，

它们的囊心包含至少一种AP和至少一种增溶剂，该增溶剂具有这样的特性，即一旦在37℃下将其以20％w/w的浓度置于水溶液中，AP溶解度的增加高于50％。

需要指出，具有包含增溶剂的囊心和基于P1/P2/PL/(TA)的包膜的微囊的这种初始结构的设计是以显著提高AP在水溶液中的溶解度的方式进行的。为了达到此目的，本发明的微囊事实上以这样的方式制备，即它们有利于水对AP晶体表面的润湿。

活性成分的溶解度例如可通过将AP加入含有增溶剂的水溶液中来测量。将该溶液在37℃下搅拌6小时，然后在孔径为0.2μm的过滤器上过滤。溶解的AP含量通过HPLC色谱法或其他任何合适的分析技术来确定。

优选地，包膜的成分P1、P2、PL满足下列特征：■P1相对于包膜总质量的干重质量分数为40-90％，优选50-80％；■P2/P1+P2的干重质量分数为15-60％，优选15-55％；■PL/P1+PL的干重质量分数为1-30％，优选5-25％。

根据一种有利的变化形式，包膜含有占干包膜总质量的比例为2-20％，优选4-15％的成分TA。

优选地，包膜占微囊总质量的3-40％干重/干重。

根据本发明的优选实施方案，含有AP和增溶剂的囊心可以具有下列结构中的一种：

结构A

所述囊心由被批准用于长期口服施用的微珠构成，这些微珠例如但不限于由纤维素衍生物和/或亲水化合物如蔗糖和/或葡萄糖等构成。这种中性囊心由包含AP和至少一种如下定义的增溶剂的混合物的层所涂覆。

结构B

所述囊心由AP的单晶体组成，该AP的单晶体涂覆有包含如下定义的增溶剂的层。

结构C

所述囊心是由AP、一种或多种本领域技术人员已知的粒化赋形剂和一种或多种如下定义的增溶剂的混合物所组成的颗粒。

除了能够解决基于本发明的技术问题之外，这些增溶剂的许多有利特征之一是它们属于由世界上大多数这方面的主管机构批准用于长期口服给药的药物赋形剂的类型。

此外，这些增溶剂的选择要使得它们不会引起AP的降解。

有利地，存在于包含AP的囊心中的增溶剂赋予含有增溶剂的囊心这样的特性，即裸露(未涂覆)的囊心在下列实施例所定义的给定溶解试验TD中的性能如下：在小于2小时，优选小于1小时的时间释放80％的AP。

这些增溶剂优选选自以下类型(非穷尽的)：

(a)亲水性聚合物，优选：

-聚乙烯吡咯烷酮，

-聚乙烯醇，

-纤维素的亲水性衍生物，优选羟丙基纤维素和/或羧甲基纤维素，

-麦芽糖糊精，

-聚乙二醇(PEG)；

(b)表面活性剂，优选：

-聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，

-聚氧乙烯化氢化蓖麻油，

-十二烷基硫酸钠，

-蔗糖的酯和脱水山梨糖醇的酯，

-磷脂，

-聚乙二醇(PEG)硬脂酸酯，

-扑酸二钠，

-聚氧乙烯化的油，

-聚山梨酸酯；

(c)或者螯合剂，优选环糊精；

(d)以及它们的混合物。

根据本发明的一个优选特征，质量分数[增溶剂]×100/[增溶剂+AP]为大于或等于5％，优选10-98％。

优选地，P1选自下列产品：

·纤维素的非水溶性衍生物，优选乙基纤维素和/或乙酸纤维素，

·丙烯酸衍生物，

·聚乙酸乙烯酯，

·和它们的混合物。

优选地，P2选自下列产品：

·纤维素的水溶性衍生物，

·聚丙烯酰胺，

·聚-N-乙烯酰胺，

·聚-N-乙烯内酰胺，

·聚乙烯醇(PVA)，

·聚氧乙烯(POE)，

·聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(最后这类是优选的)，

·和它们的混合物。

优选地，PL选自下列产品：

·甘油及其酯，优选选自下列亚组：

乙酰化甘油酯、单硬脂酸甘油酯、甘油三乙酸酯、甘油三丁酸酯，

·邻苯二甲酸酯，优选选自下列亚组：

邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯，

·柠檬酸酯，优选选自下列亚组：

柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯，

·癸二酸酯，优选选自下列亚组：

癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯，

·己二酸酯，

·壬二酸酯，

·苯甲酸酯，

·植物油，

·富马酸酯，优选富马酸二乙酯，

·苹果酸酯，优选苹果酸二乙酯，

·草酸酯，优选草酸二乙酯，

·琥珀酸酯，优选琥珀酸二丁酯，

·丁酸酯，

·鲸蜡醇酯，

·水杨酸，

·三醋精，

·丙二酸酯，优选丙二酸二乙酯

·角质，

·蓖麻油(这是特别优选的)，

·和它们的混合物。

优选地，TA选自下列产品：

·阴离子表面活性剂，优选选自下列亚组：脂肪酸的碱金属盐或碱土金属盐，其中脂肪酸优选硬脂酸和/或油酸，

·和/或非离子表面活性剂，优选选自下列亚组：

ο聚氧乙烯化油，优选聚氧乙烯化氢化蓖麻油，

ο聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，

ο聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯，

ο聚氧乙烯化蓖麻油衍生物，

ο硬脂酸盐，优选硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸锌，

ο硬脂基富马酸盐，优选硬脂基富马酸钠，

ο甘油山萮酸酯，

ο和它们的混合物。

本发明的这种制剂可以生产改进释放低溶解度AP的多微囊剂型，通过使用足够厚的可被称作扩散包膜的包膜，AP的半衰期能够被可重复地调整为0.25-20小时。

而且，对于吸收窗被限制的低溶解度AP来说，这种多微囊(通常对于500mg的剂量和400微米的平均直径来说为10000个)具有如下的固有优点：

·通过使用具有不同延迟释放和控制释放特征的微囊的混合物，可以实现如下的释放特征，即具有几个释放波，或者通过适当调节不同部分来保证恒定的AP血浆浓度；

·胃排空的变化较小，因为在这种情况下发生的排空与大量颗粒有关，在统计学上更具重复性；

·避免组织与高剂量的AP接触(“剂量倾卸”)。事实上，每个微囊只含有非常小剂量的AP。因而消除了由于攻击性AP的局部浓度过高而造成的组织损害的风险；

·微囊在胃肠道上部的停留时间可被延长，这确保了AP在吸收窗前所经过的时间增加，因而最大限度地增加AP的生物利用度。

用于制备本发明的改进释放(优选控制释放)微囊的低溶解度AP可以选自下列多种活性物质中的至少一种：

抗溃疡剂、抗糖尿病剂、抗凝剂、抗凝血酶(antithrombics)、降血脂剂、抗心律不齐剂、血管舒张剂、抗心绞痛剂、抗高血压剂、血管保护剂、促生育剂、子宫分娩的诱导剂和抑制剂、避孕剂、抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗癌剂、抗炎剂、镇痛剂、抗癫痫剂、抗震颤麻痹剂、神经弛缓剂、安眠剂、抗焦虑剂、精神兴奋剂、抗偏头痛剂、抗抑郁剂、镇咳剂、抗组胺剂或抗变应性剂。

优选地，AP选自下列化合物：

哌唑嗪、阿昔洛韦、硝苯地平、萘普生、布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、舒必利、特非那定、卡马西平、氟西汀、阿普唑仑、法莫替丁、更昔洛韦、螺内酯、乙酰水杨酸、奎尼丁、吗啡、阿莫西林、对乙酰氨基酚、甲氧氯普胺、维拉帕米和它们的混合物。

至于本发明微囊的制备，这需要求助于本领域技术人员可获得的微囊化技术，其原理概括于“L’actualitéchimique”，1986年12月，C.DUVERNEY和J.P.BENOIT的文章中。更准确地说，所考虑的技术是通过加包膜进行微囊化，产生与基质体系不同的单个“贮器”的体系。

更多细节请参阅专利EP-B-0 953 359。

具有制备本发明微囊所需和所希望的平均颗粒尺寸的AP颗粒可以是纯AP和/或经过本领域常规技术之一的预处理的AP的晶体，该常规技术例如可以是在至少一种常规粘合剂和/或用于改进AP的固有溶解度特征的试剂的存在下进行粒化。

本发明还涉及包含上述微囊的药物。

该药物可以是固体剂型：片剂、明胶胶囊剂、粉剂等，或者是液体剂型如水悬液。

根据本发明，还提出(作为对本公开内容开始部分所提及的问题的解决方案，即：在容易吞咽的盖仑剂型中改进(优选延长)释放低溶解度AP，所有这些都是基于长期、有效和可靠的治疗范围的角度的)使用多微囊：

·每个微囊由包含至少一种活性成分的囊心以及涂覆于所述囊心上并控制AP的延长释放的包膜构成，

·其平均直径小于1000微米，优选为800-50微米，更优选600-100微米，

·其中每个微囊的包膜含有下列成分：

→-I--至少一种不溶于胃肠道液中的成膜聚合物(P1)

→-II--至少一种水溶性聚合物(P2)

→-III-至少一种增塑剂(PL)

→-IV-以及任选的至少一种润滑表面活性剂(TA)；

其特征在于：

多微囊的包膜占总质量的至少3％干重/干重，优选至少5％干重/干重，

并且它们的囊心包含至少一种AP和至少一种增溶剂，该增溶剂具有这样的特性，即一旦在37℃下将其以20％w/w的浓度置于水溶液中，AP溶解度的增加高于50％，

以用于制备基于至少一种低溶解度AP的药物，其可通过口服途径施用，它易于吞咽并在体内以可控、延长和任选的延迟方式释放。

根据另一个目的，本发明涉及一种治疗方法，在该方法中使用作为产品本身或者作为通过上述方法获得的产品的药物。

通过阅读下面的实施例将会在其组成、性质以及获得方法方面更加全面地理解本发明，其中，这些实施例只是示例性的，并且可强调本发明实施方式的变化形式和优点。

附图说明：

-图1表示，在溶解试验TD中，实施例1的微囊中溶解的AP百分数(％D)随着以小时(H)计的时间(t)而变化的曲线。

-图2表示，在溶解试验TD中，实施例2的微囊中溶解的AP百分数(％D)随着以小时(H)计的时间(t)而变化的曲线。

-图3表示，在溶解试验TD中，实施例3的微囊中溶解的AP百分数(％D)随着以小时(H)计的时间(t)而变化的曲线。

实施例1

1.1-螺内酯微囊的制备：

第1步：粒化

将180g螺内酯、100g以商标CremophorRH 40销售的聚氧乙烯化氢化蓖麻油(40个环氧乙烷单元)和120g聚维酮(povidone)(PlasdoneK29/32)预先溶解在水/丙酮/异丙醇(5/57/38m/m)的混合物中。然后，在GlattGPC-G1流化空气床设备中将该溶液喷到800g的CelphereCP-305纤维素球(ASAHIKASEI；直径为300-500μm)上。

第2步：涂覆

在小型Glatt流化空气床设备中，将50g上面获得的颗粒用下列物质涂覆，即溶于丙酮/异丙醇(60/40m/m)混合物中的1.60g乙基纤维素(Ethocel7 Premium)、0.16g癸二酸二丁酯、0.64g以商标CremophorRH 40销售的聚氧乙烯化氢化蓖麻油(40个环氧乙烷单元)和0.80g聚维酮(PlasdoneK29/32)。

1.2-微囊组成：

                        表1

  成分    质量％ 制备配比(g)  螺内酯颗粒  -纤维素球  -PlasdoneK29/32  -CremophorRH 40  -螺内酯    94.00    (62.7)    (9.4)    (7.8)    (14.1)   50    包膜  -Ethocel7Premium  -PlasdoneK29/32  -CremophorRH 40  -癸二酸二丁酯    6.00    (3.0)    (1.5)    (1.2)    (0.3)   3.2  

1.3-溶解度增加：

在pH为6.8并含有20wt％的CremophorRH 40的水溶液中，螺内酯在25℃下的溶解度(其在没有增溶剂时约为38mg/l)增加到了5倍。

1.4-溶解试验(TD)：

通过溶解试验(根据欧洲药典第3版的II型装置，磷酸盐缓冲介质，pH6.8，体积1000ml，温度37℃，桨式搅拌100转/分钟，在240的UV检测)来测定螺内酯的释放动力学。

首先对未涂覆的颗粒进行TD试验，然后对包含这些颗粒的微囊进行TD试验。

TD试验结果：

-未涂覆的颗粒：在t＝1小时完全释放(大于97％溶解)。

-微囊：结果显示于附图1中。

上述微囊的组成可以使非常低溶解度的螺内酯(0.02g/l)获得8小时的改进释放特征。膜占微囊重量的6％，这确保了在工业过程中可重复的释放特性。

实施例2

2.1-螺内酯微囊的制备：

第1步：粒化

将180g螺内酯、100g以商标CremophorRH 40销售的聚氧乙烯化氢化蓖麻油(40个环氧乙烷单元)和120g聚维酮(PlasdoneK29/32)预先溶解在水/丙酮/异丙醇(5/57/38m/m)的混合物中。然后，在GlattGPC-G1流化空气床设备中将该溶液喷到800g的纤维素球(直径为300-500μm)上。

第2步：涂覆

在小型Glatt流化空气床设备中，将50g上面获得的颗粒用下列物质涂覆，即溶于丙酮/异丙醇(60/40m/m)混合物中的1.44g乙基纤维素(Ethocel7Premium)、0.16g蓖麻油、0.64g聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(LutrolF-68)和0.96g聚维酮(PlasdoneK29/32)。

2.2-微囊组成：

                           表2

  成分    质量％  制备配比(g)  螺内酯颗粒  -纤维素球  -PlasdoneK29/32  -CremophorRH 40  -螺内酯    94.00    (62.7)    (9.4)    (7.8)    (14.1)    50  包膜  -Ethocel7Premium  -PlasdoneK29/32  -LutrolF-68  -蓖麻油    6.00    (2.7)    (1.8)    (1.2)    (0.3)    3.2

2.3-TD试验：

通过溶解试验(根据欧洲药典第3版的II型装置，磷酸盐缓冲介质，pH6.8，体积1000ml，温度37℃，桨式搅拌100转/分钟，在240nm的UV检测)来测定螺内酯的释放动力学。

TD试验结果：

结果显示于附图2中。

上述微囊的组成可以使非常低溶解度的螺内酯(0.02g/l)获得8小时的改进释放特征。膜占微囊重量的6％，这确保了在工业过程中可重复的释放特性。

实施例3

3.1-螺内酯微囊的制备：

第1步：粒化

将35g螺内酯、2.5g以商标CremophorRH 40销售的聚氧乙烯化氢化蓖麻油(40个环氧乙烷单元)、12.5g聚维酮(PlasdoneK29/32)和200g乳糖在实验室粒化机(Mi-PRO/Pro-C-ept)中干法混合5分钟。然后，将该粉状混合物用水(20g)粒化。将这些颗粒在通风烘箱中在40℃下干燥，然后在500μm的筛网上进行筛分。通过筛选来选择200-500μm的部分。

第2步：涂覆

在小型Glatt流化空气床设备中，将50g上面获得的颗粒用下列物质涂覆，即溶于丙酮/异丙醇(60/40m/m)混合物中的1.88g乙基纤维素(Ethocel7Premium)、0.23g蓖麻油、0.75g以商标CremophorRH 40销售的聚氧乙烯化氢化蓖麻油(40个环氧乙烷单元)和0.90g聚维酮(PlasdoneK29/32)。

3.2-微囊组成：

                        表3

  成分    质量％ 制备配比(g)  螺内酯颗粒  -乳糖  -PlasdoneK29/32  -CremophorRH 40  -螺内酯    93.00    (74.40)    (4.65)    (0.93)    (13.02)   50  包膜  -Ethocel7Premium  -PlasdoneK29/32  -CremophorRH 40  -蓖麻油    7.00    (3.50)    (1.68)    (1.40)    (0.42)   3.76

3.3-测试：

通过溶解试验(根据欧洲药典第3版的II型装置，磷酸盐缓冲介质，pH6.8，体积1000ml，温度37℃，桨式搅拌100转/分钟，在240nm的UV检测)来测定螺内酯的释放动力学。

TD试验结果：

结果显示于附图3中。

上述微囊的组成可以使非常低溶解度的螺内酯(0.02g/l)获得12小时的改进释放特征。膜占微囊重量的7％，这确保了在工业过程中可重复的释放特性。

实施例4

由CremophorRH 40构成的增溶剂使由螺内酯构成的活性成分增溶的能力根据下面的溶解度测量方法来测试：

将AP加入含有增溶剂的水溶液中。将该溶液在37℃下搅拌6小时，然后在孔径为0.2μm的过滤器上进行过滤。通过HPLC评测溶解的AP的含量。结果显示在下面的表4中。

                      表4

    CremophorRH 40    ％w/w，37℃    溶液中溶解的(螺内酯)    mg/ml    0    ＜0.1    1    0.1    2    0.2    5    0.4    10    0.8    20    1.4